CN114174291A - 用于治疗癌症的1,2,4-噁二唑-5-酮衍生物 - Google Patents

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H·莱恩
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Abstract

本发明提供了具有式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐，其中A1是‑N＝或‑C(R3)＝；A2是‑N＝或‑CH＝；L是‑NH‑；B1和B2独立地是‑N＝或‑C(R2b)＝；B3和B4独立地是‑C(R2b)＝；B1、B2、B3和B4上不超过一个R2b不是氢；R1a是氢、卤素、任选地被一个R4取代的C1‑C3烷基(正烷基)，或R1a是‑NH2、‑NH(C1‑C3烷基(正烷基))、‑NH(C(＝O)‑C1‑C2烷基)、‑N(C1‑C3烷基(正烷基))2、‑OC1‑C3烷基(正烷基)、C1‑C3卤代烷基(正烷基)或‑OC1‑C3卤代烷基(正烷基)；R1b是氢、卤素、C1‑C3烷基(正烷基)、‑OC1‑C3烷基(正烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑C3烷基(正烷基))或‑N(C1‑C3烷基(正烷基))2；R1a和R1b可以一起形成‑CH＝CH‑CH＝CH‑部分，其中一个或两个不相邻的CH任选地被N替代；R2a是卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、环丙基、环丁基、‑OR6、‑NHC(＝O)‑C3‑C6环烷基、环Q、‑SF5或基团Y(式(Y))；其中X是3元或4元碳环并且R8是卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基或‑C1‑C6烷基‑CN；并且其中R2b、R3、R4、R6和R8如权利要求中所定义；以及使用这些化合物***性疾病，特别是癌症的方法。

Description

用于治疗癌症的1,2,4-噁二唑-5-酮衍生物
本发明涉及靶向Hippo通路(例如YAP/TAZ和/或TEAD家族)的化合物，及其在***性疾病(例如癌症)中的用途。
Hippo通路在细胞增殖和器官尺寸方面起着保守的作用。YAP和TAZ是转录共激活因子，通过Hippo通路负向调控。因此，当Hippo通路关闭时，YAP和TAZ可以移位到细胞核。为了进一步在转录激活中起作用，YAP/TAZ与转录增强子相关结构域(TEAD)转录因子家族一起工作。YAP/TAZ和/或TEAD家族的组成型活性存在于不同的肿瘤类型中，这与这些因子不仅在发育期间还在癌症中驱动促生长基因的表达相一致(参见Holden和Cunningham“Targeting the Hippo Pathway and Cancer through the TEAD Family ofTranscription Factors[通过转录因子的TEAD家族靶向Hippo通路和癌症]”,Cancers[癌症],2018,10,81；Liu-Chittenden等人“Genetic and pharmacological disruption ofthe TEAD-YAP complex suppresses the oncogenic activity of YAP[TEAD-YAP复合物的遗传和药理学破坏抑制YAP的致癌活性]”,Genes&Development[基因与发育],2012,26,1300-1305；Santucci等人“The Hippo Pathway and YAP/TAZ-TEAD Protein-ProteinInteraction as Targets for Regenerative Medicine and Cancer Treatment[Hippo通路和YAP/TAZ-TEAD蛋白质-蛋白质相互作用作为再生医学和癌症治疗的靶标]”,J.Med.Chem.[药物化学杂志],2015,58,4857-4873；Pobbati等人“Targeting the CentralPocket in Human Transcription Factor TEAD as a Potential Cancer TherapeuticStrategy[靶向人转录因子TEAD中的中央袋作为潜在的癌症治疗策略]”,Structure[结构],2015,23(11),2076-2086)。因此，靶向YAP/TAZ和/或TEAD家族具有抗癌疗法的潜力。
WO 2013/188138、WO 2015/022283、WO 2015/063747、WO 2017/064277、WO 2018/204532、WO 2018/185266、WO 2019/040380和WO 2019/113236描述了与一个或多个Hippo通路网络的成员相关的抑制剂，例如YAP/TAZ的抑制剂或调节YAP/TAZ和TEAD之间相互作用的抑制剂。
在第一方面中，本发明提供了具有式(I)的化合物
Figure BDA0003494955330000021
以及其药学上可接受的盐，其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
A2是-N＝或-CH＝；
L是-NH-；
B1和B2独立地是-N＝或-C(R2b)＝；
B3和B4独立地是-C(R2b)＝；
B1、B2、B3和B4上不超过一个R2b不是氢；
R1a是氢、卤素、任选地被一个R4取代的C1-C3烷基(正烷基)，或R1a是-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-N(C1-C3烷基(正烷基))2、-OC1-C3烷基(正烷基)、C1-C3卤代烷基(正烷基)或-OC1-C3卤代烷基(正烷基)；
R1b是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))或-N(C1-C3烷基(正烷基))2；
R1a和R1b可以一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分，其中一个或两个不相邻的CH任选地被N替代；
R2a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环丙基、环丁基、-OR6、-NHC(＝O)-C3-C6环烷基、环Q、-SF5或基团Y
Figure BDA0003494955330000031
其中X是3元或4元碳环并且R8是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-C1-C6烷基-CN；
R2b是氢、卤素、甲基、-NH2、卤代甲基、-OCH3或-O-卤代甲基；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-O-环P、-O-环Q1、-C1-C6烷基-R9、-OC1-C6烷基-R9，其中在前述的每个烷基基团或部分中一个非末端-CH2-可以被-NH-或-O-替代并且其中前述的每个烷基基团或部分可以被一个或多个卤素取代，其中R9是卤素、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)、-C(＝O)N(C1-C2烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C2烷基、-C(＝O)-C1-C2烷基、-NH(C＝O)-C1-C2烷基、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、环P或环Q1；
R1a和R3可以一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-部分，其中-CH2-单元中的一个任选地被-NH-替代；
R4是-OH或-NH2；
R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-C1-C4亚烷基-C3-C6环烷基；
环P是3元至6元碳环或3元至6元杂环，其各自任选地被一个至三个R10取代；
环Q是苯基或5-6元杂芳基，其各自任选地被一个至三个R7取代；
环Q1是苯基或5-6元杂芳基，其各自任选地被一个至三个R7a取代；并且
每个R7、R7a和R10独立地是C1-C4烷基。
在另一方面，本发明提供了具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，它们用于治疗选自哺乳动物的个体、特别是人的肿瘤性疾病。
在另一方面，本发明提供了具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐在制造用于治疗选自哺乳动物的个体、特别是人的肿瘤性疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了治疗选自哺乳动物的个体、特别是人的肿瘤性疾病的方法，这些方法包括向所述个体施用例如治疗上可接受的量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
除非另有说明，单独的或作为较大基团如烷氧基的一部分的每个烷基部分是直链或支链的。实例包括甲基、乙基、正丙基、丙-2-基、正丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。表述为“正烷基”的烷基基团为直链烷基基团且不是支链的。
单独或作为较大基团如卤代烷氧基的一部分的每个卤代烷基部分是被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基基团。实例包括二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基和2,2,2-三氟乙基。卤代烷基部分包括例如1至5个卤代取代基或1至3个卤代取代基。
术语环烷基和碳环是同义词，并且是指饱和基团。实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
卤素是氟、氯、溴或碘。
杂芳基是指含有至少一个杂原子，以及优选地多达四个、更优选地三个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员的芳香族环***。
杂芳基环在环内不含有相邻的氧原子、相邻的硫原子或相邻的氧和硫原子。实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、呋喃基以及噻吩基。
杂环是指含有一至四个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和的碳环。这类环在环内不含相邻的氧原子、相邻的硫原子或相邻的氧和硫原子。实例包括四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃、二噁烷基和吗啉基。
当基团被任选地取代时，其可以是被取代或未被取代的，例如任选地被1-5个取代基取代，例如任选地被1-3个取代基取代。
本发明的化合物还包括具有式(I)的化合物的所有互变异构形式。例如，4H-1,2,4-噁二唑-5-酮部分展现出如下所示的互变异构形式。所有的形式均包括在具有式(I)的化合物的范围内。
Figure BDA0003494955330000051
具有式(I)的化合物也可以被溶剂化，特别是水合，这也包括在具有式(I)的化合物中。溶剂化和水合可以在制备过程中发生。
对本发明的化合物的提及包括所述化合物的药学上可接受的盐。这类盐也可以作为水合物和溶剂化物存在。具有式(I)的化合物的药理学上可接受的盐的实例是生理学上可接受的无机酸(例如盐酸、硫酸和磷酸)的盐，或有机酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸)的盐。具有式(I)的化合物的药理学上可接受的盐的其他实例是碱金属和碱土金属盐(例如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐或镁盐)，铵盐或有机碱的盐，例如甲胺盐、二甲胺盐、三乙胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、赖氨酸盐、氢氧化胆碱盐、葡甲胺盐、吗啉盐或精氨酸盐。
以下取代基定义的实例以及实施例可以任何组合进行组合。
A1是-N＝或-C(R3)＝。A1的具体实例包括-N＝、-CH＝、-C(CH3)＝、-C(F)＝、-C(OCH3)＝、-C(-O(四氢吡喃-4-基))＝、-C(O(CH2)2(吡啶-2-基))＝、-C(O(CH2)2(吗啉-4-基))＝、-C(O(CH2)2NH(CH2)2OH)＝、-C(O-(哌啶-4-基))＝、-C(O-(叔丁基))＝、-C(OCH(CH3)2)＝、--C(OCH2(1-甲基环丙基)＝、-C(OCH2CH2C(CH3)2OCH3)＝、-C(OCH2CH2F)＝、-C(O-CH2CH2NH2)＝、-C(O-CH2CH2NH-C(＝O)CH3)＝、-C(O-CH2CH2NH-SO2-CH3)＝、-C(OCH2CH2OCH3)＝、-C(OCH2CH2OH)＝、-C(O-CH2C(＝O)NH2)＝和-C(O-CH2C(＝O)OH)＝。此外，A1可以是-C(R3)＝，其中R3和R1a一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-部分，其中-CH2-单元中的一个任选地被-NH-替代。
A2是-N＝或-CH＝。
在一些实施例中，A1和A2的至少一个是-N＝。
在一些实施例中，A1是-N＝。
在一些实施例中，A1是-C(R3)＝。
在一些实施例中，A2是-N＝。
在一些实施例中，A2是-CH＝。
在一些实施例中，A1是-N＝并且A2是-N＝。
在一些实施例中，A1是-N＝并且A2是-CH＝。
在一些实施例中，A1是-C(R3)＝并且A2是-N＝。
在一些实施例中，A1是-C(R3)＝，A2是-N＝并且R3不是氢。
在一些实施例中，A1是-C(R3)＝并且A2是-CH＝。
L是-NH-。
B1和B2独立地是-N＝或-C(R2b)＝，B3和B4独立地是-C(R2b)＝，其中B1、B2、B3和B4上不超过一个R2b不是氢。特别地，B1是-N＝或-C(R2b)＝，B2是-N＝或-C(R2b)＝，B3是-C(R2b)＝并且B4是-C(R2b)＝。
B1的具体实例包括-N＝、-CH＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(OCH3)＝、-C(CF3)＝和-C(NH2)＝，例如-N＝、-CH＝或-C(OCH3)＝。
B2的具体实例包括-N＝、-CH＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(OCH3)＝、-C(CF3)＝和-C(NH2)＝，例如-N＝或-CH＝。
B3的具体实例包括CH＝、-C(Cl)＝、-C(F)＝、-C(OCH3)＝和-C(NH2)＝，例如-CH＝或-C(OCH3)＝。
B4的具体实例包括-CH＝、-C(Cl)＝、-C(F)＝、-C(OCH3)＝和-C(NH2)＝，例如-CH＝。
在一些实施例中，B1、B2、B3和B4是-CH＝。
在一些实施例中，B1和B2是-N＝并且B3和B4是-CH＝。
在一些实施例中，B1是-CH＝，B2是-N＝并且B3和B4是-CH＝。
在一些实施例中，B1、B2和B4是-CH＝并且B3是-C(R2b)＝，其中R2b不是氢。
在一些实施例中，B2、B3和B4是-CH＝并且B1是-C(R2b)＝，其中R2b不是氢。
R1a是氢、卤素、任选地被一个R4取代的C1-C3烷基(正烷基)，或R1a是-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-N(C1-C3烷基(正烷基))2、-OC1-C3烷基(正烷基)、C1-C3卤代烷基(正烷基)或-OC1-C3卤代烷基(正烷基)，优选氢、卤素(例如氯或氟)、C1-C3烷基(正烷基)、C1-C3烷基(正烷基)-NH2、C1-C3烷基(正烷基)-OH、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)或C1-C3卤代烷基(正烷基)，特别是氢、氯、甲基或-NH2。R1a的具体实例包括氢、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、-CH2-OH、-NH-CH3、-CH2CH2-NH2、-NH2和-NH-C(＝O)-CH3。
在一些实施例中，R1a和R3一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-部分，其中-CH2-单元中的一个(即在-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-部分中)任选地被-NH-替代；在其他实施例中，R1a和R3一起形成-CH2-CH2-CH2-部分。
R1b是氢、卤素(例如氯或氟)、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))或-N(C1-C3烷基(正烷基))2，优选氢、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)或-NH2。R1b的具体实例包括氢、甲基、甲氧基和-NH2。
在一些实施例中，R1a和R1b的至少一个是氢。
在一些实施例中，R1a和R1b一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分，其中一个或两个不相邻的CH可以任选地被N替代。
在一些实施例中，R1a和R1b一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分。
在一些实施例中，R1a和R1b的至少一个是氢，或R1a和R1b一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分。
R2a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环丙基、环丁基、-OR6、-NHC(＝O)-C3-C6环烷基、环Q、-SF5或基团Y
Figure BDA0003494955330000081
其中X是3元或4元碳环并且R8是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基-CN。基团Y可以由以下结构表示：
Figure BDA0003494955330000082
优选地R2a是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OR6、SF5或基团Y，其中X是3元碳环并且R8是卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或-C1-C4烷基-CN，更优选地R2a是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、SF5或基团Y，其中X是3元碳环并且R8是卤素、氰基或卤代甲基(例如三卤甲基，如-CF3)。R2a的具体实例包括氯、乙基、丙基(例如异丙基)、丁基(例如叔丁基)、-CF3、-O-CF3、-NHC(＝O)-环丁基、-O-CH2-环丙基、苯基、噻唑-2-基、环丙基、环丁基、1-CF3-环丙基、1-氰基-环丁基和-SF5。1-卤代甲基-环丙基、1-氰基环丙基、卤代甲基、-O-卤代甲基和SF5是优选的，特别是叔丁基、1-CF3-环丙基、-CF3、-O-CF3和SF5。在一些实施例中，R2a是-CF3。
R2b是氢、卤素(例如氯或氟)、甲基、-NH2、卤代甲基、-OCH3或-O-卤代甲基，优选氢或-OCH3。具体实例包括氢、-CF3、氯、氟、-NH2和-OCH3。
R3是氢、卤素、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-O-环P、-O-环Q1、-C1-C6烷基-R9、-OC1-C6烷基-R9，其中在前述的每个烷基基团(例如C1-C6烷基)或部分(例如-OC1-C6烷基中的烷基部分)中一个非末端-CH2-(例如-OC1-C6烷基内烷基部分中不是第一个或最后一个-CH2-的-CH2-)可以被-NH-或-O-替代，并且其中前述的每个烷基基团或部分可以被一个或多个卤素取代，其中R9是卤素、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)、-C(＝O)N(C1-C2烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C2烷基、-C(＝O)-C1-C2烷基、-NH(C＝O)-C1-C2烷基、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、环P或环Q1，优选地R3是氢、卤素(例如氯或氟)、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、-OC1-C4烷基-R9、-OC1-C2烷基-NH-C1-C2烷基-R9或-O-环P，其中R9是卤素、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、环P或环Q1，其中环P是任选地被一个至三个R10取代的5元至6元杂环并且环Q1是任选地被一个至三个R7a取代的5-6元杂芳基，其中每个R7a和R10是甲基，更优选地R3是氢、卤素(例如氟或氯)、-OC1-C4烷基、-OC1-C3烷基-卤素(例如氟或氯)或OC1-C3烷基-OCH3。
在一些实施例中，R3是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)或-OC1-C3烷基(正烷基)，优选氢、卤素(例如氯或氟)或-OC1-C3烷基(正烷基)。
R3的具体实例包括氢、甲基、氟、甲氧基、-O(四氢吡喃-4-基)、-O(CH2)2(吡啶-2-基)、-O(CH2)2(吗啉-4-基)、-O(CH2)2NH(CH2)2OH、-O-(哌啶-4-基)、-O-(叔丁基)、-OCH(CH3)2、-OCH2(1-甲基环丙基)、-OCH2CH2C(CH3)2OCH3、-OCH2CH2F、-O-CH2CH2NH2、-O-CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-O-CH2CH2NH-SO2-CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-O-CH2C(＝O)NH2和-O-CH2C(＝O)OH。
在一些实施例中，R1a和R3一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-部分，其中-CH2-单元单元中的一个(即在-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-部分中)任选地被-NH-替代；在其他实施例中，R1a和R3一起形成-CH2-CH2-CH2-部分。
R4是-OH或-NH2。
R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C4亚烷基-C3-C6环烷基，优选C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，特别是甲基或卤代甲基(例如三卤甲基)。具体实例包括-CF3和-CH2-环丙基。
每个R7独立地是C1-C4烷基，优选甲基。
每个R7a独立地是C1-C4烷基，优选甲基。
R8是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-C1-C6烷基-CN，优选卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或-C1-C4烷基-CN，更优选卤素(例如氯或氟)、氰基或卤代甲基(例如三卤甲基)。R8的具体实例包括-CF3和氰基。
R9是卤素、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、环P或环Q1，优选地其中环P是任选地被一个至三个R10取代的5元至6元杂环并且环Q1是任选地被一个至三个R7a取代的5-6元杂芳基，更优选地其中R9是卤素(例如氯或氟)、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OH、-NH(C＝O)-C1-C2烷基、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、吡啶基或吗啉基。R9的具体实例包括吡啶-2-基、吗啉-4-基、1-甲基环丙基、-OCH3、-F、-NH2、-NH-C(＝O)CH3、-NH-SO2-CH3、-OH、-C(＝O)NH2和-C(＝O)OH。
每个R10独立地是C1-C4烷基，优选甲基。
环P是3元至6元碳环或3元至6元杂环，其各自任选地被一个至三个R10取代，优选5元至6元杂环(例如含有一个至两个选自氮和氧的杂原子，任选地被一个至三个R10取代，优选地被不超过一个R10取代)。
环Q是苯基或5-6元杂芳基，其各自任选地被一个至三个R7取代，优选地任选被不超过一个R7取代。杂芳基可以含有一个至三个选自氮和硫的杂原子(例如一个至两个杂原子)作为环成员，例如其中不超过一个杂原子是硫。具体实例包括噻唑基，例如噻唑-2-基。
环Q1是苯基或5-6元杂芳基，其各自任选地被一个至三个R7a取代，优选5-6元杂芳基(例如含有一个至两个氮原子，任选地被一个至三个R7a取代，优选地被不超过一个R7a取代)。
X是3元或4元碳环，优选3元碳环。
在一些实施例中，A1是-C(R3)＝，A2是-N＝，B1、B2、B3和B4是-CH＝。
在一些实施例中，A1是-C(R3)＝，A2是-CH＝，B1、B2、B3和B4是-CH＝。
在一些实施例中，A1是-N＝，A2是-CH＝，B1、B2、B3和B4是-CH＝。
在一些实施例中，A1是-N＝，A2是-N＝，B1、B2、B3和B4是-CH＝。
在一些实施例中，A1是-N＝，A2是-N＝，B1和B2是-N＝并且B3和B4是-CH＝。
在一些实施例中，A1是-N＝，A2是-N＝，B1是-CH＝，B2是-N＝并且B3和B4是-CH＝。
在一些实施例中，A1是-N＝，A2是-N＝，B1、B2和B4是-CH＝并且B3是-C(R2b)＝，其中R2b不是氢。
在一些实施例中，A1是-N＝，A2是-N＝，B2、B3和B4是-CH＝并且B1是-C(R2b)＝，其中R2b不是氢。
在一个实施例(实施例A)中，该化合物是具有式I的化合物，其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
A2是-N＝或-CH＝；
任选地A1和A2的至少一个是-N＝；
L是-NH-；
B1和B2独立地是-N＝或-C(R2b)＝；
B3和B4独立地是-C(R2b)＝；
B1、B2、B3和B4上不超过一个R2b不是氢；
R1a是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)、C1-C3烷基(正烷基)-NH2、C1-C3烷基(正烷基)-OH、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)或C1-C3卤代烷基(正烷基)；
R1b是氢、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)或-NH2；
R1a和R1b的至少一个是氢，或R1a和R1b一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分；
R2a是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、-SF5或基团Y
Figure BDA0003494955330000121
其中X是3元碳环，并且R8是卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或-C1-C4烷基-CN；
R2b是氢或-OCH3；
R3是氢、卤素、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、-OC1-C4烷基-R9、-OC1-C2烷基-NH-C1-C2烷基-R9或-O-环P；
R9是卤素、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、环P或环Q1；
环P是任选地被一个至三个R10取代的5元至6元杂环；
环Q1是任选地被一个至三个R7a取代的5-6元杂芳基；并且
每个R7a和R10是甲基。
在另一个实施例(实施例Ai)中，具有式(I)的化合物如实施例A中所定义，其中R3是氢、卤素或-OC1-C3烷基(正烷基)。
以上取代基定义的实例和具有式I的化合物给出的实施例可以在可行的情况下与实施例A或实施例Ai以任何组合进行组合。
