CN114230470A - 一种稳定同位素标记的联苯胺的合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定同位素标记的联苯胺的合成方法及其应用，合成方法包括：将稳定同位素标记的苯胺与N‑溴代丁二酰亚胺置于有机溶剂中混合，加入催化剂后在室温下搅拌反应，反应后对混合物进行后处理得到4‑溴苯胺‑13C6H4；在氮气气氛保护下，将得到的4‑溴苯胺‑13C6H4加入到含有钯/碳催化剂、乙酸钾和双(频哪醇合)二硼的乙醇溶液中，加热搅拌，反应后冷却至室温，并对得到的反应物进行再处理，即得稳定同位素标记的联苯胺。本发明所提供的方法步骤简单且工艺可控，具有效率高和产率高的优势；本发明所制备得到的稳定同位素标记的4，4'‑联苯胺‑13C12H8的质量稳定，具有极大的开发利用价值。
Description
技术领域
本发明涉及同位素标记技术领域，更具体地，涉及一种稳定同位素标记的联苯胺的合成方法及其应用。
背景技术
联苯胺(俗名)，也称为1，1'-联苯-4，4'-二胺(***名)，是一种有机化合物，分子式为(C6H4NH2)2，白色或微带淡红色的稳定针状结晶或粉末，可燃，露置于空气中光线照射时颜色加深，市售商品常呈褐色或深紫褐色，难溶于冷水，微溶于热水、***，易溶于乙酸、稀盐酸和沸乙醇；作为一种芳香胺，其化学性质与苯胺类似，可以与亚硝酸发生重氮化反应生成重氮盐，此盐与芳香胺或酚偶联，可得到多种联苯胺染料。联苯胺曾是染料合成的重要中间体，从它可以合成超过300种染料，但由于它的毒性很强，现已改用其他毒性较小的原料；联苯胺及其盐都是有毒且会致癌的物质，固体及蒸汽都很容易通过皮肤进入体内，引起接触性皮炎，刺激黏膜，损害肝和肾脏，且会造成膀胱癌和胰腺癌；联苯胺的浓度只要达到6.7ppb，对人体就有致癌的风险。
联苯胺由于具有巨大的致癌风险，其使用应被禁止；为防止和杜绝联苯胺继续应用在颜料生产中，需要一种能够快速、准确并很敏感的技术来检测它。
稳定同位素稀释质谱法(Isotope Dilution Mass Spectrometry， IDMS)是采用与被测物质具有相同分子结构的稳定同位素标记的化合物作为内标物质，用高分辨液相色谱-质谱联用仪(LC/MS)进行检测，通过质谱仪测量相应质量数的离子的比值并与标准的比值比较达到准确定量的目的。采用同位素内标可以有效消除样品在化学和物理的前处理步骤中所引起的回收率差异，从而避免因为样品处理过程的损失对检测结果造成的偏差。
稳定同位素内标的这种特性与LC/MS的高灵敏度和处理复杂样品的能力结合起来，使得色谱/同位素稀释质谱技术被公认为是一种测量微量及痕量有机物的基准方法；而稳定同位素标记联苯胺的开发成功，将为更准确的定量检测联苯胺提供标准试剂，从而有效地为我国染料工业安全领域残留检测服务。
目前市场上已有的稳定同位素标记的联苯胺有下所示的联苯胺 -d8。
具体而言，联苯胺-d8的氘都是在苯环的共轭键上，容易跟溶剂中的氢发生置换，从而丢失氘标记；8个氘还很容易使内标标准物造成基质效应(Matrix effect)，有可能让标准物跟分析物在LC-MS分析过程中发生不共流现象，从而造成误差。
为克服联苯胺-d8所存在的缺陷，研究开发稳定同位素标记的联苯胺(4，4'-联苯胺-13C12H8)的合成方法已迫在眉睫。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
鉴于此，本发明提供了一种稳定同位素标记的联苯胺的合成方法及其应用。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种稳定同位素标记的联苯胺的合成方法，所述稳定同位素标记的联苯胺的分子结构式如下：
其合成方法包括：
S1、将稳定同位素标记的苯胺与N-溴代丁二酰亚胺置于有机溶剂中混合，加入催化剂后在室温下搅拌反应，反应完成后对所得到的混合物进行后处理得到4-溴苯胺-13C6H4；
S2、在氮气气氛保护下，将步骤S1中得到的4-溴苯胺-13C6H4加入到含有钯/碳催化剂、乙酸钾和双(频哪醇合)二硼的乙醇溶液中，加热搅拌，反应后冷却至室温，并对得到的反应物进行再处理，即得稳定同位素标记的联苯胺。
在上述技术方案中，步骤S1中，所述催化剂为乙酸铵。
在本发明的一个优选实施方式中，步骤S1中，所述催化剂的加入的摩尔量为稳定同位素标记的苯胺的0.08-0.125倍。
