CN114163438A - 一种2-甲基-3-羰基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种2-甲基-3-羰基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制备方法 Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种2‑甲基‑3‑羰基‑吡唑并[4,3‑c]吡啶‑7‑羧酸盐酸盐的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。所述制备方法包括如下步骤：(1)化合物1溶于蒸馏水中，加热发生水解反应，制得水解反应液；(2)水解反应液经过浓缩后与盐酸甲醇溶液反应，制得目标产物，即所述2‑甲基‑3‑羰基吡唑并[4,3‑c]吡啶‑7‑羧酸盐酸盐。本发明操作简单，收率较高，得到纯度很高的目标产品。

Description

一种2-甲基-3-羰基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制 备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是涉及一种2-甲基-3-羰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制备方法。
背景技术
药物分子砌块是组成药物分子的重要片段，就像是乐高积木一样，是药物分子合成的原材料。本方法合成的2-甲基-3-羰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐，由于含有酸基的功能基团，因而在有机化学、高分子材料、生物医学、医药和农药中间体等领域有着十分重要的应用前景。该类化合物中含有酸基是合成中极有价值的合成砌块。
有机羧酸类化合物广泛存在于天然产物、药物分子、农药等之中，据统计，有超过450种上市药品中都含有羧酸官能团。例如丙磺舒可用于抗痛风药物、脱氢胆酸为利胆药物、11-烯酸可用于尼龙合成。除此之外，羧酸官能团常常应用于药物制造以及化学合成中，因此，有机羧酸类化合物在我们生活中扮演着不可或缺的作用。
目前2-甲基-3-羰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐有该化合物的报道，但是没有合成的制备方法。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种2-甲基-3-羰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制备方法。本发明操作简单，收率较高，后处理纯化过程简单。
本发明的技术方案如下：
一种2-甲基-3-羰基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：
Figure BDA0003407239770000021
(1)化合物1溶于蒸馏水中，加热发生水解反应，制得水解反应液；
(2)水解反应液经过浓缩后与盐酸甲醇溶液反应，制得目标产物，即所述2-甲基-3-羰基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐。
步骤(1)中，化合物1与蒸馏水的摩尔比为1:30～1000.0。
步骤(1)中，水解反应的条件为：140℃～160℃下2h～48h。
步骤(1)中，水解反应在闷罐中进行，采用LCMS监测水解反应的程度。
步骤(2)中，水解反应液进行减压蒸馏浓缩至干燥时，向反应液倒入叔丁基甲醚打浆洗涤并过滤两次，收集固体产物。
步骤(2)中，盐酸甲醇溶液的浓度为4mol/L，即4mol的盐酸气溶解在1L的甲醇中。
步骤(2)中，盐酸甲醇溶液相对于固体产物的用量为5mL/g。
步骤(2)中，与盐酸甲醇溶液反应的条件为：室温下搅拌3h～24h。
本发明的技术效果在于：
本发明基于水解反应过程中，我们利用水加热进行水解羧酸乙酯，整个操作过程没有使用酸和碱进行水解。而且避免分子中含有酰肼等对酸碱性水解敏感的基团，整个反应操作简单，收率82％。
附图说明
图1为本发明实施例1制得2-甲基-3-羰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的氢谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种2-甲基-3-羰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将化合物1(乙基2-甲基-3-羰基-2,3-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸酯盐酸盐)(2.6g，0.01mol)慢慢分批加入加热至80℃蒸馏水(5.4mL)中，在闷罐中80℃搅拌0.5h，后升温至160℃搅拌反应2h，LCMS中控检测反应完全后，水解反应液进行减压蒸馏浓缩至干燥时，向反应液倒入叔丁基甲醚打浆洗涤并过滤两次，收集固体产物1.8g，向固体产物中加入9mL盐酸甲醇溶液(浓度为4mol/L)后室温搅拌3h，减压浓缩，得到黄色固体，即所述2-甲基-3-羰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐1.9g，收率82％，纯度98％。
产物核磁谱图如图1所示，其中，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.30(s,1H),8.46(s,1H),8.03(s,1H),3.44(s,2H)。
实施例2
一种2-甲基-3-羰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将化合物1(乙基2-甲基-3-羰基-2,3-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸酯盐酸盐)(2.6g，0.01mol)慢慢分批加入加热至80℃蒸馏水(50mL)中，在闷罐中80℃搅拌0.5h，后升温至140℃继续反应搅拌24h，LCMS中控检测反应完全，水解反应液进行减压蒸馏浓缩至干燥时，向反应液倒入叔丁基甲醚打浆洗涤并过滤两次，收集固体产物1.75g，向固体产物中加入1.8mL盐酸甲醇溶液(浓度为4mol/L)后室温搅拌16h，减压浓缩，得到黄色固体，即所述2-甲基-3-羰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐1.85g，收率80％，纯度98％。
实施例3
一种2-甲基-3-羰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将化合物1(乙基2-甲基-3-羰基-2,3-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸酯盐酸盐)(2.6g，0.01mol)慢慢分批加入加热至80℃蒸馏水(180mL)中，在闷罐中80℃搅拌0.5h，后升温至160℃继续反应搅拌48h，LCMS中控检测反应完全，水解反应液进行减压蒸馏浓缩至干燥时，向反应液倒入叔丁基甲醚打浆洗涤并过滤两次，收集固体产物1.9g，向固体产物中加入9.5mL盐酸甲醇溶液(浓度为4mol/L)后室温搅拌24h，减压浓缩，得到黄色固体，即所述2-甲基-3-羰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐2.0克，收率86％，纯度98％。

Claims (8)

1.一种2-甲基-3-羰基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照如下流程进行：
Figure FDA0003407239760000011
(1)化合物1溶于蒸馏水中，加热发生水解反应，制得水解反应液；
(2)水解反应液经过浓缩后与盐酸甲醇溶液反应，制得目标产物，即所述2-甲基-3-羰基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1与蒸馏水的摩尔比为1:30～1000.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，水解反应的条件为：140℃～160℃下2h～48h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，水解反应在闷罐中进行，采用LCMS监测水解反应的程度。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，水解反应液进行减压蒸馏浓缩至干燥时，向反应液倒入叔丁基甲醚打浆洗涤并过滤两次，收集固体产物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，盐酸甲醇溶液的浓度为4mol/L，即4mol的盐酸气溶解在1L的甲醇中。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，盐酸甲醇溶液相对于固体产物的用量为5mL/g。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，与盐酸甲醇溶液反应的条件为：室温下搅拌3h～24h。
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