在另一个实施例(实施例B)中，具有式(I)的化合物是具有式(I-a)的化合物
Figure BDA0003494955330000122
其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
A2是-N＝或-CH＝；
B1和B2独立地是-N＝或-C(R2b)＝，其中B1和B2上不超过一个R2b不是氢；
R1a是氢、卤素、任选地被一个R4取代的C1-C3烷基(正烷基)，或R1a是-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-N(C1-C3烷基(正烷基))2、-OC1-C3烷基(正烷基)、C1-C3卤代烷基(正烷基)或-OC1-C3卤代烷基(正烷基)；
R1b是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))或-N(C1-C3烷基(正烷基))2；
R1a和R1b可以一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分；
R2a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环丙基、环丁基、-OR6、-NHC(＝O)-C3-C6环烷基、环Q、-SF5或基团Y
Figure BDA0003494955330000131
其中X是3元或4元碳环并且R8是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-C1-C6烷基-CN；
R2b是氢、卤素、甲基、-NH2、卤代甲基、-OCH3或-O-卤代甲基；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-O-环P、-O-环Q1、-C1-C6烷基-R9或-OC1-C6烷基-R9，其中在前述的每个烷基基团或部分中一个非末端-CH2-可以被-NH-或-O-替代并且其中前述的每个烷基或部分可以被一个或多个卤素取代，其中R9是卤素、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)、-C(＝O)N(C1-C2烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C2烷基、-C(＝O)-C1-C2烷基、-NH(C＝O)-C1-C2烷基、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、环P或环Q1；
R1a和R3可以一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-部分，其中-CH2-单元中的一个任选地被-NH-替代；
R4是-OH或-NH2；
R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C4亚烷基-C3-C6环烷基；
环P是3元至6元碳环或3元至6元杂环，其各自任选地被一个至三个R10取代；
环Q是苯基或5-6元杂芳基，其各自任选地被一个至三个R7取代，优选地被不超过一个R7取代，其中该杂芳基含有一个至三个选自氮和硫的杂原子(例如一个至两个杂原子)作为环成员，例如其中不超过一个杂原子是硫；
环Q1是苯基或5-6元杂芳基，其各自任选地被一个至三个R7a取代；并且
每个R7、R7a和R10独立地是C1-C4烷基。
在另一个实施例(实施例Bi)中，具有式(I)的化合物是具有式(I-a)的化合物，如在实施例B中所定义的，其中R3是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)或-OC1-C3烷基(正烷基)。
以上取代基定义的实例和具有式(I)的化合物给出的实施例可以在可行的情况下与实施例B和实施例Bi以任何组合进行组合。
在另一个实施例(实施例C)中，具有式(I)的化合物是具有式(I-a)的化合物
其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
A2是-N＝或-CH＝；
任选地A1和A2的至少一个是-N＝；
B1和B2独立地是-N＝、-或-C(R2b)＝，其中B1和B2上不超过一个R2b不是氢；
R1a是氢、卤素、任选地被一个R4取代的C1-C3烷基(正烷基)，或R1a是-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-N(C1-C3烷基(正烷基))2、-OC1-C3烷基(正烷基)、C1-C3卤代烷基(正烷基)或-OC1-C3卤代烷基(正烷基)；
R1b是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))或-N(C1-C3烷基(正烷基))2；
R1a和R1b可以一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分；
R2a是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、SF5或基团Y
Figure BDA0003494955330000151
其中X是3元碳环，并且R8是卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或-C1-C4烷基-CN；
R2b是氢、卤素、甲基、-NH2、卤代甲基、-OCH3或-O-卤代甲基；
R3是氢、卤素、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、-OC1-C4烷基-R9、-OC1-C2烷基-NH-C1-C2烷基-R9或-O-环P；
R4是-OH或-NH2。
R9是卤素、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、环P或环Q1；
环P是任选地被一个至三个R10取代的5元至6元杂环；
环Q1是任选地被一个至三个R7a取代的5-6元杂芳基；并且
每个R7a和R10是甲基。
在另一个实施例(实施例Ci)中，具有式(I)的化合物是具有式(I-a)的化合物，如实施例C中所定义的，其中R3是氢、卤素或-OC1-C3烷基(正烷基)。
以上取代基定义的实例和具有式(I)的化合物给出的实施例可以在可行的情况下与实施例C或实施例Ci以任何组合进行组合。
在另一个实施例(实施例D)中，具有式I的化合物是具有式(I-a)的化合物
其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
A2是-N＝或-CH＝；
任选地A1和A2的至少一个是-N＝；
B1和B2独立地是-N＝或-C(R2b)＝，其中B1和B2上不超过一个R2b不是氢；
R1a是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)、C1-C3烷基(正烷基)-NH2、C1-C3烷基(正烷基)-OH、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)或C1-C3卤代烷基(正烷基)；
R1b是氢、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)或-NH2；
R1a和R1b的至少一个是氢，或R1a和R1b一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分；
R2a是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、SF5或基团Y
Figure BDA0003494955330000161
其中X是3元碳环，并且R8是卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或-C1-C4烷基-CN；
R2b是氢或-OCH3；
R3是氢、卤素、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基、-OC1-C4烷基-R9、-OC1-C2烷基-NH-C1-C2烷基-R9或-O-环P；
R9是卤素、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、环P或环Q1；
环P是任选地被一个至三个R10取代的5元至6元杂环；
环Q1是任选地被一个至三个R7a取代的5-6元杂芳基；
每个R7a和R10是甲基。
在另一个实施例(实施例Di)中，具有式(I)的化合物是具有式(I-a)的化合物，如实施例D中所定义的，其中R3是氢、卤素或-OC1-C3烷基(正烷基)。
以上取代基定义的实例和具有式(I)的化合物给出的实施例可以在可行的情况下与实施例D或实施例Di以任何组合进行组合。
在另一个实施例(实施例E)中，具有式I的化合物是具有式(I-a)的化合物，其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
A2是-N＝或-CH＝；
任选地A1和A2的至少一个是-N＝；
B1和B2独立地是-N＝或-C(R2b)＝，其中B1和B2上不超过一个R2b不是氢；
R1a是氢、氯、甲基或-NH2；
R1b氢、甲基、甲氧基或-NH2
R1a和R1b的至少一个是氢，或R1a和R1b一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分；
R2a是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、SF5或基团Y
Figure BDA0003494955330000171
其中X是3元碳环并且R8是卤素、氰基或卤代甲基；
R2b是氢或-OCH3；并且
R3是氢、卤素、-OC1-C4烷基、-OC1-C3烷基-卤素或-OC1-C3烷基-OCH3。
以上取代基定义的实例和具有式(I)的化合物给出的实施例可以在可行的情况下与实施例E以任何组合进行组合。
在另一个实施例(实施例F)中，具有式(I)的化合物可以是具有式(I-b)的化合物
Figure BDA0003494955330000172
其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
R1a是氢、氯、甲基或-NH2；
R1b氢、甲基、甲氧基或-NH2；
R1a和R1b的至少一个是氢；
R2a是叔丁基、1-(CF3)环丙基、-CF3、-O-CF3或SF5；
R3是氢、卤素(例如氟或氯)、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基、-OC1-C4烷基-R9、-OC1-C2烷基-NH-C1-C2烷基-R9或环P；
R9是卤素(例如氟或氯)、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、环P或环Q1；
环P是任选地被一个至三个R10取代的5元至6元杂环；
环Q1是任选地被一个至三个R7a取代的5-6元杂芳基；
每个R7a和R10是甲基。
1-(CF3)环丙基意指基团Y
Figure BDA0003494955330000181
其中X是环丙基并且R8是CF3。
1-(氰基)环丁基意指基团Y
Figure BDA0003494955330000182
其中X是环丁基并且R8是CN。
以上取代基定义的实例和具有式(I)的化合物给出的实施例可以在可行的情况下与实施例F以任何组合进行组合。
在另一个实施例(实施例G)中，具有式(I)的化合物可以是具有式(I-b)的化合物，其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
R1a是氢、氯、甲基或-NH2；
R1b氢、甲基、甲氧基或-NH2；
R1a和R1b的至少一个是氢；
R2a是叔丁基、1-(CF3)环丙基、-CF3、-O-CF3或SF5；
R3是氢、卤素(例如氟或氯)、-OC1-C4烷基、-OC1-C3烷基-卤素(例如氟或氯)或-OC1-C3烷基-OCH3。
以上取代基定义的实例和具有式(I)的化合物给出的实施例可以在可行的情况下与实施例G以任何组合进行组合。
在另一个实施例(实施例H)中，该化合物是具有式I的化合物，其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
A2是-N＝或-CH＝；
任选地A1和A2的至少一个是-N＝；
B1和B2独立地是-N＝-或-C(R2b)＝；
B3是-C(R2b)＝(例如-CH＝)；
B4是-CH＝；
其中B1、B2和B3上不超过一个R2b不是氢；
R1a是氢、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、-CH2CH2-NH2、-CH2-OH、-NH-CH3、-NH2或-NH-C(＝O)-CH3；
R1b是氢、甲基、甲氧基或-NH2；
R1a和R1b的至少一个是氢，或R1a和R1b一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分，或R1a和R3一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-部分，其中-CH2-单元中的一个任选地被-NH-替代；
R2a是氯、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、-O-CF3、-NHC(＝O)-环丁基、-O-CH2-环丙基、苯基、噻唑-2-基、环丙基、环丁基、1-(CF3)环丙基、1(氰基)环丁基或-SF5；
R2b是氢、氟、氯、-NH2、-CF3或-OCH3；并且
R3是氢、甲基、氟、甲氧基、-O(四氢吡喃-4-基)、-O(CH2)2(吡啶-2-基)、-O(CH2)2(吗啉-4-基)、-O(CH2)2NH(CH2)2OH、-O-(哌啶-4-基)、-O-(叔丁基)、-OCH(CH3)2、--OCH2(1-甲基环丙基)、-OCH2CH2C(CH3)2OCH3、-OCH2CH2F、-O-CH2CH2NH2、-O-CH2CH2NH-C(＝O)CH3、-O-CH2CH2NH-SO2-CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-O-CH2C(＝O)NH2或-O-CH2C(＝O)OH。
在另一个实施例(实施例I)中，具有式I的化合物可以是具有式(I-c)的化合物
Figure BDA0003494955330000201
其中
A1是-N＝或-C(R3)-；
A2是-N＝；
L是-NH-；
R1a是氢、任选地被一个R4取代的C1-C3烷基(正烷基)，或R1a是-NH2、-NHR5、-N(R5)2或-OC1-C3烷基(正烷基)；
R1b是氢；
R2a是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基或-OC1-C4卤代烷基；
R2b是卤素；
R3是氢；
R4是-OH或-NH2；
每个R5独立地是C1-C3烷基(正烷基)；并且
n是0或1。
在实施例I中，以下取代基定义的实例以及实施例可以任何组合进行组合：
A1是-N＝或-C(R3)-。
A2是-N＝。
L是-NH-。
R1a是氢、任选地被一个R4取代的C1-C3烷基(正烷基)，或R1a是-NH2、-NHR5、-N(R5)2或-OC1-C3烷基(正烷基)，优选-CH3、-CH2CH3、-NH2、-NHCH3或-OCH3。
R1b是氢；
R2a是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基或-OC1-C4卤代烷基，优选-CF3、Cl、Br、-OCH3或-OCF3。
R2b是卤素。
R3是氢。
R4是-OH或-NH2。
每个R5独立地是C1-C3烷基(正烷基)，例如-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。
n是0或1，优选0。
在一个实施例中，A1是-N＝。
在一个实施例中，A1是-C(R3)-。
在一个实施例中，A1是-N＝或-C(R3)-；A2是-N＝；L是-NH-；R1a是氢、-CH3、-CH2CH3、-NH2、-NHCH3或-OCH3；R1b是氢；R2a是-CF3、Cl、Br、-OCH3、-OCF3；R3是氢；n是0。
在另外的实施例中，本发明提供以下化合物及其药学上可接受的盐：
3-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-(2-氨基乙基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-氟-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(环丙基甲氧基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-叔丁基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-异丙基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-乙基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-噻唑-2-基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氨基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氨基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4,6-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
N-[4-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]环丁烷甲酰胺；
3-[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-苯基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[3-氨基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
N-[6-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]乙酰胺；
3-[5-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]喹喔啉-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮。
3-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-环丙基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-环丁基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
1-[4-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]环丁烷甲腈；
3-[3-(4-氯苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5-氯-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5-氨基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5-(甲基氨基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5,6-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[2-(4-氯苯胺基)-4-(2-羟基乙氧基)-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-(2-羟基乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-异丙氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-叔丁氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-[2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-(2-氨基乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
N-[2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙基]乙酰胺；
N-[2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙基]甲磺酰胺；
2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙酸；
2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙酰胺；
3-[4-(2-吗啉代乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-四氢吡喃-4-基氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-(2-氟乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-(3-甲氧基-3-甲基-丁氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-(4-哌啶基氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮。
一些可用于制备具有式(I)的化合物的中间体是新的并形成本发明的另外的方面。因此，在另一个方面，本发明提供了具有式(Int-I)的化合物
Figure BDA0003494955330000251
其中A1、A2、B1、B2、B3、B4、R1a、R1b和R2a如具有式(I)的化合物所定义，包括如在其优选的定义实施例中所定义的(例如，如在实施例A、实施例B、实施例Bi、实施例C、实施例D、实施例Di、实施例E、实施例F或实施例G中所定义的)，并且其中当R1a、R1b和R2a包括胺部分时，该胺部分可以被以下的保护基团保护：例如氨基甲酸叔丁酯(Boc)、9-芴基氨基甲酸甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄酯、乙酰胺、三氟乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、苄胺、三苯甲胺、亚苄基胺或对甲苯磺酰胺，优选氨基甲酸叔丁酯(Boc)；
其中R是氢或-C(＝O)-O-C1-C4烷基(其中该烷基任选地被1个至3个卤素取代(例如-C(＝O)-O-CH2-CF3)，优选-C(＝O)-O-CH3)或-C(＝O)-O-苯基(其中该苯基任选地被NO2基团取代)，并且
Rp是氢或保护基团，例如氨基甲酸叔丁酯(Boc)、9-芴基氨基甲酸甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄酯、乙酰胺、三氟乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、苄胺、三苯甲胺、亚苄基胺或对甲苯磺酰胺，优选氨基甲酸叔丁酯(Boc)；
并且其中该具有式(Int-I)的化合物不是以下化合物：
苯甲脒，N-羟基-2-[(4-甲基苯基)氨基]-(CAS 57076-14-9)。
在另一个实施例(实施例Int-Ia)中，具有式(Int-I)的化合物是具有式(Int-I)的化合物，其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
A2是-N＝或-CH＝；
L是-NH-；
B1和B2独立地是-N＝或-C(R2b)＝；
B3和B4独立地是-C(R2b)＝；
B1、B2、B3和B4上不超过一个R2b不是氢；
R1a是氢、卤素、任选地被一个R4取代的C1-C3烷基(正烷基)，或R1a是-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-N(C1-C3烷基(正烷基))2、-OC1-C3烷基(正烷基)、C1-C3卤代烷基(正烷基)或-OC1-C3卤代烷基(正烷基)；
R1b是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))或-N(C1-C3烷基(正烷基))2；
R1a和R1b可以一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分，其中一个或两个不相邻的CH任选地被N替代；
R2a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR6、-NHC(＝O)-C3-C6环烷基或环Q；
R2b是氢、卤素、甲基、-NH2、卤代甲基或-OCH3、-O-卤代甲基；
R3是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)或-OC1-C3烷基(正烷基)；
R4是-OH或-NH2；
R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C4亚烷基-C3-C6环烷基；
环Q是苯基或5-6元杂芳基，其各自任选地被一个至三个R7取代；
每个R7独立地是C1-C4烷基；
R和Rp如上所定义；
并且其中当R1a、R1b和R2a包括胺部分时，该胺部分可以被以下的保护基团保护：例如氨基甲酸叔丁酯(Boc)、9-芴基氨基甲酸甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄酯、乙酰胺、三氟乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、苄胺、三苯甲胺、亚苄基胺或对甲苯磺酰胺，优选氨基甲酸叔丁酯(Boc)；
并且其中该具有式(Int-I)的化合物不是以下化合物：
苯甲脒，N-羟基-2-[(4-甲基苯基)氨基]-(CAS 57076-14-9)。
特别地，在具有式(Int-I)的化合物的一些实施例中，A1是-N＝并且A2是-N＝。
在具有式(Int-I)的化合物的一些实施例中，A1是-N＝并且A2是-CH＝；或
在具有式(Int-I)的化合物的一些实施例中，A1是-C(R3)＝并且A2是-N＝。
在另一个方面，本发明提供了具有式(Int-II)的化合物
Figure BDA0003494955330000271
其中A1、A2、R1a和R1b如具有式(I)的化合物所定义，包括如在其优选的定义实施例中所定义的(例如，如在实施例A、实施例B、实施例Bi、实施例C、实施例D、实施例Di、实施例E、实施例F或实施例G中所定义的)，并且其中E1是卤素(例如氯、溴或碘，优选氯或溴)或选自全氟烷基磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯)和磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)的离去基团，并且其中该化合物不是以下的化合物：
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(3-氯-2-喹喔啉基)-(CAS 95893-50-8)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(3-氯-2-吡啶基)-(CAS 1696580-83-2)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-6-氯苯基)-(CAS 2297731-08-7)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2,5-二溴苯基)-(CAS 2289845-71-0)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-碘苯基)-(CAS 2284537-41-1)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-氯-6-氟苯基)-(CAS 2248668-96-2)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-氯-4-甲基苯基)-(CAS 2003326-44-9)