在上述技术方案中，步骤S1中，所述搅拌反应的时间为10-60min。
在上述技术方案中，步骤S1中，所述N-溴代丁二酰亚胺的加入的摩尔量为稳定同位素标记的苯胺的1.0-1.15倍。
在上述技术方案中，步骤S1中，所述有机溶剂为乙腈。
进一步地，在上述技术方案中，步骤S1中，所述后处理包括：
将反应完成后所得到的混合物进行浓缩，随后加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取，将得到的萃取液分离并收集有机相，干燥并浓缩，最后将残留物进行柱层析纯化，得到4-溴苯胺-13C6H4。
具体地，在上述技术方案中，步骤S1中，将反应完成后所得到的所述混合物浓缩至干，再加入饱和碳酸氢钠溶液。
具体地，在上述技术方案中，步骤S1中，对应于10mmol的苯胺，所述饱和碳酸氢钠溶液的加入量为20-50mL。
在上述技术方案中，步骤S2中，在所述乙醇溶液中，所述钯/碳催化剂的加入的摩尔量为4-溴苯胺-13C6H4的0.01-0.1倍。
在上述技术方案中，步骤S2中，在所述乙醇溶液中，所述乙酸钾的加入的摩尔量为4-溴苯胺-13C6H4的2.75-3.6倍。
在上述技术方案中，步骤S2中，在所述乙醇溶液中，所述双(频哪醇合)二硼的加入的摩尔量为4-溴苯胺-13C6H4的1.35-1.8倍。
在上述技术方案中，步骤S2中，所述加热搅拌的温度和时间分别为55-72℃和7.5-9h。
进一步地，在上述技术方案中，步骤S2中，所述再处理包括：
将得到的反应物过滤后，取滤液并减压浓缩，随后加入饱和碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取，将得到的萃取液分离并收集有机相，干燥并浓缩，最后将残留物进行柱层析纯化，得到稳定同位素标记的联苯胺。
本发明另一方面还提供了上述合成方法在制备稳定同位素标记的 4，4'-联苯胺-13C12H8中的应用。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明所提供的制备稳定同位素标记的4，4'-联苯胺-13C12H8的方法步骤简单且工艺可控，具有效率高和产率高的优势；
(2)本发明所制备得到的稳定同位素标记的4，4'-联苯胺-13C12H8的质量稳定，作为内标标准物质谱明确，LC-MS分析过程中不会造成基质效应(Matrix effect)，跟分析物在LC-MS分析过程中不会发生不共流现象，从而避免了分析误差，为更准确的定量检测联苯胺提供标准试剂，从而有效地为我国染料工业安全领域残留检测服务；具有极大的开发利用价值。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中，如无特别说明，所用手段均为本领域常规的手段。
本文中所用的术语“包含”、“包括”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
若无特殊说明，本发明实施例中所用的原料均为市售产品。
为了有助于进一步理解本发明，现结合优选实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明实施例提供了一种稳定同位素标记的联苯胺的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、往装有50ml乙腈(AcCN)的250ml的圆底烧瓶中先后加入苯胺(991mg，10.0mmol)和NH4OAc(77.1mg，1.0mmol)，随后再加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS，1.78g，10.0mmol)，将混合物在室温下搅拌反应10min，反应完成后，将反应混合物用旋转蒸发仪浓缩至干，再加入25ml饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯(25ml*3 次)萃取，将得到的萃取液分离并收集有机相，合并后加无水硫酸钠 (30克)干燥(室温，1-2小时)，然后用旋转蒸发仪浓缩至干，最后将残留物进行柱层析(硅胶，己烷-乙酸乙酯，10：1)纯化，得到1.53 g浅棕色固体4-溴苯胺-13C6H4。
