CN114163434A - 一种含炔基化合物及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备如下所示的式(I)的含炔基化合物及其中间体和相关化合物的方法。还提供了包含所述化合物的药物组合物及其治疗癌症的方法。

Description

一种含炔基化合物及其中间体的制备方法
技术领域
本文提供了制备含有炔基部分的化合物的方法及其用于治疗癌症的方法。还提供了与方法 相关的某些化合物。
背景技术
癌症对全世界的社会具有重大影响。癌症是继心血管疾病之后导致人类死亡的第二大常见原 因。美国国家癌症研究所估计，2015年，美国将诊断出大约1,658,370例新的癌症病例，589,430人 将死于该病。
慢性髓性白血病(CML)是一种始于骨髓的某些造血细胞的癌症。CML细胞含有异常基因 BCR-ABL，导致CML细胞生长和繁殖失控。BCR-ABL是一种称为酪氨酸激酶的蛋白质。靶向BCR- ABL的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是CML的标准治疗方法。
伊马替尼
Figure BDA0003256321810000012
是第一个特异性靶向BCR-ABL酪氨酸激酶蛋白治疗CML的药物。然 而，伊马替尼新出现的获得性耐药已成为CML临床管理的主要挑战。临床上已鉴定出100多种与耐 药相关的BCR-ABL突变体，其中“看门人”T315I是最常见的突变体，约占所有临床获得性突变体的 15-20％。Ren等.,J.Med Chem.2013,56,879-894。
已经致力于鉴定新的BCR-ABL抑制剂以克服伊马替尼耐药性。化合物6是一种新型口服生 物可利用Bcr-Abl抑制剂，可有效对抗包括T3151在内的药物突变体的广谱表达。化合物6及其制备 描述于PCT公开WO2012/000304中。然而，WO2012/000304公开的化合物6的制备方法涉及合成步 骤多、化学试剂种类多、反应条件苛刻，包括在每个合成步骤中使用耐压密封管、反应温度高、高效 液相色谱进行纯化。因此，已知的方法限制了大规模生产。
因此，需要一种高效且具有成本效益的途径来制备化合物6。本发明提供了一种制备化合物 6的新方法，该方法反应条件温和，可获得较高的收率，可用于大规模工业生产。
发明内容
在某些实施方案中，本文提供用于制备式(I')化合物或其药学上可接受的盐的方法:
Figure BDA0003256321810000011
其中该方法包括使式(II')化合物与式(III)化合物反应以提供式(I')化合物，如下方案VI所示：
方案VI:
Figure BDA0003256321810000021
其中R1,R2,R3,R7,R8,R9,和R10如本文或其他地方所定义。
在某些实施方案中，本文提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003256321810000022
其中该方法包括使式(II)化合物与式(III)化合物反应以提供式(I)化合物，如下方案I所示：
方案I：
Figure BDA0003256321810000023
其中R1、R2和R3如本文或别处所定义。
在某些实施方案中，本文提供了制备具有以下结构的化合物6的方法：
Figure BDA0003256321810000024
其中该方法包括使式4化合物和式5化合物反应以提供化合物6或其药学上可接受的盐，如下方案V 所示：
方案V:
Figure BDA0003256321810000031
在一些实施例中，方案I-VII所述的方法为酰胺化反应，在氮气或惰性气体保护下进行
和/或，在酰胺化反应中，溶剂包括醚溶剂、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、 甲苯或乙腈；
和/或，在酰胺化反应中，溶剂与式(II’)或(II)或式4化合物的体积/质量比为(约5至约17)mL:1g；
和/或，在酰胺化反应中，碱为有机碱和/或无机碱；
和/或，在酰胺化反应中，碱与式(II’)或(II)或式4的化合物的摩尔比为(约1.5至约10):1；
和/或，在酰胺化反应中，将碱分批加入剩余物料组成的混合物中；
和/或，在酰胺化反应中，式(III)或式5化合物与式(II’)或(II)或式4化合物的摩尔比为(约0.8至约 1.5)：1；
和/或，在酰胺化反应中，酰胺化反应的反应温度在约-80℃至约10℃的范围内；
和/或，在酰胺化反应中，任选地，酰胺化反应的后处理包括用水和/或盐水洗涤反应溶液。
详细说明
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员 通常理解的相同的含义。
术语“大约”在本文中用于表示大约、在该范围内、大致或大约。当术语“约”与数值范围结合 使用时，它通过扩展规定数值之上和之下的边界来修改该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于修 改高于和低于所述值的10％方差的数值。
术语“包括”是指“包括但不限于"。
如本文所用，术语“治疗”、“治疗”和“治疗”是指逆转、减轻、延迟疾病或病症或其一种或多 种症状的发作或抑制其进展，包括但不限于治疗益处。在一些实施方案中，治疗在一种或多种症状出 现后进行。在一些实施方案中，治疗可以在没有症状的情况下进行。对于实施例，可以在症状出现之 前对受试者进行治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)，也可在症状解决后继续治 疗，以便实施例预防或延迟复发。
治疗益处包括根除和/或改善正在治疗的潜在疾病，例如癌症；它还包括根除和/或改善与潜 在病症相关的一种或多种症状，从而在受试者中观察到改善，尽管受试者可能仍受潜在病症的折磨。 在一些实施方案中，“治疗”或“治疗”包括以下一种或多种：(a)抑制病症(例如，减轻由病症引起的一 种或多种症状，和/或减轻病症的程度)；(b)减缓或阻止与疾病相关的一种或多种症状的发展(例 如，稳定疾病和/或延缓疾病的恶化或进展)；和/或(c)缓解疾病(例如，导致临床症状消退、改善 疾病、延缓疾病进展和/或提高生活质量)。
如本文所用，本文提供的化合物例如式6化合物或其药学上可接受的盐的“给药”或“给药”包 括向患者递送化合物或其药学上可接受的盐，或前药或其其他药学上可接受的衍生物，使用任何合适 的制剂或给药途径，例如，如本文所述。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指可有效引发所需生物学或医学反应的量，包 括当向受试者施用以治疗一种疾病，化合物的量足以影响这种疾病的治疗。有效量将根据病症、其严 重程度以及待治疗对象的年龄、体重等而变化。有效量可以是一剂或多剂(例如，可能需要单剂或多 剂以达到期望的治疗终点)。如果与一种或多种其他药剂联合，可以或已经达到期望的或有益的结果， 则可以认为以有效量给予有效量。由于化合物的联合作用、加成或协同作用，任何共同给药的化合物 的合适剂量可以任选地降低。
如本文所用，预期给药的“患者”包括但不限于人类(即任何年龄组的男性或女性，例如儿科 受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如，青年、中年或老年))和/或其他灵长类 动物(例如，食蟹猴、恒河猴)。