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-4-甲氧基苯基)-(CAS 1880198-26-4)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-4,5-二氟苯基)-(CAS 1870368-87-8)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(5-溴-2-氯苯基)-(1702990-97-3)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2,5-二氯苯基)-(CAS 1701787-66-7)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-5-氟苯基)-(CAS 1699277-36-5)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-4-氟苯基)-(CAS 1694114-82-3)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-5-甲氧基苯基)-(CAS 1693707-16-2)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(4-溴-2-氯苯基)-(CAS 1592806-60-4)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-(CAS 1564718-39-3)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-4-甲基苯基)-(CAS 1554525-50-6)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-4-氯苯基)-(CAS 1516828-53-7)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-5-氯苯基)-(CAS 1484262-05-6)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-氯-4-氟苯基)-(CAS 1343167-41-8)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-(CAS 1269523-71-8)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-(CAS 1228776-09-7)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(4-氨基-2-氟苯基)-(CAS 1228776-07-5)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(4-氨基-2-氯苯基)-(CAS 1228775-82-3)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2,4-二氯苯基)-(CAS 1184540-06-4)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴苯基)-(CAS 1183944-55-9)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-(CAS 1183565-19-6)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-(CAS 1138333-23-9)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2,6-二氯苯基)-(CAS 91774-85-5)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-氯苯基)-(CAS 16672-15-4)；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-氟苯基)-(CAS 16672-12-1)；
在一个实施例(实施例Int-IIa)中，具有式(Int-I)的化合物是具有式(Int-I)的化合物，其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
A2是-N＝或-CH＝；
R1a是氢、卤素、任选地被一个R4取代的C1-C3烷基(正烷基)，或R1a是-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-N(C1-C3烷基(正烷基))2、-OC1-C3烷基(正烷基)、C1-C3卤代烷基(正烷基)或-OC1-C3卤代烷基(正烷基)；
R1b是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))或-N(C1-C3烷基(正烷基))2；
R1a和R1b可以一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分，其中一个或两个不相邻的CH任选地被N替代；
R4是-OH或-NH2；
并且其中E1如上所定义。
特别地，在具有式(Int-II)的化合物中，优选地A1和A2的至少一个是-N＝。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A1是-N＝。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A1是-C(R3)＝。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A2是-N＝。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A2是-CH＝。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A1是-N＝并且A2是-N＝。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A1是-N＝并且A2是-CH＝。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A1是-C(R3)＝并且A2是-N＝。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A1是-C(R3)＝并且A2是-CH＝。
特别地，具有式(Int-II)的化合物优选A1和A2的至少一个是-N＝并且E1是卤素，例如氯、溴或碘，优选氯或溴。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A1是-N＝，并且E1是卤素，例如氯、溴或碘，优选氯或溴。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A1是-C(R3)＝，并且E1是卤素，例如氯、溴或碘，优选氯或溴。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A2是-N＝，并且E1是卤素，例如氯、溴或碘，优选氯或溴。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A2是-CH＝，并且E1是卤素，例如氯、溴或碘，优选氯或溴。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A1是-N＝并且A2是-N＝，并且E1是卤素，例如氯、溴或碘，优选氯或溴。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A1是-N＝并且A2是-CH＝，并且E1是卤素，例如氯、溴或碘，优选氯或溴。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A1是-C(R3)＝并且A2是-N＝，并且E1是卤素，例如氯、溴或碘，优选氯或溴。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A1是-C(R3)＝并且A2是-CH＝，并且E1是卤素，例如氯、溴或碘，优选氯或溴。
在具有式(Int-II)的化合物的一些实施例中，A1和A2是-N＝；
R1a是氢、卤素、任选地被一个R4取代的C1-C3烷基(正烷基)，或R1a是-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-N(C1-C3烷基(正烷基))2、-OC1-C3烷基(正烷基)、C1-C3卤代烷基(正烷基)或-OC1-C3卤代烷基(正烷基)；并且
R1b是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))或-N(C1-C3烷基(正烷基))2。
本发明还涉及包含作为活性成分的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可尤其用于***性疾病，特别是癌症，如本文所述。可以将组合物配制用于非肠胃外施用，例如鼻、口腔、直肠、肺、***、舌下、局部、透皮、眼，或尤其用于口服施用，例如以口服固体剂型的形式，例如颗粒剂、丸剂、粉剂、片剂、薄膜衣片剂或糖衣片剂、泡腾片剂、硬胶囊剂和软胶囊剂或羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊剂(适用地进行包衣)、口腔崩解片剂、口服溶液、脂质乳剂或悬浮液，或用于肠胃外施用，比如静脉内、肌内或皮下、鞘内、皮内或硬膜外施用至哺乳动物，特别是人，例如以溶液、脂质乳剂或含有微粒或纳米颗粒的悬浮液的形式。这些组合物可以包含单独的活性成分，或优选地，连同药学上可接受的载体。
具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用药学惰性的无机或有机赋形剂加工，以用于生产口服固体剂型，例如颗粒剂、丸剂、粉剂、片剂、薄膜衣片剂或糖衣片剂、泡腾片剂、硬胶囊剂或HPMC胶囊剂或口腔崩解片剂。填充剂例如乳糖、纤维素、甘露糖醇、山梨醇、磷酸钙、淀粉或其衍生物，粘合剂例如纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物，助流剂例如滑石、硬脂酸或其盐，流动剂例如煅制二氧化硅，可以用作这类赋形剂，用于配制和制造口服固体剂型，例如颗粒剂、丸剂、粉剂、片剂、薄膜衣片剂或糖衣片剂、泡腾片剂、硬胶囊剂或HPMC胶囊剂或口腔崩解片剂。软胶囊剂的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制造口服溶液、脂质乳剂或悬浮液的合适的赋形剂例如是水、醇、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于肠胃外配制品的合适的赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油、卵磷脂、表面活性剂等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。药物制剂还可以含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然，在每种特定情况下都符合个体要求。通常，在口服施用的情况下，每日约1至1000mg具有通式(I)的化合物/人的剂量应该是适当的，尽管也可以在必要时超出上述下限或上限。
具有式(I)的化合物还可以与一种或多种其他具有药理学活性的化合物组合使用，这些其他化合物也有效对抗同一疾病，优选使用不同作用方式，或者减少或预防具有式(I)的化合物的可能的不希望的副作用。组合伴侣可以在这种治疗中例如通过将它们掺入单一药物配制品中而同时施用，或通过施用两种或更多种不同的剂型(每种剂型含有一种或多于一种组合伴侣)而连续施用。
如上所述的根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐特别可用于***性疾病，例如癌症，特别是癌、肉瘤、白血病、骨髓瘤和淋巴瘤以及脑与脊髓的癌症，例如当以治疗有效量施用时。在一些实施例中，通过本发明的化合物治疗的癌症是通过调节YAP/TAZ与TEAD的相互作用而介导的。在一些实施例中，本发明的化合物可以通过调节YAP/TAZ和TEAD之间的相互作用来治疗癌症。在一些实施例中，本发明的化合物可以抑制YAP/TAZ和TEAD之间的相互作用。在一些实施例中，癌症是实体瘤。在一些实施例中，癌症是血液恶性肿瘤。在一些情况下，实体瘤是肉瘤或癌。在一些实施例中，实体瘤是肉瘤。在一些情况下，实体瘤是癌。
这些增殖障碍和疾病的实例包括但不限于上皮性肿瘤，鳞状细胞瘤，基底细胞瘤，移行细胞***状瘤和癌，腺瘤和腺癌，附属器和皮肤附件肿瘤，粘液表皮样肿瘤，囊性肿瘤，粘液性和浆液性肿瘤，导管、小叶和髓质肿瘤，腺泡细胞肿瘤，复杂的上皮性肿瘤，特化性腺肿瘤，副神经节瘤和血管球瘤，痣和黑素瘤，软组织肿瘤和肉瘤，纤维瘤性肿瘤，粘液瘤性肿瘤，脂肪瘤性肿瘤，肌瘤性肿瘤，复杂的混合型间质肿瘤，纤维上皮性肿瘤，滑膜样肿瘤，间皮肿瘤，生殖细胞肿瘤，滋养细胞肿瘤，中肾瘤，血管瘤，***瘤，骨性和软骨瘤性肿瘤，巨细胞瘤，杂类骨肿瘤，牙源性肿瘤，神经胶质瘤，神经上皮瘤性肿瘤和神经内分泌肿瘤，脑膜瘤，神经鞘瘤，颗粒细胞瘤和肺泡软组织肉瘤，霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，毛细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤(Burkitts lymphoma)以及其他淋巴网状组织肿瘤，浆细胞瘤，肥大细胞瘤，免疫增殖性疾病，白血病，杂类骨髓增殖性障碍，淋巴增殖性障碍以及骨髓增生异常综合征。
受影响的身体器官和部位的癌症的实例包括但不限于乳腺、子宫颈、卵巢、结肠、直肠(包括结肠和直肠，即结肠直肠癌)、肺(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、大细胞肺癌和间皮瘤)、内分泌***、骨、肾上腺、胸腺、肝、胃(胃癌)、肠、胰腺、骨髓、血液恶性肿瘤(如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤或淋巴恶性肿瘤)、膀胱、尿路、肾脏、皮肤、甲状腺、脑、头、颈、***和睾丸。优选地，癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、***癌、***、卵巢癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌、脑癌、神经内分泌癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、间皮瘤、血液恶性肿瘤、黑素瘤和肉瘤。
如本文在治疗疾病或障碍的上下文中所使用的术语“治疗(treatment或treating)”总体上涉及人或动物(例如在兽医应用)的治疗和疗法，其中获得一些希望的治疗效果，例如，抑制疾病或障碍的进展，并且包括降低进展的速率、停止进展的速率、缓解疾病或障碍的症状、改善疾病或障碍、以及治愈疾病或障碍。也包括作为预防措施的治疗(即，预防)。例如，用于尚未发展出该疾病或障碍、但处于发展该疾病或障碍风险的患者被术语“治疗”涵盖。例如，治疗包括癌症的预防、降低癌症发病率、缓解癌症症状等。
如本文所使用的术语“治疗有效量”涉及化合物，或者包含化合物的材料、组合物或剂型当根据所希望的治疗方案施用时，对于产生一些所希望的治疗效果是有效的，与合理的益处/风险比相称的量。
术语“药物组合物”在本文中定义为指含有至少一种待施用于个体(例如哺乳动物或人)的治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体或液体配制品，以预防或治疗影响哺乳动物的特定疾病或病症。
如本文所使用的术语“药学上可接受”是指以下物品：例如化合物及其盐、材料、组合物和/或剂型，这些物品在合理医学判断的范围内，适用于与温血动物(例如哺乳动物或人)的组织接触，没有过多的毒性或其他并发症，与合理的益处/风险比相称。
具有式(I)的化合物可以通过下面给出的方法、通过下面实验部分给出的方法或通过类似方法合成。本文所述的方案不旨在呈现用于制备具有式(I)化合物的方法的详尽列表；相反，熟练的化学家知道的其他技术也可以用于化合物合成。
有机合成领域的技术人员应理解，最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可通过常规优化程序确定。在一些情况下，可以改变进行以下反应方案和/或反应步骤的顺序以促进反应或避免形成不需要的副产物。此外，存在于分子各个位置的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的这种限制对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且然后必须使用替代方法。此外，在本文提到的一些反应中，可能需要或希望保护化合物中的任何敏感基团，并且假定必要时这样的保护基团(PG)在适当的位置。常规保护基团可根据本领域熟知的标准实践使用(关于说明，参见Greene T.W,Wuts P.G.M,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第5版,出版商:约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons),2014)。可以使用本领域熟知的常规技术在合成中的任何方便的阶段除去保护基团，或者可以在后续反应步骤或后处理中除去保护基团。
在下面概述的一般反应顺序中，除非另有说明，否则缩写A1、A2、B1、B2、B3、B4和通用基团R1a、R1b、R2a和R2b如式(I)所定义。本文使用的其他缩写是明确定义的，或者如实验部分中所定义。此外，技术人员将理解，即使仅描绘了一种互变异构形式，下面概述的一般反应顺序也适用于所有互变异构形式。
如本文所述的合成方法的必要起始材料(如果不可商购的话)可以通过在科学文献中描述的程序制备，或者可以修改科学文献报道的方法由可商购化合物制备。关于反应条件和试剂的一般指导，读者进一步参考March J.,Smith M.,Advanced OrganicChemistry[高等有机化学],第7版,出版商:约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons),2013。
根据本发明的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物可以根据下面概述的一般反应顺序制备，如果需要，随后：
操作取代基以给出新的最终产物。这些操作可包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化、取代、偶联(包括过渡金属催化的偶联)和水解反应；
除去任何保护基团；
形成药学上可接受的盐；或
形成药学上可接受的溶剂化物或水合物。
通常，具有式(I)的化合物(其中L是-NH-)可以通过具有式(5)的化合物和具有式(6)的化合物(其中E3和E4是离去基团，例如氯、咪唑、苯酚、4-硝基苯酚、2,2,2-三氟-乙醇、甲醇、乙醇或1-羟基吡咯烷-2,5-二酮)的偶联反应，随后进行分子内环化获得(方案1)。
偶联反应和环化反应可以顺序地进行，但通常原位同时进行。根据具有式(6)的化合物的反应性，可以应用不同的反应条件，这对于熟练的化学家来说是显而易见的。例如，当具有式(6)的化合物是光气或更常见地光气类似物(例如双(三氯甲基)碳酸酯或三氯甲基氯甲酸酯)时，该反应在存在或不存在碱(例如三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶或N,N-二异丙基乙胺)的情况下，典型地是在非质子和惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯(更常见地二氯甲烷))中进行。反应典型地在-40℃至50℃(通常在0℃)下进行。
当具有式(6)的化合物是1,1'-羰基二咪唑(其可以在反应之前通过甲基化来活化)、氯甲酸甲酯、氯甲酸苯酯、4-硝基苯基氯甲酸酯、2,2,2-三氟乙基氯甲酸酯或N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯时，反应可以在存在或不存在碱(例如氢化钠、三乙胺、吡啶(稀释的或纯的)、4-(二甲基氨基)吡啶或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)的情况下，在非质子溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺)中进行。反应典型地在-10℃至150℃下进行。更常见地，具有式(I)的化合物是在100℃至120℃的温度下，从具有式(5)的化合物和在N,N-二甲基甲酰胺中的1,1'-羰基二咪唑之间的反应制备。
可替代地，当具有式(6)的化合物是碳酸二甲酯时，反应典型地在非质子溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中，在无机碱(例如氢氧化钠、碳酸钠)或有机碱(例如三乙胺或吡啶)的存在下进行。反应通常在-10℃至120℃下(更常见地在室温下)进行。
具有式(5)的化合物通常从具有式(4)的化合物和羟胺盐(通常为羟胺盐酸盐)之间的缩合反应获得。反应典型地在醇溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇(更常见地异丙醇))中，在存在或不存在无机碱(例如碳酸钠或更常见地碳酸氢钠)的情况下或在存在或不存在有机碱(例如叔丁醇钠、三乙胺、吡啶或类似物)的情况下，在20℃至90℃范围内的温度下进行。
具有式(4)的化合物可以由具有式(2)的化合物(其中E1是卤素或离去基团(例如三氟甲磺酸酯))和具有式(3)的化合物(其中E2是氨基基团)经由过渡金属催化剂反应偶联而产生。典型的催化剂包括乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等。反应典型地在0℃至150℃的温度下进行，更常见地在80℃至110℃的温度下进行。通常，反应在配体(例如二-叔丁基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷、二-叔丁基-[2,3,4,5-四甲基-6-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷、2-(二环己基膦基)联苯、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨或类似物)以及碱(例如叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾，更常见的是碳酸铯)存在下，在各种惰性溶剂(例如甲苯、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水和乙腈、或溶剂混合物，更常见地在二噁烷中)中进行。
可替代地，具有式(4)的化合物可以从具有式(2)的化合物(其中E1是氨基基团)和具有式(3)的化合物(其中E2是硼酸)经由Chan-Lam偶联反应制备。Chan-Lam偶联典型地在铜(II)催化剂(例如乙酸铜(II))存在下并在氧气氛下进行。反应可以在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃(更常见地二氯甲烷))中，在碱(例如三乙胺、吡啶或类似物(更常见地三乙胺))的存在下，在0℃至70℃(通常是室温)范围内的温度下进行。
具有式(2)的化合物和具有式(3)的化合物可以从商业来源获得，或者按照文献中描述的程序或通过本领域技术人员已知的程序制备。
Figure BDA0003494955330000371
方案1
可替代地，具有式(I)的化合物(其中L是-NH-)可以通过具有式(8)的化合物(其中E1是卤素或离去基团(例如三氟甲磺酸酯))和具有式(3)的化合物(其中E2是氨基基团)的亲核芳香族取代反应获得(方案2)。
亲核芳香族取代可以在各种溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃)中，以及在有机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶)或无机碱(例如氢氧化钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠)的存在下进行。反应典型地在50℃至150℃，使用经典的加热装置或微波装置进行。更常见地，反应使用微波装置在130℃的温度下在异丙醇中进行。
具有式(8)的化合物可以使用先前在方案1中所述的针对具有式(1)的化合物的类似反应条件，从具有式(6)的化合物(其中E3和E4是离去基团，例如氯、咪唑、苯酚、4-硝基苯酚、2,2,2-三氟-乙醇、甲醇、乙醇或1-羟基吡咯烷-2,5-二酮)和具有式(7)的化合物制备。
具有式(7)的化合物通常使用先前在方案1中所述的针对具有式(5)的化合物的类似反应条件，从具有式(2)的化合物和羟胺盐(通常为羟胺盐酸盐)之间的缩合反应获得。
Figure BDA0003494955330000381
方案2
本文引用多个出版物以便更充分地描述和披露本发明以及本发明所属领域的现状。这些参考文献各自通过引用以其全文在此并入本披露中，其程度如同每个单独的参考文献被特定地并且单独地指出通过引用并入。
在以下实例中描述了本发明的具体实施例，其用于更详细地说明本发明，如本领域技术人员将了解，而不应被解释为以任何方式限制本发明。
附图说明
图1
图1显示了在荷NCI-H226间皮瘤/鳞状细胞肺癌细胞的小鼠中，比较实例2的化合物相对于媒剂对照的剂量依赖性功效和耐受性的实验结果。
实例2的化合物每日分别以50、125或250mg/kg口服施用。上分图(图1A)显示平均肿瘤体积，并且下分图(图1B)显示平均体重变化。数据点代表平均值+/-SEM(n＝8只动物)。使用单向方差分析(Tukey检验)对结果进行统计分析。
图2
图2描绘了实例2的化合物的治疗对TEAD-依赖性PD标志物CTGF的作用。
将动物用实例2的化合物以250mg/kg po qd治疗8天，并在给予最后一次剂量后3小时从媒剂组和实例2化合物治疗组两者分离肿瘤。制备并评估来自肿瘤的RNA和蛋白质提取物。上分图(图2A)显示了相应的动物肿瘤中针对肌动蛋白进行标准化的CTGF mRNA的水平。数据点显示CTGF mRNA的相对量，其中每个点代表单个肿瘤。该线是在中值画的。下分图(图2B)描绘了媒剂和化合物治疗的小鼠中CTGF蛋白的总水平，其中每个泳道代表单个肿瘤。GAPDH用作上样对照。
图3
图3描绘了实例11的化合物的治疗对TEAD-依赖性PD标志物CTGF的作用。
将动物用实例11的化合物以250mg/kg po qd治疗5天，并在给予最后一次剂量后3小时从媒剂组和治疗组两者分离肿瘤。制备并评估来自肿瘤的RNA和蛋白质提取物。上分图(图3A)显示了相应的动物肿瘤中针对肌动蛋白进行标准化的CTGF mRNA的水平。数据点显示CTGF mRNA的相对量，其中每个点代表单个肿瘤。该线是在中值画的。下分图(图3B)描绘了媒剂和化合物治疗的小鼠中CTGF蛋白的总水平，其中每个泳道代表单个肿瘤。GAPDH用作上样对照。
实例
实例的制备
所有试剂和溶剂通常如从商品供应商接收的那样使用；
除非另有说明，反应在氮气氛下，用无水溶剂在干燥良好的玻璃仪器中按常规进行；
通过旋转蒸发在减压下进行蒸发，并且在通过过滤除去残余的固体之后，进行后处理步骤；
所有的温度均以摄氏度(℃)给出并且为近似温度；除非另外指出，在室温(rt)下进行操作，典型地是在18℃-25℃的范围之内；
除非另有说明，柱层析法(通过快速程序)用于纯化化合物，并且使用默克公司(Merck)硅胶60(70-230目ASTM)进行；
经典的快速层析法通常被自动化***替代。这不会改变分离过程本身。本领域技术人员将能够通过自动化快速层析法替代经典的快速层析法，并且反之亦然。可以使用典型的自动化***，例如由Büchi或Isco(combiflash)提供；
除非另有说明，反应混合物通常可以使用水和乙腈作为洗脱液***通过制备型HPLC分离。本领域技术人员将为每次分离找到合适的条件；在一些情况下，化合物在纯化后以相应的三氟乙酸(TFA)盐(*1)或相应的甲酸盐(*2)的形式分离；这些化合物被相应标记；
需要更高温度的反应通常使用经典的加热仪器进行；但也可以使用微波装置(CEMExplorer)在250W功率下进行，除非另有说明；
氢化或氢解反应可以使用气球中的氢气或使用Parr装置***或其他合适的加氢设备进行；
在减压下进行溶液浓缩和固体干燥，除非另有说明；
通常，反应的过程之后是TLC、HPLC或LC/MS，并且反应时间仅出于说明的目的给出；产率是仅出于说明的目的给出，并不一定是可获得的最大值；通常地，通过NMR和质谱技术证实本发明的最终产物的结构。