S2、在氮气下保护下，往装有35ml无水乙醇的250ml圆底烧瓶中先后加入1.62g 4-溴苯胺-13C6H4和3.47g双(频哪醇合)二硼，然后往生成的溶液中通氮气5min，然后，先后加入钯-碳(10％，96.8mg) 和乙酸钾(2.68g)，继续通氮气5min，然后，将混合物加热至60℃，搅拌8h，将反应器冷却至室温，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，加饱和碳酸氢钠溶液25ml，用二氯甲烷(25ml*3次)萃取残留物，将得到的萃取液分离并收集有机相，合并后用硫酸镁干燥并真空浓缩至干，最后将残留物进行柱层析(硅胶，己烷-乙酸乙酯，10：2)纯化，得到1.55g稳定同位素标记的4，4'-联苯胺-13C12H8。
实施例2
本发明实施例提供了一种稳定同位素标记的联苯胺的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、往装有50ml乙腈(AcCN)的250ml的圆底烧瓶中先后加入苯胺(991mg，10.0mmol)和NH4OAc(77.1mg，1.0mmol)，随后再加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS，1.87g，10.5mmol)，将混合物在室温下搅拌反应10min，反应完成后，将反应混合物用旋转蒸发仪浓缩至干，再加入25ml饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯(25ml*3 次)萃取，将得到的萃取液分离并收集有机相，合并后加无水硫酸钠 (30克)干燥(室温，1-2小时)，然后用旋转蒸发仪浓缩至干，最后将残留物进行柱层析(硅胶，己烷-乙酸乙酯，10：1)纯化，得到1.71 g浅棕色固体4-溴苯胺-13C6H4。
S2、在氮气下保护下，往装有35ml无水乙醇的250ml圆底烧瓶中先后加入1.62g 4-溴苯胺-13C6H4和3.47g双(频哪醇合)二硼，然后往生成的溶液中通氮气5min，然后，先后加入钯-碳(10％，484.0mg) 和乙酸钾(2.68g)，继续通氮气5min，然后，将混合物加热至60℃，搅拌8h，将反应器冷却至室温，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，加饱和碳酸氢钠溶液25ml，用二氯甲烷(25ml*3次)萃取残留物，将得到的萃取液分离并收集有机相，合并后用硫酸镁干燥并真空浓缩至干，最后将残留物进行柱层析(硅胶，己烷-乙酸乙酯，10：2)纯化，得到1.64g稳定同位素标记的4,4'-联苯胺-13C12H8。
实施例3
本发明实施例提供了一种稳定同位素标记的联苯胺的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、往装有50ml乙腈(AcCN)的250ml的圆底烧瓶中先后加入苯胺(991mg，10.0mmol)和NH4OAc(77.1mg，1.0mmol)，随后再加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS，1.96g，11.0mmol)，将混合物在室温下搅拌反应10min，反应完成后，将反应混合物用旋转蒸发仪浓缩至干，再加入25ml饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯(25ml*3 次)萃取，将得到的萃取液分离并收集有机相，合并后加无水硫酸钠 (30克)干燥(室温，1-2小时)，然后用旋转蒸发仪浓缩至干，最后将残留物进行柱层析(硅胶，己烷-乙酸乙酯，10：1)纯化，得到1.62 g浅棕色固体4-溴苯胺-13C6H4。MS:179.6(MH+)；1H NMR(CDCl3)δ: 7.32(m,JC-H＝164Hz,1H),6.90(m,JC-H＝164Hz,1H),6.69(m,JC-H＝ 160,Hz,1H),6.30(m,JC-H＝160Hz,1H)；13C NMR(CDCl3)δ:148.0(dt, J＝7.8,59Hz),131.2(dt,J＝6.5,63Hz),115.7(dt,J＝6.5,63Hz),105.8(dt, J＝9.4,63Hz)。