如本文所用，“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其 他材料，其可用于制备适用于兽药或人药学用途的药物组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和低等动 物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应的那些盐等，并与合理的收益/风险比相称。药学上 可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19 中详细描述了药学上可接受的盐。化合物6的药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机和有机酸 和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯 酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸形成的盐，酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域 中使用的其他方法，例如离子交换。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天 冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸,葡庚糖酸盐、甘油磷 酸酯、葡糖酸盐、半硫酸盐,庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂 酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐,硝酸盐、 油酸盐、草酸盐,棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐,新戊酸盐、丙 酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。 虽然药学上可接受的抗衡离子将优选用于制备药物制剂，但其他阴离子作为合成中间体是完全可接受 的。因此，当这些盐是化学中间体时，它可能是药学上不希望有的阴离子，例如碘化物、草酸盐、三 氟甲磺酸盐等。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含本文提供的化合物(例如，式(I’) 或(I)的化合物)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文提供包含式(I)化合物和任选 的药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供包含化合物6和任选的药学 上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括向患者施用治 疗有效量的本文提供的化合物(例如，式(I')或(I)的化合物)))或本文提供的药物组合物。在一些实施方 案中，本文提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括向患者施用治疗有效量的药物组合物， 所述药物组合物包含式(I)化合物和任选的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文提供了一 种在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括向患者施用治疗有效量的包含化合物6和任选的药学上可 接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了包含式(I’)或(I)的化合物和任选的药学上可接受的赋形剂的 药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的医学用途。在一些实施方案中，本文提供了包含化合物6 和任选的药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的医学用途。
在一些实施方案中，癌症是血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病。在 某些实施方案中，血液恶性肿瘤是慢性骨髓性白血病。
在某些实施方案中，患者患有对当前酪氨酸激酶抑制剂疗法有抗性的慢性髓性白血病。在某 些实施方案中，患有对当前酪氨酸激酶抑制剂疗法有抗性的慢性髓性白血病患者是由BCR-ABL突变 引起的。在某些实施方案中，BCR-ABL突变是T315I、E255K/V、G250E、H396P、M351T、Q252H、 Y253F/H或BCR-ABLWT突变。在某些实施方案中，BCR-ABL突变是T315I突变。
在一些实施例中，本文公开的是通过方案VI所示的方法制备的高纯度式(I’)化合物。在一些 实施例中，本文公开的是通过方案I所示方法制备的高纯度式(I)化合物。在某些实施例中，本文公开 了通过方案V所示方法制备的高纯度化合物6。在一些实施例中，本文公开的是通过方案VI所示的 方法制备的高纯度式(I’)化合物。在一些实施例中，本文公开的是通过方案I所示方法制备高纯度式(I) 化合物。在某些实施例中，本文公开了通过方案V所示方法制备的高纯度化合物6。
在某些实施方案中，包含式(I’)或(I)化合物的药物组合物在治疗周期期间每1天、2天或3 天施用一次。所述治疗周期可为20-40天，优选25-35天，更优选28天治疗周期。在某些实施方案 中，包含化合物6的药物组合物在治疗周期期间每1天、2天或3天施用一次。所述治疗周期可为20- 40天。优选25-35天，更优选28天治疗周期。
在某些实施方案中，所述药物组合物每隔一天施用一次，其中所述药物组合物包含约30mg、 约40mg或约45mg的量的式(I')或(I)化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物每隔一天施用一次， 其中所述药物组合物包含约30mg、约40mg或约45mg的量的化合物6。
在某些实施方案中，药物组合物每隔一天施用一次，其中所述药物组合物包含约50mg或约 60mg的量的式(I’)或(I)化合物。在某些实施方案中，每隔一天施用一次药物组合物，其中所述药物组 合物包含约50mg或约60mg的量的化合物6。
在某些实施方案中，将药物组合物配制成每天给药、或隔天一次(QOD)、或每三天一次，特 别是每隔一天给药一次的剂量单位。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以以用于口服给药的固体、半固体或液体剂型提供。 如本文所用，口服给药还包括颊、舌和舌下给药。合适的口服剂型包括但不限于片剂、速溶片、咀嚼 片、胶囊、丸剂、条、锭剂、锭剂、锭剂、扁囊剂、丸剂、含药口香糖、散装粉剂、泡腾或非泡腾粉 末或颗粒、口服喷雾剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂、威化剂、喷剂、酏剂和糖浆剂，除了活性成分之外， 药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释 剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料-迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮 剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸和二氧化碳源。