在Bruker 400MHz光谱仪上记录质子NMR谱。化学位移(δ)以相对于Me4Si(作为内标)的ppm报道，并且NMR偶联常数(J值)是以赫兹(Hz)计。每个峰表示为宽单峰(br)、单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、双二重峰(dd)、三二重峰(td)或多二重峰(m)。质谱使用q-Tof Ultima(沃特世公司(Waters AG)或赛默科技公司(Thermo Scientific)MSQPlus)质谱仪以阳性或阴性ESI模式产生。该***配备有标准Lockspray接口；
将每一中间体纯化至后续阶段所需的标准，并且被充分地表征，以证实指定结构是正确的；
使用RP-C18基柱对非手性相进行分析型和制备型HPLC；
可以使用以下缩写(对于标准缩写的全面列表，还可以参考The Journal ofOrganic Chemistry Guidelines for Authors[有机化学杂志：作者指南],2017)：
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
(BOC)2O 二-叔丁基二碳酸酯
BOC 叔丁氧基羰基
BTC 双(三氯甲基)碳酸酯
Cat.no. 目录号
CDCl3 氘代氯仿
CDI 1,1'-羰基二咪唑
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMC 碳酸二甲酯
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
DPPF 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙酸乙酯
ELSD 蒸发光散射检测
EtOH 乙醇
Ex. 实例
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
c-Hex 环己烷
n-Hex 正己烷
i-PrOH 异丙醇
LAH 氢化铝锂
LC/MS 与质谱偶联的液相层析
Me4Si 四甲基硅烷
MCI 用于反相柱层析的具有高度多孔聚合物的三菱(Mitsubishi)凝胶
MeOH 甲醇
MsCl 甲磺酰氯
nt 未检测
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PCR 聚合酶链式反应
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
PE 石油醚
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
po 经口
Py 吡啶
qd 每天
RNA 核糖核酸
SEM 测量的标准误差
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
t-BuBrettPhos 2-(二-叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异-丙基-1,1'-联苯
t-BuOH 叔丁醇
TEA 三乙胺
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
Tol 甲苯
W 瓦特
XantPhos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
X-Phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
以下实例是指如表1所示的具有式(I)的化合物。
下表中列举的实例可以使用上述程序制备，并且详细的合成方法在下面详细描述。最左列中使用的实例编号用于本申请文本以识别各个化合物。
Figure BDA0003494955330000441
Figure BDA0003494955330000451
Figure BDA0003494955330000461
Figure BDA0003494955330000471
Figure BDA0003494955330000481
Figure BDA0003494955330000491
Figure BDA0003494955330000501
Figure BDA0003494955330000511
Figure BDA0003494955330000521
Figure BDA0003494955330000531
Figure BDA0003494955330000541
Figure BDA0003494955330000551
Figure BDA0003494955330000561
Figure BDA0003494955330000571
Figure BDA0003494955330000581
Figure BDA0003494955330000591
Figure BDA0003494955330000601
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Figure BDA0003494955330000621
Figure BDA0003494955330000631
Figure BDA0003494955330000641
Figure BDA0003494955330000651
Figure BDA0003494955330000661
实例1的制备：3-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000671
步骤1：2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈的制备：
向2-氯-3-氰基吡啶(200mg；1.43mmol)和4-(三氟甲基)苯胺(0.18mL；1.43mmol)在二噁烷(7mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(940mg；2.86mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(87mg；0.143mmol)和Pd(OAc)2(33mg，0.143mmol)。将反应混合物加热至80℃并剧烈搅拌1小时。冷却后，将混合物通过
Figure BDA0003494955330000672
塞过滤并将滤饼用EA洗涤。将合并的滤液浓缩至干燥。将残余物通过柱层析(硅胶；c-Hex:EA；1:0至1:1；v/v)纯化，以得到呈灰白色固体的2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(300mg)。
MS m/z(+ESI)：264.2[M+H]+。
步骤2：N-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲脒的制备：
向羟胺盐酸盐(86mg；1.23mmol)在i-PrOH(4mL)中的搅拌悬浮液中添加NaHCO3(153mg；1.80mmol)并将混合物搅拌15min。添加2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(200mg；0.72mmol)并将混合物加热至85℃。搅拌1h后，将混合物在EA和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥以得到呈灰白色固体的N-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲脒(216mg)。
MS m/z(+ESI)：297.2[M+H]+。
步骤3：3-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮的制备：
向N-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲脒(50mg；0.16mmol)在无水THF(2mL)中的搅拌溶液中添加CDI(34mg；0.20mmol)。将反应溶液搅拌0.5h，并且然后用DBU(0.035mL；0.24mmol)处理。搅拌1h后，将溶液浓缩至干燥。将残余物溶解于EA中并将溶液用柠檬酸溶液(10％在水中)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在氯仿中研磨并且将悬浮液过滤并用氯仿洗涤。将固体在高真空下干燥以得到呈白色粉末的3-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(40mg)。
实例2的制备：3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000681
步骤1：3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲腈的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，使用3-氯吡嗪-2-甲腈和4-(三氟甲基)苯胺作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；6:1；v/v)纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：264.9[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.89(s,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤2：N-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲脒的制备
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲腈作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：298.5[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.62(s,1H),10.59(s,1H),8.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),6.26(s,2H)。
步骤3：3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮的制备：
向CDI(601mg；3.63mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加N-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲脒(400mg；1.21mmol)。将溶液加热至110℃并搅拌1h。然后将溶液通过制备型HPLC进行纯化，以得到呈浅黄色固体的3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(85mg)。
实例4的制备：3-[6-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000701
步骤1：叔丁基N-(5-氯-6-氰基-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，使用3,6-二氯吡嗪-2-甲腈和氨基甲酸叔丁酯作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0至4:1；v/v)纯化后，制备呈白色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：253.1,255.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.88(s,1H),9.10(s,1H),1.49(s,9H)。
步骤2：叔丁基N-[6-氰基-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]氨基甲酸酯的制 备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，使用叔丁基N-(5-氯-6-氰基-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯和4-(三氟甲基)苯胺作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0至3:1；v/v)纯化后，制备呈白色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：380.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.16(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.05-7.03(m,2H)。
步骤3：叔丁基N-[6-(N-羟基甲脒基)-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]氨基 甲酸酯的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用叔丁基N-[6-氰基-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]氨基甲酸酯作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：413.1[M+H]+。
步骤4：叔丁基N-[6-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯胺基] 吡嗪-2-基]氨基甲酸酯的制备：
按照方案1并类似于实例2(步骤3)，使用叔丁基N-[6-(N-羟基甲脒基)-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]氨基甲酸酯作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；DCM:MeOH；1:0至9:1；v/v)纯化后，制备呈浅黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：439.1[M+H]+。
步骤5：3-[6-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮 的制备：
向叔丁基N-[6-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]氨基甲酸酯(30mg；0.065mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.24mL；3.25mmol)。将溶液搅拌2h，然后浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的3-[6-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(15mg)。
实例5的制备：3-[6-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000721
步骤1：6-溴-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲腈的制备：
在环境空气下，向3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲腈(1 000mg；4.87mmol)和4-(三氟甲基)苯硼酸(1 889mg；9.75mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加一水合乙酸铜(II)(1 986mg；9.75mmol)和TEA(2.05mL；14.62mmol)。将悬浮液搅拌12h。将溶剂在减压下去除并将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；4:1；v/v)纯化，以得到呈黄色固体的6-溴-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲腈(700mg)。
MS m/z(+ESI)：343.1,345.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.07(s,1H),8.67(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤2：叔丁基N-(5-溴-3-氰基-吡嗪-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯 的制备：
向6-溴-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲腈(200mg；0.52mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加DMAP(13mg；0.10mmol)、TEA(0.15mL；1.05mmol)和(BOC)2O(180mg；0.79mmol)。将溶液加热至60℃并搅拌2h。将挥发物在减压下去除并将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0至4:1；v/v)纯化，以得到呈浅黄色固体的叔丁基N-(5-溴-3-氰基-吡嗪-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(200mg)。
MS m/z(+ESI)：443.0,445.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.66(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),1.54(s,9H)。
步骤3：叔丁基N-(3-氰基-5-甲氧基-吡嗪-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲 酸酯的制备：
向叔丁基N-(5-溴-3-氰基-吡嗪-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(100mg；0.21mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加甲醇钠(43mg；0.24mmol)。将悬浮液搅拌2h。通过小心添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)使反应失活。用EA(10mL)萃取产物。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0至4:1；v/v)纯化，以得到呈浅黄色油状物的叔丁基N-(3-氰基-5-甲氧基-吡嗪-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(50mg)。
MS m/z(+ESI)：395.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.27(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),4.06(s,3H),1.52(s,9H)。
步骤4：叔丁基N-[3-(N-羟基甲脒基)-5-甲氧基-吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯 基]氨基甲酸酯的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用叔丁基N-(3-氰基-5-甲氧基-吡嗪-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：428.1[M+H]+。
步骤5：叔丁基N-[5-甲氧基-3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基]-N- [4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯的制备：
按照方案1并类似于实例2(步骤3)，使用叔丁基N-[3-(N-羟基甲脒基)-5-甲氧基-吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；DCM:MeOH；1:0至9:1；v/v)纯化后，制备呈浅黄色固体的标题化合物。
MS m/z(-ESI):452.2[M-H]-。
步骤6：3-[6-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5- 酮的制备：
向叔丁基N-[5-甲氧基-3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(100mg；0.22mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.83mL；11.03mmol)。将溶液搅拌18h，然后浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈浅黄色固体的3-[6-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(50mg)。
实例6的制备：3-[6-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000751
步骤1：6-氨基甲酰基-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酸的制备：
在高压釜中，向6-溴-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲腈(500mg；1.31mmol)在ACN(15mL)、t-BuOH(10mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(44mg；0.2mmol)、TEA(0.55mL；3.93mmol)和DPPF(134mg；0.24mmol)。将悬浮液填充CO至8巴并且然后加热至100℃。将悬浮液在此温度下搅拌12h。将挥发物在减压下去除。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈棕色固体的6-氨基甲酰基-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酸(150mg)。
MS m/z(+ESI)：327.1[M+H]+。
步骤2：乙基6-氨基甲酰基-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酸酯的制备：
向6-氨基甲酰基-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酸(100mg；0.28mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加96％H2SO4(0.1mL)。将溶液加热至80℃并搅拌12h。将溶液用EA稀释并且然后用NaHCO3溶液(8％在水中)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的乙基6-氨基甲酰基-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酸酯(100mg)。
MS m/z(+ESI)：354.9[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.00(s,1H),8.98(s,1H),8.28(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：6-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰胺的制备：
向乙基6-氨基甲酰基-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酸酯(100mg；0.25mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LAH(29mg；0.76mmol)。将悬浮液搅拌1h。小心添加H2O并将产物用EA萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:1；v/v)纯化，以得到呈黄色固体的6-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰胺(45mg)。
MS m/z(+ESI)：313.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.59(s,1H),8.52(s,1H),8.49(s,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),5.41(t,J＝6.0Hz,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H)。
步骤4：N-[3-氰基-5-(羟甲基)吡嗪-2-基]-2,2,2-三氟-N-[4-(三氟甲基)苯基] 乙酰胺的制备：
在0℃下，向6-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰胺(40mg；0.12mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFAA(0.05mL；0.35mmol)和TEA(0.05mL；0.35mmol)。将溶液搅拌2h并将挥发物在减压下去除。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；5:1；v/v)纯化，以得到呈黄色半固体的N-[3-氰基-5-(羟甲基)吡嗪-2-基]-2,2,2-三氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(30mg)。
MS m/z(+ESI)：391.1[M+H]+。
步骤5：N-羟基-6-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲脒的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用N-[3-氰基-5-(羟甲基)吡嗪-2-基]-2,2,2-三氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：328.2[M+H]+。
步骤6：3-[6-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑- 5-酮的制备：
按照方案1并类似于实例2(步骤3)，使用N-羟基-6-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲脒作为起始材料，并通过制备型HPLC纯化后，制备呈浅黄色固体的标题化合物。
实例7的制备：3-[6-(2-氨基乙基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮,三氟乙酸：
Figure BDA0003494955330000781
步骤1：叔丁基N-[5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-氰基-吡嗪-2-基]-N-[4- (三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯的制备：
在氩气氛下，向叔丁基N-(5-溴-3-氰基-吡嗪-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(50mg；0.11mmol)(来自实例5步骤2的中间体)和(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)三氟硼酸钾(51mg；0.19mmol)在Tol(4mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(10mg；0.02mmol)、二(金刚烷-1-基)(丁基)膦(8mg；0.02mmol)和Cs2CO3(88mg；0.27mmol)。将悬浮液加热至100℃并搅拌2h。将挥发物在减压下去除。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；2:1；v/v)纯化，以得到呈黄色固体的叔丁基N-[5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-氰基-吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(25mg)。