S2、在氮气下保护下，往装有35ml无水乙醇的250ml圆底烧瓶中先后加入1.62g 4-溴苯胺-13C6H4和3.47g双(频哪醇合)二硼，然后往生成的溶液中通氮气5min，然后，先后加入钯-碳(10％，968.0mg) 和乙酸钾(2.68g)，继续通氮气5min，然后，将混合物加热至60℃，搅拌8h，将反应器冷却至室温，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，加饱和碳酸氢钠溶液25ml，用二氯甲烷(25ml*3次)萃取残留物，将得到的萃取液分离并收集有机相，合并后用硫酸镁干燥并真空浓缩至干，最后将残留物进行柱层析(硅胶，己烷-乙酸乙酯，10：2)纯化，得到1.73g稳定同位素标记的4,4'-联苯胺-13C12H8。MS:197.1(MH+)；1H NMR(CD3OD)δ:7.17(4H,ddd,J＝8.6,1.2,0.5Hz),7.78(4H,ddd,J ＝8.6,1.8,0.5Hz)。
应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种稳定同位素标记的联苯胺的合成方法，其特征在于，
所述稳定同位素标记的联苯胺的分子结构式如下：
其合成方法包括：
S1、将稳定同位素标记的苯胺与N-溴代丁二酰亚胺置于有机溶剂中混合，加入催化剂后在室温下搅拌反应，反应完成后对所得到的混合物进行后处理得到4-溴苯胺-13C6H4；
S2、在氮气气氛保护下，将步骤S1中得到的4-溴苯胺-13C6H4加入到含有钯/碳催化剂、乙酸钾和双(频哪醇合)二硼的乙醇溶液中，加热搅拌，反应后冷却至室温，并对得到的反应物进行再处理，即得稳定同位素标记的联苯胺。
2.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的联苯胺的合成方法，其特征在于，
步骤S1中，
所述催化剂为乙酸铵，优选地，所述催化剂的加入的摩尔量为稳定同位素标记的苯胺的0.08-0.125倍；
和/或，所述搅拌反应的时间为10-60min。
3.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的联苯胺的合成方法，其特征在于，
步骤S1中，
所述N-溴代丁二酰亚胺的加入的摩尔量为稳定同位素标记的苯胺的1.0-1.15倍；
和/或，所述有机溶剂为乙腈。
4.根据权利要求1-3任一项所述的稳定同位素标记的联苯胺的合成方法，其特征在于，
步骤S1中，所述后处理包括：
将反应完成后所得到的混合物进行浓缩，随后加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取，将得到的萃取液分离并收集有机相，干燥并浓缩，最后将残留物进行柱层析纯化，得到4-溴苯胺-13C6H4。
5.根据权利要求4所述的稳定同位素标记的联苯胺的合成方法，其特征在于，
步骤S1中，
将反应完成后所得到的所述混合物浓缩至干，再加入饱和碳酸氢钠溶液；
和/或，对应于10mmol的苯胺，所述饱和碳酸氢钠溶液的加入量为20-50mL。
6.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的联苯胺的合成方法，其特征在于，
步骤S2中，在所述乙醇溶液中，
所述钯/碳催化剂的加入的摩尔量为4-溴苯胺-13C6H4的0.01-0.1倍；
和/或，所述乙酸钾的加入的摩尔量为4-溴苯胺-13C6H4的2.75-3.6倍；
和/或，所述双(频哪醇合)二硼的加入的摩尔量为4-溴苯胺-13C6H4的1.35-1.8倍。
7.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的联苯胺的合成方法，其特征在于，
步骤S2中，
所述加热搅拌的温度和时间分别为55-72℃和7.5-9h。
8.根据权利要求1或6或7所述的稳定同位素标记的联苯胺的合成方法，其特征在于，
步骤S2中，
所述再处理包括：
将得到的反应物过滤后，取滤液并减压浓缩，随后加入饱和碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取，将得到的萃取液分离并收集有机相，干燥并浓缩，最后将残留物进行柱层析纯化，得到稳定同位素标记的联苯胺。
9.权利要求1-8任一项所述的合成方法在制备稳定同位素标记的4，4'-联苯胺-13C12H8中的应用。
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