粘合剂或造粒机赋予片剂内聚性以确保片剂在压缩后保持完整.合适的粘合剂或造粒机包 括但不限于淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如，STARCH
Figure BDA0003256321810000068
)；明胶；糖类，例 如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，例如***树胶、海藻酸、海藻酸盐、爱 尔兰苔藓提取物,panwar树胶、ghatti树胶、isabgol壳的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯 吡咯烷酮(PVP)、
Figure BDA0003256321810000062
落叶松***半乳聚糖、黄蓍胶粉和瓜尔胶；纤维素,如乙基纤维素、 醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维 素(HPC),羟丙基甲基纤维素(HPMC)，和微晶纤维素，例如
Figure BDA0003256321810000064
PH-101、
Figure BDA0003256321810000063
PH- 103、
Figure BDA0003256321810000065
PH-105和
Figure BDA0003256321810000066
RC-581。合适的填料包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、 粉状纤维素、葡萄糖、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉和预胶化淀粉。本文提供的药物组 合物中粘合剂或填充剂的量随制剂类型而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。在 本文提供的药物组合物中，粘合剂或填充剂可以按重量计约50％至约99％存在。
合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高 岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。某些稀释剂，例如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇， 当以足够的量存在时，可以赋予某些压制片剂以允许通过咀嚼在口中崩解的特性。这种压制片可用作 咀嚼片。本文提供的药物组合物中稀释剂的量随制剂类型而变化，并且是本领域普通技术人员容易辨 别的。
合适的崩解剂包括但不限于琼脂、膨润土、纤维素、如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品、 天然海绵、阳离子交换树脂、海藻酸、树胶、例如瓜尔豆胶和
Figure BDA0003256321810000067
HV；柑橘果肉、交联纤维 素，如交联羧甲基纤维素、交联聚合物，如交聚维酮；交联淀粉、碳酸钙、微晶纤维素，如羟基乙酸 淀粉钠、波克林钾；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、预糊化淀粉、粘土和藻类。本文提 供的药物组合物中崩解剂的量随制剂类型而变化，并且是本领域普通技术人员容易辨别的。本文提供 的药物组合物可包含约0.5至约15％或约1至约5％重量的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、 甘露醇、二醇类、例如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物 油、如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、豆油等；硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂 酸乙酯、琼脂、淀粉；石松和硅胶或硅胶，例如
Figure BDA0003256321810000071
200和
Figure BDA0003256321810000072
本文提供的药物 组合物中润滑剂的量随制剂类型而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。本文提供 的药物组合物可包含约0.1至约5重量％的润滑剂。
合适的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、
Figure BDA0003256321810000073
和无石棉滑石。合适的着色剂包括 但不限于任何经批准的、经认证的、水溶性FD&C染料和悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD&C 染料和色淀。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的水合氧化物上而形成不溶形式的染料的组合。 适合的调味剂包括但不限于，从植物中提取的天然香料，如水果，以及合成混合物产生愉快的味觉， 如薄荷和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂， 例如糖精和阿斯巴甜。合适的乳化剂包括但不限于明胶、***胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂， 例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure BDA0003256321810000075
20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80(
Figure BDA0003256321810000074
80)和三乙醇胺油酸酯.合适的悬浮剂和分散剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、
Figure BDA0003256321810000076
***胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮.合适的防腐剂包括 但不限于甘油、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和酒精。合适的润湿剂包括但不限于丙 二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。合适的溶剂包括但 不限于甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。乳状液中适用的非水性液体包括但不限于矿物油和棉籽油。适 合的有机酸包括但不限于柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳来源包括但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。
应当理解，许多载体和赋形剂可以起到多种功能，即使在同一制剂中。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以作为压制片剂、研磨剂片剂、咀嚼锭剂、速溶片、 复合压制片或肠溶衣片、糖衣片或薄膜衣片提供。肠溶片是包覆有抗胃酸作用但在肠内溶解或崩解的 物质的压制片剂，从而保护活性成分免受胃的酸性环境的影响。肠溶衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、 水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素。糖衣片是被糖衣包裹的压制片，这可能 有助于掩盖令人不快的味道或气味并保护药片免受氧化。薄膜包衣片是压片，上面覆盖着一层薄薄的 水溶性材料或薄膜。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯 二甲酸醋酸纤维素。薄膜包衣具有与糖衣相同的一般特性。多片压制片是经过一个以上的压制循环制 成的压制片，包括分层片、压制包衣片或干包衣片。