MS m/z(-ESI):506.4[M-H]-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.72(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(t,J＝5.6Hz,1H),3.34-3.29(m,2H,重叠H2O),2.98(t,J＝6.4Hz,2H),1.44(s,9H),1.28(s,9H)。
步骤2：叔丁基N-[5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-(N-羟基甲脒基)吡嗪-2- 基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用叔丁基N-[5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-氰基-吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；2:1；v/v)纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：541.5[M+H]+。
步骤3：叔丁基N-[5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二 唑-3-基)吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯的制备：
按照方案1并类似于实例2(步骤3)，使用叔丁基N-[5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-(N-羟基甲脒基)吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯作为起始材料，并通过制备型HPLC纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(-ESI):565.4[M-H]-。
步骤4：3-[6-(2-氨基乙基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁 二唑-5-酮,三氟乙酸的制备：
按照方案1并类似于实例5(步骤6)，使用叔丁基N-[5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯作为起始材料，并通过制备型HPLC纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
实例9的制备：3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000801
步骤1：3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-2-甲腈的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，在100℃的温度下，使用3-溴-皮考啉甲腈和4-(三氟甲基)苯胺作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；8:1；v/v)纯化后，制备呈白色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：264.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.18(s,1H),8.35(dd；J＝9.2,1.2Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.63-7.59(m,3H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤2：N-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-2-甲脒的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-2-甲腈作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：297.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.48(s,1H),10.20(s,1H),8.14(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.35-7.30(m,3H),6.17(br,2H)。
步骤3：3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮的制备：
将N-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-2-甲脒(200mg；0.61mmol)在THF(20mL，冷却至0℃)中的溶液用BTC(184mg；0.61mmol)处理。将混合物加热至60℃并搅拌3h。将溶液用EA(60mL)和水(60mL)稀释。将有机层分离并依次用NaOH溶液(10％在水中)和盐水洗涤。将溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(89mg)。
实例12的制备：3-[5-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000811
步骤1：3-氯-5-甲氧基-吡嗪-2-甲腈的制备：
向3,5-二氯吡嗪-2-甲腈(200mg；1.09mmol)在MeOH(10mL，冷却至0℃)中的溶液中添加甲醇钠(60mg；1.09mmol)。将溶液搅拌2h并使其在1h内升温至室温。将反应溶液浓缩至干燥。将残余物溶解于EA(60ml)和水(60mL)的混合物中。将有机层分离并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；8:1；v/v)纯化以得到呈无色油状物的3-氯-5-甲氧基-吡嗪-2-甲腈(110mg)。
MS m/z(+ESI)：170.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.50(s,1H),4.02(s,3H)。
步骤2：5-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲腈的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，在100℃的温度下，使用3-氯-5-甲氧基-吡嗪-2-甲腈和4-(三氟甲基)苯胺作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；8:1；v/v)纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：295.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.90(s,1H),7.88(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),3.91(s,3H)。
步骤3：N-羟基-5-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲脒的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用5-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲腈作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：328.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.65(s,1H),10.22(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.09(s,2H),3.98(s,3H)。
步骤4：3-[5-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5- 酮的制备：
按照方案1并类似于实例9(步骤3)，使用N-羟基-5-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲脒作为起始材料，并通过制备型HPLC纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
实例14的制备：3-[3-[4-(环丙基甲氧基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000831
步骤1：3-氯-N-羟基-吡嗪-2-甲脒的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用3-氯吡嗪-2-甲腈作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：173.1,175.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.0(s,1H),8.69(d,J＝2.6Hz,1H),8.54(d,J＝2.6Hz,1H),5.98(br,2H)。
步骤2：3-(3-氯吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮的制备：
向3-氯-N-羟基-吡嗪-2-甲脒(2 000mg；10.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加DIPEA(5.1mL；30.6mmol)和BTC(3 088mg；10.2mmol)。将反应溶液搅拌16h。添加EA和水，并且分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶，PE:EA；3:7梯度至0:1；v/v)纯化，以得到呈黄色固体的3-(3-氯吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(1 100mg)。
MS m/z(+ESI)：199.0,201.1[M+H]+。
步骤3：3-[3-[4-(环丙基甲氧基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮的 制备：
向3-(3-氯吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(100mg；0.48mmol)和4-(环丙基甲氧基)苯胺(164mg；0.96mmol)在i-PrOH(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.24mL；1.44mmol)。将反应溶液在微波下在130℃下搅拌0.5h。冷却至室温后，将溶液直接通过制备型HPLC经受纯化，以得到呈黄色固体的3-[3-[4-(环丙基甲氧基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(20mg)。
实例18的制备：3-[3-(4-噻唑-2-基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000841
步骤1：3-(4-噻唑-2-基苯胺基)吡嗪-2-甲腈的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，在100℃的温度下，使用3-氯吡嗪-2-甲腈和4-噻唑-2-基苯胺作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0梯度至1:1；v/v)纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：280.1[M+H]+。
步骤2：N-羟基-3-(4-噻唑-2-基苯胺基)吡嗪-2-甲脒的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用3-(4-噻唑-2-基苯胺基)吡嗪-2-甲腈作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：313.1[M+H]+。
步骤3：3-[3-(4-噻唑-2-基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮的制备：
向N-羟基-3-(4-噻唑-2-基苯胺基)吡嗪-2-甲脒(200mg；0.58mmol)和DIPEA(0.29mL；1.73mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加BTC(175mg；0.58mmol)。将反应溶液搅拌16h。将溶液浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的3-[3-(4-噻唑-2-基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(147mg)。
实例26的制备：3-[4,6-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000851
步骤1：4,6-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，在100℃的温度下，使用2-氯-4,6-二甲基-吡啶-3-甲腈和4-(三氟甲基)苯胺作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；6:1；v/v)纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：292.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.34(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(s,1H),2.40(s,3H),2.38(s,3H)。
步骤2：N-羟基-4,6-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲脒的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用4,6-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；4:1；v/v)纯化后，制备呈白色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：325.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.59(s,1H),8.39(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(s,1H),6.04(br,2H),2.36(s,3H),2.25(s,3H)。
步骤3：3-[4,6-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑- 5-酮的制备：
将N-羟基-4,6-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲脒(200mg；0.56mmol)、DMC(0.05mL；0.56mmol)和NaOH(68mg；1.67mmol)在DMSO(8mL)中的悬浮液搅拌4h。将悬浮液过滤并将固体用EA洗涤。将滤液通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈白色固体的3-[4,6-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(72mg)。
实例27的制备：N-[4-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]环丁烷甲酰胺：
Figure BDA0003494955330000861
步骤1：3-[3-(4-氨基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮的制备：
按照方案2并类似于实例14(步骤3)，使用3-(3-氯吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮和苯-1,4-二胺作为起始材料，并通过制备型HPLC纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：271.1[M+H]+。
步骤2：N-[4-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]环丁 烷甲酰胺的制备：
向3-[3-(4-氨基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(100mg；0.33mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加HATU(194mg；0.50mmol)、DIPEA(0.17mL；1.00mmol)和环丁烷甲酸(0.05mL；0.50mmol)。将反应溶液搅拌4h。将反应溶液通过制备型HPLC直接纯化，以得到呈黄色固体的N-[4-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]环丁烷甲酰胺(39mg)。
实例31的制备：3-[5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000881
步骤1：乙基5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酸酯的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，使用乙基3-氯-5-甲基-吡嗪-2-甲酸酯和4-(三氟甲基)苯胺作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；5:1；v/v)纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：326.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.52(s,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),2.57(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酸的制备：
向乙基5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酸酯(350mg；1.02mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LiOH(371mg；15.33mmol)在水(2mL)中的溶液。将溶液搅拌2h。将THF在减压下去除。将水层用HCl溶液(3N在水中)酸化至pH 2，并将产物用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状物的5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酸(300mg)。
MS m/z(+ESI)：298.1[M+H]+。
步骤3：5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰胺的制备：
向5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酸(300mg；0.96mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NH4Cl(78mg；1.44mmol)、NaHCO3(163mg；1.92mmol)和HATU(564mg；1.44mmol)。将悬浮液搅拌2h。将悬浮液在减压下浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶；DCM:MeOH；1:0梯度至4:1；v/v)纯化，以得到呈黄色固体的5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰胺(270mg)。
MS m/z(+ESI)：297.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:11.18(s,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,2H),7.85(br,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),5.57(br,1H),2.56(s,3H)。
步骤4：N-(3-氰基-6-甲基-吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰 胺的制备：
向5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰胺(270mg；0.87mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFAA(0.30mL；2.16mmol)和TEA(0.30mL；2.16mmol)。将溶液搅拌2h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；5:1；v/v)纯化，以得到呈黄色油状物的N-(3-氰基-6-甲基-吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(260mg)。
MS m/z(+ESI)：375.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.61(s,1H),7.77-7.68(m,4H),2.71(s,3H)。
步骤5：N-羟基-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲脒的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用N-(3-氰基-6-甲基-吡嗪-2-基)-2,2,2-三氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：312.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.61(s,1H),7.90-7.85(m,3H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),5.80(br,2H),2.52(s,3H)。
步骤6：[[5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰亚胺基]氨基]碳酸甲酯 的制备：
向N-羟基-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲脒(20mg；0.06mmol)在DMF(3mL，冷却至0℃)中的溶液中添加吡啶(0.006mL；0.07mmol)和氯甲酸甲酯(0.006mL；0.07mmol)。将溶液升温至室温并搅拌3h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；5:1；v/v)纯化，以得到呈白色固体的[[5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰亚胺基]氨基]碳酸甲酯(14mg)。
MS m/z(+ESI)：369.8[M+H]+。
步骤7：3-[5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮 的制备：
向[[5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰亚胺基]氨基]碳酸甲酯(80mg；0.20mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaOH(10mg；0.23mmol)并将溶液搅拌3h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的3-[5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(55mg)。
实例33的制备：3-[3-[3-氨基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000911
步骤1：3-[3-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲腈的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，在100℃的温度下，使用3-氯吡嗪-2-甲腈和3-硝基-4-(三氟甲基)苯胺作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0梯度至3:2；v/v)纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：310.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.36(s,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H)。
步骤2：N-羟基-3-[3-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲脒的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用3-[3-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲腈作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0梯度至3:2；v/v)纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：343.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.08(s,1H),10.62(s,1H),8.56(s,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.01-7.99(m,2H),6.32(br,2H)。
步骤3：3-[3-[3-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮 的制备：
按照方案1并类似于实例18(步骤3)，使用N-羟基-3-[3-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲脒作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0梯度至3:2；v/v)纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：369.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.43(br,1H),9.61(s,1H),8.59-8.56(m,2H),8.42(s,1H),8.13-8.10(m,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H)。
步骤4：3-[3-[3-氨基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮 的制备：
将3-[3-[3-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(75mg；0.17mmol)、二氯化锡(II)二水合物(120mg；0.52mmol)在EtOH(10mL)中的溶液加热至70℃并搅拌1h。将混合物蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体的3-[3-[3-氨基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(23mg)。
实例35的制备：N-[6-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]乙酰胺：
Figure BDA0003494955330000931
步骤1：N-[6-氰基-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]乙酰胺的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，使用6-溴-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲腈(中间体，实例5步骤1)和乙酰胺(3当量)作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；2:1；v/v)纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：322.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.39(s,1H),7.72-7.69(m,3H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(s,1H),2.27(s,3H)。
步骤2：N-[6-(N-羟基甲脒基)-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]乙酰胺的制 备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用N-[6-氰基-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]乙酰胺作为起始材料，制备呈棕色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：355.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:11.25(s,1H),10.63(s,1H),10.47(s,1H),8.93(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),6.14(br,2H),2.11(s,3H)。
步骤3：N-[6-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪- 2-基]乙酰胺的制备：
按照方案1并类似于实例2(步骤3)，使用N-[6-(N-羟基甲脒基)-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]乙酰胺作为起始材料并通过制备型HPLC纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
实例36的制备：3-[5-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000941
步骤1：叔丁基N-叔丁氧基羰基-N-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯的制备：
向5-氨基-3-氯-吡嗪-2-甲腈(4 000mg；12.94mmol)在DCM(40mL，冷却至0℃)中的溶液中添加(BOC)2O(7 205mg；32.35mmol)、TEA(5.47mL；38.82mmol)和DMAP(160mg；1.29mmol)。将溶液在室温下搅拌12h，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0梯度至4:1，v/v)纯化，以得到呈灰白色固体的叔丁基N-叔丁氧基羰基-N-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(3 900mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.04(s,1H),1.44(s,18H)。
步骤2：叔丁基N-叔丁氧基羰基-N-[5-氰基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基] 氨基甲酸酯的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，使用叔丁基N-叔丁氧基羰基-N-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯和4-(三氟甲基)苯胺作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0梯度至7:3；v/v)纯化后，制备呈白色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：480.2[M+H]+。
步骤3：叔丁基N-[6-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氰基-吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟 甲基)苯基]氨基甲酸酯的制备：
向叔丁基N-叔丁氧基羰基-N-[5-氰基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]氨基甲酸酯(730mg；1.45mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加(BOC)2O(387mg；1.74mmol)、TEA(0.20mL；1.45mmol)和DMAP(268mg；2.17mmol)。将溶液加热至60℃并搅拌1.5h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0梯度至4:1；v/v)纯化，以得到呈白色固体的叔丁基N-[6-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氰基-吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(750mg)。
MS m/z(+ESI)：580.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.01(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),1.45(s,9H)。1.28(s,18H)。
步骤4：叔丁基N-[6-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(N-羟基甲脒基)吡嗪-2-基]-N- [4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用叔丁基N-[6-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氰基-吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：613.3[M+H]+。
步骤5：叔丁基N-[6-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3- 基)吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯的制备：
向叔丁基N-[6-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(N-羟基甲脒基)吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(300mg；0.39mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加CDI(195mg；1.18mmol)。将溶液加热至60℃并搅拌2h。然后，将溶液冷却至25℃并添加DBU(0.18mL；1.18mmol)。搅拌1h后，将溶液在减压下浓缩。将残余物溶解于EA，并将有机溶液用饱和柠檬酸水溶液、随后用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈浅黄色蜡状固体的叔丁基N-[6-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(390mg)。
步骤6：3-[5-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮 的制备：
按照方案1并类似于实例4(步骤5)，使用叔丁基N-[6-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯作为起始材料，并通过制备型HPLC纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
实例37的制备：3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]喹喔啉-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000971
步骤1：3-溴喹喔啉-2-甲醛肟的制备：
向3-溴喹喔啉-2-甲醛(300mg；1.20mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(1.01mL；7.21mmol)和NH2OH.HCl(255mg；3.61mmol)。将悬浮液搅拌20h。添加H2O(30mL)并将混合物用DCM(4x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的3-溴喹喔啉-2-甲醛肟(310mg)。
MS m/z(+ESI)：252.0,254.0[M+H]+。
步骤2：3-溴喹喔啉-2-甲腈的制备：
向3-溴喹喔啉-2-甲醛肟(100mg；0.36mmol)在DCM(5mL)中的悬浮液中经1h分三部分添加Burgess试剂(351mg；1.43mmol)。然后将悬浮液搅拌40h。将反应溶液浓缩至干燥。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；9:1；v/v)纯化，以得到呈白色固体的3-溴喹喔啉-2-甲腈(48mg)。
MS m/z(+ESI)：234.0,236.0[M+H]+。
步骤3：3-[4-(三氟甲基)苯胺基]喹喔啉-2-甲腈的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，使用3-溴喹喔啉-2-甲腈和4-(三氟甲基)苯胺作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0梯度至4:1；v/v)纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：315.2[M+H]+。
步骤4：N-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]喹喔啉-2-甲脒的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用3-[4-(三氟甲基)苯胺基]喹喔啉-2-甲腈作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：348.1[M+H]+。
步骤5：3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]喹喔啉-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮的制 备：
按照方案1并类似于实例36(步骤5)，使用N-羟基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]喹喔啉-2-甲脒作为起始材料并通过制备型HPLC纯化后，制备呈黄色固体的标题化合物。
实例45的制备：3-[5-氨基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330000991
步骤1：5-硝基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈的制备：
将2-氯-5-硝基吡啶-3-甲腈(350mg；1.81mmol)和4-(三氟甲基)苯胺(0.46mL；3.62mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在150℃下在微波下搅拌0.5h。将溶液用EA(20mL)稀释并依次用H2O(2x5mL)和盐水(2x5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0梯度至4:1；v/v)纯化，以得到呈黄色固体的5-硝基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(290mg)。
MS m/z(+ESI)：309.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.42(s,1H),9.16(d,J＝2.6Hz,1H),9.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤2：5-氨基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈的制备：
向5-硝基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(520mg；1.52mmol)在THF(20mL)和H2O(5mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(1 731mg；30.4mmol)和NH4Cl(1 641mg；30.4mmol)。将悬浮液在80℃下搅拌2.5h。将悬浮液通过
Figure BDA0003494955330000992
塞过滤并用EA(30mL)洗涤。用H2O(20mL)和盐水(10mL)洗涤合并的滤液。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0梯度至0:1；v/v)纯化，以得到
呈橙色固体的5-氨基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(300mg)。
MS m/z(+ESI)：279.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.00(s,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝3.2Hz,1H),5.41(s,2H)。
步骤3：5-氨基-N-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲脒的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用5-氨基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈作为起始材料，制备呈橙色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：312.2[M+H]+。
步骤4：3-[5-氨基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮 的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤3)，使用5-氨基-N-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲脒作为起始材料并通过制备型HPLC纯化后，制备呈绿色固体的标题化合物。
实例46的制备：3-[5-(甲基氨基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330001011
步骤1：叔丁基N-(5-氯-3-氰基-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯的 制备：
按照方案1并类似于实例36(步骤1)，使用5-氯-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(中间体，Ex.44步骤1)作为起始材料，制备呈橙色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：342.1,344.1[M-(t-Bu)+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),1.54(s,9H)。
步骤2：叔丁基N-[3-氰基-5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基 甲酸酯的制备：
向叔丁基N-(5-氯-3-氰基-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(1200mg；2.41mmol)和甲胺溶液(2M在THF中(2.4mL；4.82mmol))在t-BuOH(10mL)中的溶液中添加t-BuONa(284mg；2.90mmol)、t-BuBrettPhos(119mg；0.24mmol)和Pd2dba3(233mg；0.24mmol)。将悬浮液在密封管中在90℃下搅拌1h。将悬浮液浓缩并将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0梯度至1:4；v/v)纯化，以得到呈黄色固体的叔丁基N-[3-氰基-5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(670mg)。
MS m/z(+ESI)：337.2[M-(t-Bu)+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.41-7.38(m,3H),6.68(q,J＝5.2Hz,1H),2.74(d,J＝5.2Hz,3H),1.40(s,9H)。
步骤3：叔丁基N-[3-(N-羟基甲脒基)-5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-N-[4-(三氟甲 基)苯基]氨基甲酸酯的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用叔丁基N-[3-氰基-5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：426.3[M+H]+。
步骤4：叔丁基N-[5-(甲基氨基)-3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-吡啶 基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤3)，使用叔丁基N-[3-(N-羟基甲脒基)-5-(甲基氨基)-2-吡啶基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：452.2[M+H]+。
步骤5：3-[5-(甲基氨基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二 唑-5-酮的制备：
按照方案1并类似于实例5(步骤6)，使用叔丁基N-[5-(甲基氨基)-3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-吡啶基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯作为起始材料，并通过制备型HPLC纯化后，制备呈绿色固体的标题化合物。
实例48的制备：3-[2-(4-氯苯胺基)-4-(2-羟基乙氧基)-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330001031
步骤1：4-氯-2-(4-氯苯胺基)吡啶-3-甲腈的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，使用2,4-二氯烟腈和4-氯苯胺作为起始材料，并通过柱层析(硅胶；PE:EA；9:1；v/v)纯化后，制备呈白色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：264.1,266.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(s,1H),6.89(d,J＝5.2Hz,1H)。
步骤2：叔丁基N-(4-氯-3-氰基-2-吡啶基)-N-(4-氯苯基)氨基甲酸酯的制备：
按照方案1并类似于实例36(步骤1)，使用4-氯-2-(4-氯苯胺基)吡啶-3-甲腈作为起始材料，制备呈黄色油状物的标题化合物。
步骤3：叔丁基N-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]-3-氰基-2-吡啶 基]-N-(4-氯苯基)氨基甲酸酯的制备：
将2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙醇(309mg；1.67mmol)、NaH(73mg；3.03mmol)在DCM(50mL)中的悬浮液在0℃下搅拌0.5h。将叔丁基N-(4-氯-3-氰基-2-吡啶基)-N-(4-氯苯基)氨基甲酸酯(550mg；1.51mmol)添加至悬浮液并在0℃下搅拌1h。添加NH4Cl溶液(饱和水溶液)和EA，并分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；4:1；v/v)纯化，以得到呈黄色油状物的叔丁基N-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]-3-氰基-2-吡啶基]-N-(4-氯苯基)氨基甲酸酯(290mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.45(d,J＝6.0Hz,1H),7.35-7.29(m,4H),6.92(d,J＝6.0Hz,1H),4.30(t,J＝4.8Hz,2H),4.06(t,J＝4.8Hz,2H),1.50(s,9H),0.90(s,9H),0.12(s,6H)。
步骤4：2-(4-氯苯胺基)-4-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-甲腈的制备：
按照方案1并类似于实例5(步骤6)，使用叔丁基N-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基]-3-氰基-2-吡啶基]-N-(4-氯苯基)氨基甲酸酯作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：288.2,290.2[M+H]+。
步骤5：2-(4-氯苯胺基)-N-羟基-4-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-甲脒的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用2-(4-氯苯胺基)-4-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-甲腈作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：323.1,325.1[M+H]+。
步骤6：3-[2-(4-氯苯胺基)-4-(2-羟基乙氧基)-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5- 酮的制备：
按照方案1并类似于实例26(步骤3)，使用2-(4-氯苯胺基)-N-羟基-4-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-甲脒作为起始材料并通过制备型HPLC纯化后，制备呈白色固体的标题化合物。
实例52的制备：3-[4-异丙氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330001051
步骤1：4-异丙氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈的制备：
在0℃下，向i-PrOH(0.1mL；1.28mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(93mg；2.14mmol)并将悬浮液搅拌0.5h。添加叔丁基N-(4-氯-3-氰基-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(500mg；1.07mmol)(中间体，实例51步骤2)。将悬浮液搅拌3h。添加NH4Cl溶液(饱和水溶液)和EA。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，以得到呈黄色固体的4-异丙氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(320mg)，将其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI)：322.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.34(s,1H),8.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝6.0Hz,1H),4.90(m,1H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤2：N-羟基-4-异丙氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲脒的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用4-异丙氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：355.1[M+H]+。
步骤3：3-[4-异丙氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑- 5-酮的制备：
按照方案1并类似于实例26(步骤3)，使用N-羟基-4-异丙氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲脒作为起始材料并通过制备型HPLC纯化后，制备呈白色固体的标题化合物。
实例53的制备：3-[4-叔丁氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮：
Figure BDA0003494955330001061
步骤1：叔丁基N-(4-叔丁氧基-3-氰基-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲 酸酯的制备：
向叔丁基N-(4-氯-3-氰基-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(300mg；0.64mmol)(中间体，实例51步骤2)在THF(4mL)中的溶液中添加
Figure BDA0003494955330001071
分子筛(100mg)和t-BuOK(120mg；1.03mmol)。将悬浮液搅拌5min。添加NH4Cl溶液(饱和水溶液)和EA。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0梯度至1:1；v/v)纯化，以得到呈白色固体的叔丁基N-(4-叔丁氧基-3-氰基-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(220mg)。
MS m/z(+ESI)：436.1[M+H]+。
步骤2：4-叔丁氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈的制备：