片剂剂型可由粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独或与本文所述的一种或多种载体或赋形 剂组合制备，所述载体或赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。调 味剂和甜味剂特别适用于形成咀嚼片和锭剂。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以软胶囊或硬胶囊的形式提供，其可以由明胶、甲 基纤维素、淀粉或海藻酸钙制成。硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一个部分 滑过另一部分，从而完全封闭了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是一种柔软的球状外壳，例如明胶外 壳，通过添加甘油、山梨糖醇或类似的多元醇对其进行增塑。软明胶壳可能含有防腐剂以防止微生物 生长。合适的防腐剂是本文所述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和丙酯，以及山梨酸。本文提供的液 体、半固体和固体剂型可以封装在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括碳酸亚丙酯、植物油或甘油 三酯中的溶液和悬浮液。含有这种溶液的胶囊可以按照美国专利第4328,245，4409,239和4410,545中 描述来制备。也可以如本领域技术人员已知的那样对胶囊进行包衣，以改变或维持活性成分的溶解。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液剂、混 悬剂、酏剂和糖浆剂。乳液是一种两相***，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，该液 体可以是水包油或油包水。乳液可包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液 可包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。含水醇溶液可包括药学上可接受的缩醛，例如低级烷基醛的 二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基乙缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，例如丙二醇和乙 醇。酏剂是澄清的、加糖的和水醇溶液。糖浆是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，也可能含有防腐剂。 对于液体剂型，例如，聚乙二醇溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释，以方便 测量给药。
其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有活性成分和二烷基化的单-或聚-亚烷基二醇 的那些，包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二 甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550、750是指聚乙二醇的近似平均分 子量。这些剂型还可包含一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、 没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨 糖醇、磷酸酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸盐。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以以非泡腾的或泡腾的、颗粒和粉末的形式提供， 以重新构成液体剂型。用于非泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂 和润湿剂。用于泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可用于本文所述的所有剂型。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以配制成速释或改良释放剂型，包括延迟释放、持 续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放形式。
一种制备式(I’)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003256321810000091
包括使式(II')化合物反应：
Figure BDA0003256321810000092
与式(III)的化合物:
Figure BDA0003256321810000093
在溶剂中并在碱存在下提供式(I’)化合物，
其中
R1是H,C1-C4烷基,或是-C(＝O)O-(C1-C4烷基)；
R2是H或是C1-C4烷基；
R3是
Figure BDA0003256321810000094
-NH2,-NHC(＝O)Me,
Figure BDA0003256321810000095
或是
Figure BDA0003256321810000096
R7是H或羟基；
R8是H或羟基；
R9是H或羟基；和
R10是H或羟基.
在某些实施方案中，本文提供用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003256321810000101
包括使式(II)化合物反应：
Figure BDA0003256321810000102
与式(III)的化合物：
Figure BDA0003256321810000103
在溶剂中并在碱存在下提供式(I)化合物，
其中
R1是H,C1-C4烷基,或者-C(＝O)O-(C1-C4烷基),R2是H或是C1-C4烷基,和
R3是
Figure BDA0003256321810000104
-NH2,-NHC(＝O)Me,
Figure BDA0003256321810000105
Figure BDA0003256321810000106
在一个实施例中，该过程如下方案I所示:
方案I:
Figure BDA0003256321810000107
在一个实施方案中，假设式(I')或(I)的化合物不是化合物6
Figure BDA0003256321810000111
在一个实施例中,-CH2-R3基团位于-NH-基团的对位.
在一个实施例中，式(I)化合物是式(I-A)化合物：
Figure BDA0003256321810000112
在一个实施例中,CH2-R3基团位于-CF3基团的对位。
在一个实施例中，式(I)化合物是式(I-B)化合物。
Figure BDA0003256321810000113
在一个实施例中,式(I)化合物是式(I-C)化合物：
Figure BDA0003256321810000114
在一个实施例中，式(I’)化合物是式(I-D)化合物：
Figure BDA0003256321810000115
Figure BDA0003256321810000121
在一个实施例中，R1是H。在一个实施例中,R1是C1-C4烷基，在一个实施例中,R1是甲基， 在一个实施例中，R1是叔丁基，在一个实施例中,R1是-C(＝O)O-(C1-C4烷基)，在一个实施例中，R1是 -C(＝O)O-(C1-C4烷基)，在一个实施例中,R1是-C(＝O)OMe，在一个实施例中,R1是-C(＝O)O-叔丁基。
在一个实施例中,R2是H，在一个实施例中,R2是C1-C4烷基，在一个实施例中，R2是甲基。
示例性的R1、R2、它们的组合和相应的式(II)化合物在表1中提供。
表1 1
Figure BDA0003256321810000122
在一个实施例中，代替式(II')或(II)的甲酯，可以使用相应的酸化合物(例如化合物39)与式(III) 的化合物反应以制备化合物式(I')或(I)或其药学上可接受的盐。
示例性的R3和相应的式(III)化合物在表2中提供。
表2
Figure BDA0003256321810000123
Figure BDA0003256321810000131
在一个实施例中，本文提供的是式(I-D)化合物：
Figure BDA0003256321810000132
其中:
R7是H或羟基；
R8是H或羟基；
R9是H或羟基；
R10是H或羟基；和
条件是R7、R8、R9和R10中的至少一个是羟基；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中,R7是H，在一个实施例中，R7是羟基.
在一个实施例中,R8是H，在一个实施例中，R8是羟基
在一个实施例中,R9是H，在一个实施例中，R9是羟基.
在一个实施例中,R10是H，在一个实施例中，R10是羟基
在一个实施例中，R7、R8、R9和R10中的至少一个是羟基，在一个实施例中，R7、R8、R9和R10之一是羟基，而R7、R8、R9和R10的另外三个是H。
在某些实施方案中，本文提供用于制备式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003256321810000141
其中该方法包括使式(II)化合物与式5化合物反应以提供式(I-A)化合物，如下方案II所示；
方案II:
Figure BDA0003256321810000142
在某些实施方案中，本文提供用于制备式(I-B)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure BDA0003256321810000143
其中该方法包括使式(II)化合物与式22化合物反应以提供式(I-B)化合物，如下方案III所示。
方案III:
Figure BDA0003256321810000144
在某些实施方案中，本文提供一种制备式(I-C)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure BDA0003256321810000151
其中该方法包括使式4化合物与式(III)化合物反应以提供式(I-C)化合物，如下方案IV所示：.
方案IV:
Figure BDA0003256321810000152
在一些实施方案中，本文提供了通过如下所示在溶剂中和碱的存在下与式4化合物和式5化 合物进行酰胺化反应来制备化合物6的方法；
Figure BDA0003256321810000153
在某些实施方案中，本文提供用于制备式(I-D)化合物或其药学上可接受的盐的方法；
Figure BDA0003256321810000154
其中该方法包括使式(II’-A)化合物与式5化合物反应以提供式(I-D)化合物，如下方案VII所示：
方案VII
Figure BDA0003256321810000155
在一些实施方案中，酰胺化反应(例如，化合物4和化合物5之间，或式(II')或(II)化合物和式 (III)化合物之间)可以在氮气保护下进行或惰性气体。
在一些实施例中，酰胺化反应中的溶剂包括但不限于醚、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、N,N-二 甲基乙酰胺、DMSO(二甲亚砜)、N-甲基吡咯烷酮、甲苯和乙腈，或其混合物。
在一些实施例中，酰胺化反应中的溶剂是醚、DMF、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮 或甲苯。在一些实施例中，溶剂是醚溶剂。