向叔丁基N-(4-叔丁氧基-3-氰基-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(100mg；0.21mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(90mg；2.07mmol)并将悬浮液搅拌16h。添加NH4Cl溶液(饱和水溶液)和EA。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱层析(硅胶；PE:EA；1:0梯度至4:1；v/v)纯化，以得到呈白色固体的4-叔丁氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(66mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.21(d,J＝6.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(s,1H),6.61(d,J＝6.0Hz,1H),1.60(s,9H)。
步骤3：4-叔丁氧基-N-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲脒的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤2)，使用4-叔丁氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈作为起始材料，制备呈黄色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：369.1[M+H]+。
步骤4：3-[4-叔丁氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑- 5-酮的制备：
按照方案1并类似于实例26(步骤3)，使用4-叔丁氧基-N-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲脒作为起始材料并通过制备型HPLC纯化后，制备呈白色固体的标题化合物。
实例54的制备：3-[4-[2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮,三氟乙酸盐：
Figure BDA0003494955330001081
步骤1：2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡 啶基]氧基]乙基甲磺酸酯的制备：
在0℃下，向3-[4-(2-羟基乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(240mg；0.57mmol)(实例51)和TEA(0.24mL；1.70mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(0.054mL；0.68mmol)。除去冰浴，并将悬浮液搅拌1h。将悬浮液浓缩，以得到呈灰白色半固体的2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙基甲磺酸酯(290mg)，将其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI)：369.1[M+H]+。
步骤2：3-[4-[2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶 基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮,三氟乙酸盐的制备：
在密封管中，向2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙基甲磺酸酯(150mg；0.28mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加TEA(0.39mL；2.77mmol)和乙醇胺(0.17mL；2.77mmol)。将溶液加热至70℃并搅拌18h。将溶液浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈红色半固体的3-[4-[2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮,三氟乙酸盐(6mg)。
实例55的制备：3-[4-(2-氨基乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮,三氟乙酸盐：
Figure BDA0003494955330001091
步骤1：3-[4-(2-氨基乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4- 噁二唑-5-酮,三氟乙酸盐的制备：
在密封管中，将2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙基甲磺酸酯(430mg；0.79mmol)(中间体，实例54步骤1)在NH3溶液(7M在MeOH中(10mL；70mmol))中的溶液加热至40℃并搅拌18h。将溶液浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的3-[4-(2-氨基乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮,三氟乙酸盐(100mg)。
实例56的制备：N-[2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙基]乙酰胺：
Figure BDA0003494955330001101
步骤1：N-[2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]- 4-吡啶基]氧基]乙基]乙酰胺的制备：
向3-[4-(2-氨基乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(100mg；0.25mmol)(实例55)和TEA(0.14mL；1.0mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加AcCl(0.018mL；0.25mmol)，并将悬浮液搅拌0.5h。将悬浮液浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的N-[2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙基]乙酰胺(47mg)。
实例58的制备：2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙酸：
Figure BDA0003494955330001102
步骤1：2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡 啶基]氧基]乙醛的制备：
在常压下，向3-[4-(2-羟基乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(100mg；0.24mmol)(实例51)在DCE(5mL)中的悬浮液中添加Fe(NO3)3(39mg；0.094mmol)、KCl(35mg；0.47mmol)和TEMPO(15mg；0.094mmol)。将悬浮液搅拌2h。添加DCM和水并将有机层分离，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙醛(70mg)。
MS m/z(+ESI)：381.0[M+H]+。
步骤2：2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡 啶基]氧基]乙酸的制备：
向2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-乙醛(50mg；0.12mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加2-甲基-2-丁烯溶液(2M在THF中(1.25mL；2.50mmol))、以及NaH2PO4(120mg；1.00mmol)和NaClO2(17mg；0.19mmol)在H2O(0.5mL)中的溶液。将溶液搅拌2h并且然后通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙酸(40mg)。
实例59的制备：2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙酰胺：
Figure BDA0003494955330001111
步骤1：2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡 啶基]氧基]乙酰胺的制备：
向2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-乙酸(20mg；0.05mmol)(实例58)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.024mL；0.14mmol)、NH4Cl(8mg；0.14mol)和HATU(28mg；0.07mmol)。将溶液搅拌0.5h并且然后通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙酰胺(15mg)。
实例60的制备：3-[4-(2-吗啉代乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮,三氟乙酸盐：
Figure BDA0003494955330001121
步骤1：4-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(中间体，实例11步骤1) 的制备：
按照方案1并类似于实例1(步骤1)，使用2-氯-4-甲氧基-吡啶-3-甲腈和4-三氟苯胺作为起始材料，并通过在EtOH中结晶纯化后，制备呈白色固体的标题化合物。
MS m/z(+ESI)：294.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.40(s,1H),8.32(d,J＝6.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝6.8Hz,1H),4.00(s,3H)。
步骤2：叔丁基N-(3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸 酯的制备：
向4-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(3 960mg；13.2mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加(BOC)2O(5 835mg；26.5mmol)、DMAP(165mg；1.32mmol)和TEA(5.58mL；39.7mmol)。将溶液搅拌1h。添加EA并将混合物用柠檬酸溶液(10％在水中)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过柱层析(硅胶；c-Hex:EA；1:0梯度至3:1；v/v)纯化，以得到呈浅黄色固体的叔丁基N-(3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(4 650mg)。
MS m/z(+ESI)：394.2[M+H]+。
步骤3：3-[4-(2-吗啉代乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2, 4-噁二唑-5-酮,三氟乙酸盐的制备：
向t-BuOK(180mg；1.59mmol)在Tol.(3mL)中的搅拌悬浮液中添加N-(2-羟基乙基)吗啉(0.28mL；2.27mmol)。搅拌5min后，添加叔丁基N-(3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(300mg；0.76mmol)在Tol.(2mL)中的溶液。搅拌0.5h后，添加EA并将混合物用柠檬酸溶液(10％在水中)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM(5mL)中并用TFA(0.85mL；11.3mmol)处理。将溶液搅拌0.5h并浓缩。将残余物悬浮于i-PrOH(3mL)中并添加羟胺溶液(50％在水中(0.66mL；11.3mmol))。将悬浮液加热至85℃并搅拌3h。将溶液浓缩并且然后用EA稀释。将溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将新的残余物溶解于DMSO(4mL)中并添加DMC(0.19mL；2.26mmol)和NaOH(0.09g；2.26mmol)。将悬浮液搅拌2h。添加EA并将溶液用水、柠檬酸溶液(10％在水中)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的3-[4-(2-吗啉代乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮,三氟乙酸盐(40mg)。
实例67的制备：3-[4-(4-哌啶基氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮,三氟乙酸盐：
Figure BDA0003494955330001141
步骤1：叔丁基4-[[3-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]哌啶-1-甲 酸酯的制备：
向t-BuOK(180mg；1.59mmol)在Tol.(3mL)中的搅拌悬浮液中添加N-BOC-4-羟基哌啶(470mg；2.27mmol)。将悬浮液搅拌10min并且然后用叔丁基N-(3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸酯(300mg；0.76mmol)(中间体，实例60步骤2)在Tol.(2mL)中的溶液处理。将混合物加热至80℃并搅拌1h。添加EA并将混合物用柠檬酸溶液(10％在水中)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在EtOH(5mL)中研磨并将悬浮液过滤，用EtOH洗涤并将固体在真空下干燥，以得到呈白色固体的叔丁基4-[[3-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]哌啶-1-甲酸酯(122mg)。
MS m/z(+ESI)：463.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.41(s,1H),8.29(d,J＝6.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝6.0Hz,1H),4.98-4.91(m,1H),3.61-3.55(m,2H),3.38-3.30(m,2H,重叠H2O),1.98-1.89(m,2H),1.73-1.58(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤2：叔丁基4-[[3-(N-羟基甲脒基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧 基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
向叔丁基4-[[3-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]哌啶-1-甲酸酯(120mg；0.24mmol)在i-PrOH(2mL)中的悬浮液中添加羟胺溶液(50％在水中(0.21mL；3.60mmol))。将悬浮液加热至80℃并搅拌10h。将溶剂在减压下去除并将残余物溶解于EA中，用柠檬酸溶液(10％在水中)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥，以得到呈白色固体的叔丁基4-[[3-(N-羟基甲脒基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]哌啶-1-甲酸酯(130mg)。
MS m/z(+ESI)：496.3[M+H]+。
步骤3：叔丁基4-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺 基]-4-吡啶基]氧基]哌啶-1-甲酸酯的制备：
向叔丁基4-[[3-(N-羟基甲脒基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]哌啶-1-甲酸酯(130mg；0.24mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加DMC(0.06mL；0.71mmol)和NaOH(29mg；0.71mmol)。将悬浮液加热至60℃并搅拌4h。添加EA并将溶液用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在Et2O中研磨并将悬浮液过滤，以得到呈白色固体的叔丁基4-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]哌啶-1-甲酸酯(70mg)。
MS m/z(+ESI)：522.2[M+H]+。
步骤4：3-[4-(4-哌啶基氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4- 噁二唑-5-酮,三氟乙酸盐的制备：
向叔丁基4-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]哌啶-1-甲酸酯(70mg；0.11mmol)在DCM(1mL)中的悬浮液中逐滴添加TFA(0.13mL；1.71mmol)。将溶液搅拌5h并浓缩。将残余物在EA中研磨并且将悬浮液过滤并用EA洗涤。将固体在真空下干燥，以得到呈白色固体的3-[4-(4-哌啶基氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮,三氟乙酸盐(55mg)。
生物学实例
体外测定研究
热转移测定
基于蛋白质的配体依赖性热稳定作用，利用热转移测定(TSA)来表征体外靶标接合。从大肠杆菌表达和纯化的N-末端His标签的人TEAD2(氨基酸217-447)购自Proteros生物结构公司(目录号PR-0365)。解链反应在白色、96孔qPCR板(罗氏诊断剂公司(RocheDiagnostics)，目录号04 729 692 001)中，在20mM HEPES pH 7、100mM NaCl中，在4xSYPRO orange(西格玛公司(Sigma)，目录号S5692)的存在下进行。每孔含有3μM重组TEAD2和最终浓度为7μM的DMSO(对照)或实验化合物。总体积为20μL，并且最终DMSO浓度为1％。将板密封，并在LightCycler 480II(罗氏诊断剂公司)中，通过使用465-580nm滤光镜套件连续读取荧光，同时使用1℃/min的线性梯度从25℃加热到95℃来分析该板。解链温度通过使用LightCycler热转移分析软件(罗氏诊断剂公司)的数值微分确定。与对照相比，实验化合物引起的解链温度转移表示为ΔTm(表2)。
TEAD报告基因测定
TEAD报告物细胞系购自BPS生物科学公司(目录号60618)。该细胞系含有由TEAD反应元件控制的萤火虫萤光素酶基因，该基因稳定整合到人乳腺癌MCF7细胞中。在增殖细胞中，基础水平的未磷酸化的YAP/TAZ存在于细胞核中，并驱动荧光素酶报告基因的TEAD依赖性表达。按照供应商的推荐培养细胞。实验化合物对TEAD报告基因活性的抑制使用白色、透明底、96孔细胞培养板(Greiner Bio-One公司，目录号655098)进行测量。将细胞以每孔20,000个细胞的密度接种在100μL生长培养基中，并在处理前在37℃和5％CO2下板孵育过夜。将实验化合物在DMSO中连续稀释至200x所需的最终浓度。然后将0.5μL等分试样的DMSO或测试样品混合到孔中，并将细胞进一步孵育24小时。然后使用ONE-Glo荧光素酶测定***(普洛麦格公司(Promega)，目录号E6120)，根据制造商的说明书，在Synergy 4读取器(伯腾公司(BioTek))上测量荧光。通过使用DMSO处理的细胞(0％抑制)和无细胞的孔(100％抑制)将原始数据标准化来计算相对抑制值。通过将浓度响应数据拟合到S形4参数对数逻辑模型来计算IC50值。
具有式(I)的化合物抑制TEAD报告基因活性并与TEAD结合，如表2中报告的：
表2
Figure BDA0003494955330001171
Figure BDA0003494955330001181
Figure BDA0003494955330001191
NCI-H226肿瘤异种移植功效研究
方法
将雌性BALB/c裸鼠(江苏集萃药康生物科技有限公司(GemPharmatech Co.,Ltd))皮下接种有在0.2mL PBS(与人工基底膜(康宁(Corning)(1:1)混合)中的10x106 NCI-H226肿瘤细胞(ATCC，CRL-5826)。当平均肿瘤大小达到大约150(100-200)mm3时，随机分为六组(n＝8只动物/组)，然后开始药物治疗。使用口服灌胃针以指定的浓度每天给动物口服给药。给药量为10mL/kg/小鼠，根据小鼠体重调整该量。以同样的方式施用媒剂对照(含有0.5％羟丙基甲基纤维素(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，#H3785)和0.5％吐温80(西格玛-奥德里奇公司，#P1754)的水)。使用卡尺在两个维度上每周两次测量肿瘤体积，并使用公式“V＝(L x W^2)/2”以mm3表示体积，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长肿瘤尺寸)，W是肿瘤宽度(垂直于L的最长肿瘤尺寸)。
动物方案均已获得中美冠科生物技术有限公司(CrownBio)的机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)的审查和批准。在研究期间，根据实验动物护理评估和评审协会(Association for Assessment andAccreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC)的规定进行动物的护理和使用。
结果
在50、125和250mg/kg浓度下po qd，实例2的化合物在第62天在NCI-H226异种移植物中引发抗肿瘤应答，其中最终ΔT/C分别为0.27、0.13和0.017(图1中所示)。媒剂组和治疗组之间的所有比较均是显著不同的(****p<0.0001)。使用单向方差分析(Tukey检验)对结果进行统计分析。ΔT/C＝药物治疗的/媒剂对照治疗的小鼠的起始和最终平均肿瘤大小之间的差异。
MSTO-211H肿瘤异种移植药效学(PD)研究
方法
将雌性CB.17SCID小鼠(查尔斯河公司(Charles River))皮下接种有在0.1mL PBS(与人工基底膜(BD生物科学公司(BD Biosciences)(1:1)混合)中的5x106 MSTO-211H肿瘤细胞(ATCC，CRL-2081)。当平均肿瘤大小达到大约300-400mm3时，随机分为两组，然后开始药物治疗。
使用口服灌胃针以实例2的化合物或实例11的化合物的指定浓度每天给动物口服给药。给药量为10mL/kg/小鼠，根据小鼠体重调整该量。以同样的方式施用媒剂对照(含有0.5％羟丙基甲基纤维素(西格玛-奥德里奇公司，#H9262)和0.5％吐温80(西格玛-奥德里奇公司，#P1754)的水)。
动物方案均已获得北卡罗来纳州查尔斯河发现服务公司(Charles RiverDiscovery Services North Carolina)(CR发现服务公司(CR Discovery Services))的IACUC的审查和批准。CR发现服务公司的动物护理和使用程序得到了国际实验动物护理评估和评审协会(AAALAC)的认可，该协会确保遵守有关实验动物的护理和使用的公认标准。
在给予最后一次剂量后3小时，对从动物采集的肿瘤进行PD标志物分析。将肿瘤平分为两部分，其中一部分用于蛋白质分析，一部分用于RNA分析。将用于蛋白质提取的肿瘤组织部分急速冷冻，储存在-80℃下，并在细胞裂解缓冲液(细胞信号传导公司(CellSignaling)，#9803S)中裂解，并用暴露于GentleMACSTM机器(美天旎生物技术公司(MiltenyiBiotec))下的GentleMACSTM M管(美天旎生物技术公司，#130 096 335)进行破坏。制备肿瘤蛋白裂解物并使用标准的蛋白质印迹程序进行分析。使用的抗体为CTGF(D8Z8U)(细胞信号传导公司，#86641)和GAPDH(14C10)(细胞信号传导公司，#2118)，随后为抗兔HRP二抗(细胞信号传导公司，#7074)。在Fusion SoloTM S成像仪(Vilber公司)上进行成像。根据制造商的说明书，用
Figure BDA0003494955330001211
稳定化溶液(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific))对指定用于RNA提取的肿瘤部分进行预处理，急速冷冻并储存在-80℃下。如上所述，将预处理的肿瘤组织进行破坏。根据制造商的说明书，使用包括QIAshredderTM步骤(凯杰公司(Qiagen)，#79656)的
Figure BDA0003494955330001212
Plus试剂盒(凯杰公司，#74136)提取RNA。对于定量PCR(qPCR)分析，按照制造商的说明书(用于RT-PCR的SuperScriptTM III第一链合成，英杰公司(Invitrogen)，#18080-051)，将RNA转化为cDNA。将稀释的cDNA用于使用
Figure BDA0003494955330001213
480 SYBR Green I(罗氏公司，#04 887 352 001)测定每个基因的表达。为了验证特异性，每个PCR之后进行解链曲线分析。使用仪器特定软件(罗氏公司，
Figure BDA0003494955330001214
480II)分析荧光的增加，并使用ΔΔCt方法从每个样品的二重或三重PCR计算平均量。
结果
在给予最后一次剂量后3小时分离的所有化合物治疗的肿瘤中，转录性TEAD家族靶标CTGF在mRNA和蛋白质水平上均下调(在图2和图3中显示)。此结果与所述化合物直接抑制TEAD家族相一致。具体地，当CTGF mRNA水平标准化为相应动物肿瘤中的肌动蛋白mRNA水平时，用实例2的化合物以250mg/kg po qd x 8的治疗导致CTGF mRNA降低至28％。当在用实例11的化合物治疗的动物中评估CTGF mRNA水平时，观察到类似的结果。在这里，以250mg/kg po qd x 5的治疗导致CTGF mRNA下降至32％。
本发明可以通过以下编号段落进行定义：
段落1.一种具有式(I-c)的化合物
Figure BDA0003494955330001221
或其药学上可接受的盐，其中
A1是-N＝或-C(R3)-；
A2是-N＝；
L是-NH-；
R1a是氢、任选地被一个R4取代的C1-C3烷基(正烷基)，或R1a是-NH2、-NHR5、-N(R5)2或-OC1-C3烷基(正烷基)；
R1b是氢；
R2a是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基或-OC1-C4卤代烷基；
R2b是卤素；
R3是氢；
R4是-OH或-NH2；
每个R5独立地是C1-C3烷基(正烷基)；并且
n是0或1。
段落2.根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是-N＝。
段落3.根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是-C(R3)-。
段落4.根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1是-N＝或-C(R3)-；
A2是-N＝；
L是-NH-；
R1a是氢、-CH3、-CH2CH3、-NH2、-NHCH3或-OCH3；
R1b是氢；
R2a是-CF3、Cl、Br、-OCH3、-OCF3；
R3是氢；
n是0。
段落5.根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下化合物之一：
3-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-(2-氨基乙基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮。