在一些实施例中，酰胺化反应中的醚溶剂可以是THF(四氢呋喃)、2-甲基四氢呋喃或二噁烷。 在一些实施例中，醚溶剂是THF。
在一些实施例中，酰胺化反应中的溶剂量可以是本领域酰胺化反应中使用的常规量，或者溶 剂量是溶剂与式(1)化合物的体积/质量比。II')或(II)或式4，例如(约5至约17)mL：1g，或例如(约10 至约15)mL：1g，或(约15)mL：1g。在一些实施例中，酰胺化反应中的碱可以是有机碱和/或无机碱。
在一些实施方案中，有机碱是但不限于吡啶、C1-C4醇和/或胺如-N(R1)(R2)(R3)的碱金属盐， 其中每个R1、R2和R3独立地代表氢或C1-C4烷基。
在一些实施方案中，C1-C4醇的碱金属盐是但不限于本领域酰胺化反应中使用的常规C1-C4醇 的碱金属盐，例如叔丁醇钾和/或叔丁醇钠。
在一些实施例中，-N(R1)(R2)(R3)是Et3N、DIPEA、(i-Pr)2NH和Bu3N，例如Et3N或(i-Pr)2NH， 通常为Et3N。
在一些实施例中，无机碱是但不限于碱金属碳酸盐和/或碱金属氢氧化物。
在一些实施例中，碱金属碳酸盐是，例如，K2CO3和/或Cs2CO3。
在一些实施例中，碱金属氢氧化物是，例如，NaOH和/或KOH。
在一些实施例中，酰胺化反应中所用碱的量可以是本领域中酰胺化反应中所用的常规量。在 一些实施例中，碱与式(II')或(II)或式4的化合物的摩尔比为例如(约1.5至约10):1，例如(约1.5至约 8.0):1,例如(约1.5到约6):1,例如(约1.5到约5.0):1
在一些实施例中，在酰胺化反应中，可以将碱分批加入到由反应混合物中。
在一些实施例中，式(III)或式5的化合物与式(II')或(II)或式4的化合物的摩尔比为例如(约0.8 至约1.5):1，例如(约0.9至约1.3)：1，例如(约1.2至约1.3)：1。
在一些实施例中，酰胺化反应的反应温度在例如约-80℃至约10℃的范围内，例如约-65℃ 至约-60℃、约-60℃至约-40℃、约-30℃至约-20℃、约-20℃至约15℃或约0℃至约10℃。
在一些实施方案中，可以通过TLC、HPLC和本领域技术人员已知的其他方法监测酰胺化反 应的过程。本领域技术人员可以根据反应规模、原料转化率、反应效率(即收率与反应时间的关系)、 杂质的形成等来判断反应的完成情况。以获得优选的收率和纯度。反应时间在约2小时至约20小时 的范围内，例如约2小时至约12小时。在一些实施例中，反应时间为约2h至约4h。
在一些实施例中，酰胺化反应的后处理可以是本领域酰胺化反应中常用的后处理，可以包括 依次用水和饱和食盐水洗涤反应溶液，除去溶剂，制浆加水，过滤，干燥。
在一些实施例中，在反应混合物用饱和盐水进行后处理之后，在去除溶剂之前，反应混合物 可以立即与氨基酸化合物混合，然后用饱和盐水洗涤。
在一些实施方案中，氨基酸化合物是半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、依地 酸钠和二硫代氨基甲酸盐，例如半胱氨酸或N-乙酰基-L-半胱氨酸，通常为N-乙酰基-L-半胱氨酸。
在一些实施方案中，氨基酸化合物与式(II')或(II)或式4的化合物的摩尔比为约0.7至1.0:1。
在一些实施例中，用于去除溶剂的方法可以在减压下浓缩。
在一些实施例中，酰胺化反应在氮气或惰性气体保护下进行，溶剂包括DMF和/或THF，碱 包括叔丁醇钾、叔丁醇钠或Et3N，摩尔比碱与式(II')或(II)或式4化合物的摩尔比为(约1.5至6):1， 式(III)或式5化合物与式(II)化合物的摩尔比')或(II)或式4为(约0.8至1.5):1，且酰胺化反应在约-60℃ 至约10℃下进行
在一些实施方案中，式4化合物通过如下所示在溶剂中将式3化合物脱保护来制备；
Figure BDA0003256321810000171
在一些实施例中，脱保护反应可以在氮气或惰性气体保护下进行。
在一些实施例中，脱保护反应可以在酸的存在下进行。在一些实施例中，酸可以是但不限于 盐酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸。
当在酸的存在下进行脱保护反应时，该溶剂可以是该条件下脱保护反应中使用的常规溶剂， 可以是C1-C4醇(例如甲醇和/或乙醇,通常,甲醇)、氯代烷烃、THF或乙腈。
在一些实施例中，脱保护反应可在不存在酸的情况下进行。例如，脱保护反应原料仅由溶剂 和式3化合物组成。
当脱保护反应在不存在酸的情况下进行时(例如脱保护反应的原料仅由溶剂和式3的化合物 组成)，溶剂可以是本发明中常用的溶剂。在此条件下发生脱保护反应。可以是但不限于乙腈，乙腈 和水的混合溶剂，或C1-C4醇和水的混合溶剂，其中，C1-C4醇与水的质量比约为，例如，3到5:1， C1-C4醇包括例如甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物，例如甲醇和/或乙醇。在一些实施例中，溶剂是甲 醇。在一些实施例中，C1-C4醇和水的混合溶剂例如为质量比为3:1的甲醇和水的混合溶剂，通常为 C1-C4醇和水的混合溶剂。
在一些实施例中，在脱保护反应中，溶剂与式3化合物的质量比例如为(约10至约15):1。
在一些实施例中，脱保护反应的反应温度在例如约30℃至约80℃的范围内，例如约60℃ 至约80℃、约60℃至约60℃约70℃，或约60℃至约65℃。
在一些实施方案中，脱保护反应的过程可以通过TLC、HPLC和本领域技术人员已知的其他 方法进行监测。本领域技术人员可以根据反应规模、原料转化率、反应效率(即收率与反应时间的关 系)、杂质的形成等来判断反应的完成情况，以获得优选的收率和纯度。反应时间例如在约10小时 至约36小时的范围内，例如约10小时至约18小时。
在一些实施例中，脱保护反应的后处理可包括冷却和过滤。
在一些实施例中，通过冷却要达到的温度可以是约20℃至约25℃。
在一些实施例中，后处理还可以包括立即干燥重结晶，过滤后立即重结晶，也可以不干燥直 接重结晶。重结晶的方法可以是加热溶解和冷却沉淀。
在一些实施例中，用于重结晶的溶剂为但不限于例如C1-C4醇，进一步例如，该溶剂包括甲 醇、乙醇、异丙醇或其混合物。在一些实施例中，溶剂是甲醇或乙醇。在一些实施例中，溶剂是甲 醇。
在一些实施例中，重结晶所用溶剂与式4化合物的质量比可为(约5至约15):1，例如(约5至 约10):1。
在一些实施例中，在加热溶解和冷却沉淀的方法中，溶解温度例如在约50℃至约70℃的范 围内，例如约60℃至约70℃。
在一些实施例中，在加热溶解冷却沉淀的方法中，冷却可以是缓慢冷却、快速冷却或梯度冷 却。在一些实施例中，它可以是梯度冷却。温度每1小时可降低约5℃至1.5小时。梯度冷却可在约 40℃至约50℃的温度下开始。
本领域技术人员可以根据沉淀条件等评价反应的完成情况，以获得优选的收率和纯度。重结 晶时间例如在约8小时至约40小时的范围内，例如约8小时至约10小时。
在一些实施例中，脱保护反应可以在氮气或惰性气体保护下进行，脱保护反应原料只能由溶 剂和式3化合物组成，溶剂为C1-C4醇和水，脱保护反应的温度在约60℃至约65℃的范围内。
在一个实施方案中，式(II)化合物通过包括使化合物1反应的方法制备：
Figure BDA0003256321810000191
与式(IV)的化合物:
Figure BDA0003256321810000192
在溶剂中并在碱、催化剂和催化剂配体的存在下提供式(II)的化合物。
在一些实施方案中，式3化合物可以通过式1化合物和式2化合物在溶剂中和在碱、催化剂 和催化剂配体的存在下通过Sonogashira偶联反应制备，如下所示：
Figure BDA0003256321810000193
在一个实施方案中，式(II')化合物通过包括使式(V)化合物反应的方法制备：
Figure BDA0003256321810000194
其中X是卤素，与具有式(VI)的化合物:
Figure BDA0003256321810000195
在溶剂中并在碱、催化剂和催化剂配体的存在下提供式(II’)的化合物。
在一个实施例中，X是碘。在一个实施例中，X是溴。在一个实施例中，X是氯。
在一些实施方案中，Sonogashira反应(例如，化合物1和化合物2之间，或化合物1和式(IV) 化合物之间，或式(V)和式(VI)化合物之间)可以在氮气或惰性气体保护下进行。
在一些实施例中，Sonogashira反应中的溶剂，可以是本领域Sonogashira反应中使用的常规 溶剂，例如(1)包括N-甲基吡咯烷酮、DMSO(二甲亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、N,N-二甲基乙 酰胺、乙腈、甲苯、二噁烷和THF(四氢呋喃)、(2)N-甲基吡咯烷酮、DMSO(二甲亚砜)、DMF (N,N-二甲基甲酰胺)、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈；或(3)N-甲基吡咯烷酮，DMF(N,N-二甲基甲酰 胺)或是N,N-二甲基乙酰胺.在一些实施例中，Sonogashira反应中的溶剂，可以是本领域Sonogashira 反应中使用的常规溶剂，例如(1)包括N-甲基吡咯烷酮、DMSO(二甲亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、 N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、二噁烷和THF(四氢呋喃)、(2)N-甲基吡咯烷酮、DMSO(二甲亚 砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈；或(3)N-甲基甲基丙酮、DMF(N,N- 二甲基甲酰胺)、或N,N-二甲基乙丙酮。
在一些实施例中，溶剂与式(IV)或式2化合物的体积/质量比为例如(约5至约10)mL:1g，例 如(约7至约10)mL：1g。