段落6.一种如段落1至5中任一项所定义的具有式(I-c)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗选自哺乳动物的个体的肿瘤性疾病，其中该具有式(I-c)的化合物如段落1至5中任一项所定义。
段落7.根据段落6所述使用的具有式(I-c)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该肿瘤性疾病是癌症。
段落8.一种药物组合物，该药物组合物包含如段落1至5中任一项所定义的具有式(I-c)的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。

Claims (34)

1.一种具有式(I)的化合物
Figure FDA0003494955320000011
或其药学上可接受的盐，其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
A2是-N＝或-CH＝；
L是-NH-；
B1和B2独立地是-N＝或-C(R2b)＝；
B3和B4独立地是-C(R2b)＝；
B1、B2、B3和B4上不超过一个R2b不是氢；
R1a是氢、卤素、任选地被一个R4取代的C1-C3烷基(正烷基)，或R1a是-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-N(C1-C3烷基(正烷基))2、-OC1-C3烷基(正烷基)、C1-C3卤代烷基(正烷基)或-OC1-C3卤代烷基(正烷基)；
R1b是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))或-N(C1-C3烷基(正烷基))2；
R1a和R1b可以一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分，其中一个或两个不相邻的CH任选地被N替代；
R2a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环丙基、环丁基、-OR6、-NHC(＝O)-C3-C6环烷基、环Q、-SF5或基团Y
Figure FDA0003494955320000012
其中X是3元或4元碳环并且R8是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基-CN；
R2b是氢、卤素、甲基、-NH2、卤代甲基、-OCH3或-O-卤代甲基；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-O-环P、-O-环Q1、-C1-C6烷基-R9、-OC1-C6烷基-R9，其中在前述的每个烷基基团或部分中一个非末端-CH2-可以被-NH-或-O-替代并且其中前述的每个烷基基团或部分可以被一个或多个卤素取代，其中R9是卤素、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)、-C(＝O)N(C1-C2烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-C2烷基、-C(＝O)-C1-C2烷基、-NH(C＝O)-C1-C2烷基、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、环P或环Q1；
R1a和R3可以一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-部分，其中-CH2-单元中的一个任选地被-NH-替代；
R4是-OH或-NH2；
R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C4亚烷基-C3-C6环烷基；
环P是3元至6元碳环或3元至6元杂环，其各自任选地被一个至三个R10取代；
环Q是苯基或5-6元杂芳基，其各自任选地被一个至三个R7取代；
环Q1是苯基或5-6元杂芳基，其各自任选地被一个至三个R7a取代；并且
每个R7、R7a和R10独立地是C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1和A2的至少一个是-N＝。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是-C(R3)＝并且A2是-N＝。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是-N＝并且A2是-N＝。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是-N＝并且A2是-CH＝。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是-C(R3)＝，A2是-N＝并且R3不是氢。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是-C(R3)＝并且A2是-CH＝。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B1、B2、B3和B4是-CH＝。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B1和B2是-N＝并且B3和B4是-CH＝。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B1是-CH＝，B2是-N＝并且B3和B4是-CH＝。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B1、B2和B4是-CH＝并且B3是-C(R2b)＝并且R2b不是氢。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B2、B3和B4是-CH＝并且B1是-C(R2b)＝并且R2b不是氢。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b的至少一个是氢，或R1a和R1b一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1a是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)、C1-C3烷基(正烷基)-NH2、C1-C3烷基(正烷基)-OH、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)或C1-C3卤代烷基(正烷基)；
R1b是氢、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)或-NH2；并且
R1a和R1b的至少一个是氢，或R1a和R1b一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2a是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、SF5或基团Y
Figure FDA0003494955320000041
其中X是3元碳环，并且R8是卤素、氰基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基或-C1-C4烷基-CN；并且
R2b是氢或-OCH3。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是氢、卤素、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基、-OC1-C4烷基-R9、-OC1-C2烷基-NH-C1-C2烷基-R9或-O-环P；
R9是卤素、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、环P或环Q1；
环P是任选地被一个至三个R10取代的5元至6元杂环；
环Q1是任选地被一个至三个R7a取代的5-6元杂芳基；并且
每个R7a和R10是甲基。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
A2是-N＝；或-CH＝；
L是-NH-；
B1和B2独立地是-N＝或-C(R2b)＝；
B3和B4独立地是-C(R2b)＝；
B1、B2、B3和B4上不超过一个R2b不是氢；
R1a是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)、C1-C3烷基(正烷基)-NH2、C1-C3烷基(正烷基)-OH、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)或C1-C3卤代烷基(正烷基)；
R1b是氢、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)或-NH2；
R1a和R1b的至少一个是氢，或R1a和R1b一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分；
R2a是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、-SF5或基团Y
Figure FDA0003494955320000051
其中X是3元碳环，并且R8是卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或-C1-C4烷基-CN；
R2b是氢或-OCH3；
R3是氢、卤素、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、-OC1-C4烷基-R9、-OC1-C2烷基-NH-C1-C2烷基-R9或-O-环P；
R9是卤素、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、环P或环Q1；
环P是任选地被一个至三个R10取代的5元至6元杂环；
环Q1是任选地被一个至三个R7a取代的5-6元杂芳基；并且
每个R7a和R10是甲基。
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中具有式(I)的化合物是具有式(I-a)的化合物
Figure FDA0003494955320000052
其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
A2是-N＝或-CH＝；
B1和B2独立地是-N＝或-C(R2b)＝，其中B1和B2上不超过一个R2b不是氢；
R1a是氢、卤素、任选地被一个R4取代的C1-C3烷基(正烷基)，或R1a是-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-N(C1-C3烷基(正烷基))2、-OC1-C3烷基(正烷基)、C1-C3卤代烷基(正烷基)或-OC1-C3卤代烷基(正烷基)；
R1b是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))或-N(C1-C3烷基(正烷基))2；
R1a和R1b可以一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分；
R2a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环丙基、环丁基、-OR6、-NHC(＝O)-C3-C6环烷基、环Q、-SF5或基团Y
Figure FDA0003494955320000061
其中X是3元或4元碳环并且R8是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-C1-C6烷基-CN；
R2b是氢、卤素、甲基、-NH2、卤代甲基、-OCH3或-O-卤代甲基；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-O-环P、-O-环Q1、-C1-C6烷基-R9或-OC1-C6烷基-R9，其中在前述的每个烷基基团或部分中一个非末端-CH2-可以被-NH-或-O-替代，并且其中前述的每个烷基基团或部分可以被一个或多个卤素取代，其中R9是卤素、氰基、羟基、-OC1-C2烷基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、-NH-S(O)2-C1-C2烷基、环P或环Q1；
R1a和R3可以一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-部分，其中-CH2-单元中的一个任选地被-NH-替代；
R4是-OH或-NH2；
R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C4亚烷基-C3-C6环烷基；
环P是3元至6元碳环或3元至6元杂环，其各自任选地被一个至三个R10取代；
环Q是苯基或5-6元杂芳基，其各自任选地被一个至三个R7取代；
环Q1是苯基或5-6元杂芳基，其各自任选地被一个至三个R7a取代；并且
每个R7、R7a和R10独立地是C1-C4烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在具有式(I-a)的化合物中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
A2是-N＝或-CH＝；
任选地A1和A2的至少一个是-N＝；
B1和B2独立地是-N＝或-C(R2b)＝，其中B1和B2上不超过一个R2b不是氢；
R1a是氢、氯、甲基或-NH2；
R1b氢、甲基、甲氧基或-NH2；
R1a和R1b的至少一个是氢，或R1a和R1b一起形成-CH＝CH-CH＝CH-部分；
R2a是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、SF5或基团Y
Figure FDA0003494955320000071
其中X是3元碳环并且R8是卤素、氰基或卤代甲基；
R2b是氢或-OCH3；并且
R3是氢、卤素、-OC1-C4烷基、-OC1-C3烷基-卤素或-OC1-C3烷基-OCH3。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a是叔丁基、-CF3、-O-CF3、1-CF3-环丙基或SF5。
21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中具有式(I)的化合物是具有式(I-b)的化合物
Figure FDA0003494955320000081
其中
A1是-N＝或-C(R3)＝；
R1a是氢、氯、甲基或-NH2；
R1b氢、甲基、甲氧基或-NH2；
R1a和R1b的至少一个是氢；
R2a是叔丁基、1-(CF3)环丙基、-CF3、-O-CF3或SF5；并且
R3是氢、卤素、-OC1-C4烷基、-OC1-C3烷基-卤素或-OC1-C3烷基-OCH3。
22.一种化合物，该化合物选自以下化合物中的一个或其药学上可接受的盐：
3-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-(2-氨基乙基)-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-氟-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(环丙基甲氧基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-叔丁基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-异丙基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-乙基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-噻唑-2-基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氨基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氨基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4,6-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
N-[4-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]环丁烷甲酰胺；
3-[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-苯基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[6-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[3-氨基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
N-[6-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]乙酰胺；
3-[5-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]喹喔啉-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-环丙基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-(4-环丁基苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
1-[4-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]环丁烷甲腈；
3-[3-(4-氯苯胺基)吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5-氯-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5-氨基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5-(甲基氨基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[5,6-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[2-(4-氯苯胺基)-4-(2-羟基乙氧基)-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[3-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺基]吡嗪-2-基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-(2-羟基乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-异丙氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-叔丁氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-[2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-(2-氨基乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
N-[2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙基]乙酰胺；
N-[2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙基]甲磺酰胺；
2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙酸；
2-[[3-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]乙酰胺；
3-[4-(2-吗啉代乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-四氢吡喃-4-基氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-(2-氟乙氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；
3-[4-(3-甲氧基-3-甲基-丁氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮；以及
3-[4-(4-哌啶基氧基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮。
23.如权利要求1至22中任一项所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗选自哺乳动物的个体的肿瘤性疾病。
24.如权利要求1至22中任一项所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗选自哺乳动物的个体的肿瘤性疾病的药物中的用途。
25.一种治疗选自哺乳动物的个体的肿瘤性疾病的方法，该方法包括向所述个体施用治疗上可接受的量的如权利要求1至22中任一项所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求20至22中任一项所述的化合物、用途或方法，其中该肿瘤性疾病是癌症。
27.根据权利要求25所述的化合物、用途或方法，其中该癌症是通过调节YAP/TAZ与TEAD的相互作用而介导的。
28.根据权利要求23至27中任一项所述的化合物、用途或方法，其中该个体是人。
29.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至22中任一项所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
30.一种具有式(Int-I)的化合物
Figure FDA0003494955320000131
其中A1、A2、B1、B2、B3、B4、R1a、R1b和R2a如权利要求1至21任一项中具有式(I)的化合物所定义，并且其中当R1a、R1b和R2a包括胺部分时，该胺部分可以被以下的保护基团保护：例如氨基甲酸叔丁酯(Boc)、9-芴基氨基甲酸甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄酯、乙酰胺、三氟乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、苄胺、三苯甲胺、亚苄基胺或对甲苯磺酰胺；
其中R是氢或-C(＝O)-O-C1-C4烷基，其中该烷基任选地被一个至三个卤素取代，或R是-C(＝O)-O-苯基，其中该苯基任选地被NO2基团取代；并且
Rp是氢或保护基团，例如氨基甲酸叔丁酯(Boc)、9-芴基氨基甲酸甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄酯、乙酰胺、三氟乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、苄胺、三苯甲胺、亚苄基胺或对甲苯磺酰胺；
并且其中该具有式(Int-I)的化合物不是以下化合物：
苯甲脒，N-羟基-2-[(4-甲基苯基)氨基]-。
31.根据权利要求30所述的具有式(Int-I)的化合物，其中
A1是-N＝并且A2是-N＝；或
A1是-N＝并且A2是-CH＝；或
A1是-C(R3)＝并且A2是-N＝；或
A1是-C(R3)＝并且A2是-CH＝。
32.一种具有式(Int-II)的化合物
Figure FDA0003494955320000141
其中A1、A2、R1a和R1b如权利要求1至21任一项中具有式(I)的化合物所定义，并且其中E1是卤素或选自全氟烷基磺酸酯和磺酸酯的离去基团，并且其中该化合物不是以下的化合物：
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(3-氯-2-喹喔啉基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(3-氯-2-吡啶基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-6-氯苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2,5-二溴苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-碘苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-氯-6-氟苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-氯-4-甲基苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-4-甲氧基苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-4,5-二氟苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(5-溴-2-氯苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2,5-二氯苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-5-氟苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-4-氟苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-5-甲氧基苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(4-溴-2-氯苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-4-甲基苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-4-氯苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-5-氯苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-氯-4-氟苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(4-氨基-2-氟苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(4-氨基-2-氯苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2,4-二氯苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2,6-二氯苯基)-；
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-氯苯基)-；以及
1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮,3-(2-氟苯基)-。
33.根据权利要求32所述的具有式(Int-II)的化合物，其中A1和A2的至少一个是-N＝。
34.根据权利要求32或权利要求33所述的具有式(Int-II)的化合物，其中
A1和A2是-N＝；
R1a是氢、卤素、任选地被一个R4取代的C1-C3烷基(正烷基)，或R1a是-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))、-NH(C(＝O)-C1-C2烷基)、-N(C1-C3烷基(正烷基))2、-OC1-C3烷基(正烷基)、C1-C3卤代烷基(正烷基)或-OC1-C3卤代烷基(正烷基)；
R1b是氢、卤素、C1-C3烷基(正烷基)、-OC1-C3烷基(正烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基(正烷基))或-N(C1-C3烷基(正烷基))2；并且
R4是-OH或-NH2。
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