在一些实施例中，在Sonogashira反应中，催化剂可以是本领域Sonogashira反应中使用的常 规催化剂，例如钯催化剂。钯催化剂可包含PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)2Cl2、Pd(dppf)2Cl2和/或钯碳。在一 些实施例中，催化剂是PdCl2(PPh3)2或Pd(dppf)2Cl2。
在一些实施例中，催化剂与式(IV)或式2化合物的摩尔比为例如(约0.01至约0.05):1，例如 (约0.01至约0.03):1。
在一些实施方案中，用于Sonogashira反应的催化剂配体包括例如铜化合物和/或三苯基膦， 在一些实施例中，铜化合物可以是例如CuI、CuBr、Cu2O、CuO和/或醋酸铜.在一些实施例中，催化 剂配体是CuI或CuBr。
在一些实施例中，催化剂配体与催化剂的摩尔比为例如(约0.8至约1.2):1。在一些实施例中, 催化剂配体与催化剂的摩尔比为1:1。
在一些实施例中，在Sonogashira反应中，碱可以是例如有机碱和/或无机碱。
在一些实施方案中，有机碱可以是本领域Sonogashira反应中使用的常规有机碱，例如其包 含吡啶、C1-C4醇的碱金属盐和/或-N(R4)(R5)(R6)，其中R4、R5和R6中的每一个独立地代表氢或C1- C4烷基。
在一些实施例中，C1-C4醇的碱金属盐可以是但不限于叔丁醇钾和/或叔丁醇钠。
在一些实施例中，-N(R4)(R5)(R6)，例如，包括Et3N、DIPEA、(i-Pr)2NH和/或Bu3N。在一些 实施例中，-N(R4)(R5)(R6)是Et3N或DIPEA。在一些实施例中，-N(R4)(R5)(R6)是Et3N。
在一些实施方案中，无机碱可以是本领域Sonogashira反应中使用的常规无机碱，例如，其 包括碱金属碳酸盐和/或碱金属氢氧化物。
在一些实施例中，碱金属碳酸盐是,例如,K2CO3和/或Cs2CO3.
在一些实施例中，碱金属氢氧化物是,例如,NaOH和/或KOH。
在一些实施方案中，在Sonogashira反应中，碱与式(IV)或式2化合物的摩尔比为，例如(约 1.0至约1.5):1。比例是(大约1.2到大约1.3)：1。
在一些实施例中，在酰胺化反应中，式1化合物与式(IV)或式2化合物的摩尔比为例如(约 0.95至约2.0):1，例如(约1.2至约1.5):1。在一些实施例中，摩尔比为(约1.2至约1.3):1。
在一些实施例中，Sonogashira反应的反应温度为例如约40℃至约80℃，例如约65℃至约 75℃，通常约65℃至约70℃。
Sonogashira反应的过程可以通过TLC、HPLC和本领域技术人员已知的其他方法监测。本 领域技术人员可以根据反应规模、原料转化率、反应效率(即收率与反应时间的关系)、杂质的形成 等来评价反应的完成情况，以获得优选的收率和纯度。反应时间例如在约2小时至约12小时的范围 内，例如约2小时至约5小时。在一些实施例中，它是约2小时至约3小时。
在一些实施例中，Sonogashira反应的后处理可以是本领域中酰胺化反应中使用的常规后处 理，包括与水混合和过滤。
在一些实施例中，Sonogashira反应的后处理可进一步包括在与水混合之前与氨基酸化合物 混合。
在一些实施方案中，用于去除重金属的氨基酸化合物包括但不限于例如半胱氨酸、N-乙酰基 -L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、依地酸钠和/或二硫代氨基甲酸盐。在一些实施方案中，氨基酸化合物 是半胱氨酸或N-乙酰基-L-半胱氨酸。在一些实施例中，氨基酸化合物是N-乙酰基-L-半胱氨酸。
在一些实施例中，氨基酸化合物与式(IV)或式2化合物的摩尔比为例如(约0.1至约0.5):1。
在一些实施例中，与氨基酸化合物混合的温度可以在约35℃至约45℃的范围内。
在一些实施例中，与氨基酸化合物混合的混合时间可为约4h至约5h。
在一些实施例中，与水混合的混合温度可在约20℃至约25℃的范围内.
在一些实施例中，过滤过程可进一步包括用水洗涤。
在一些实施例中，Sonogashira反应的后处理可进一步包括在过滤后立即制浆。
在一些实施例中，用于制浆的溶剂可以是但不限于乙酸乙酯和正庚烷。乙酸乙酯与正庚烷 的体积比约为1:1。
在一些实施例中，用于制浆的溶剂与粗滤饼的体积/质量比可为(约5至约7)mL:1g。
在一些实施例中，Sonogashira反应可以在氮气或惰性气体保护下进行，溶剂为N-甲基吡咯 烷酮、DMF或乙腈，催化剂为PdCl2(PPh3)2或Pd(dppf)2Cl2，催化剂与式(IV)或式2化合物的摩尔比 为(约0.01至约0.05)：1，催化剂配体为CuI或CuBr，催化剂配体与催化剂的摩尔比为(约0.8至约 0.05)约1.2):1，碱为Et3N，碱与式(IV)或式2化合物的摩尔比例如为(约1.0至约1.5):1，化合物的摩 尔比式1至式(IV)或式2的化合物例如为(约0.95至约1.3):1，Sonogashira反应的温度为约65℃至 约75℃。
在一些实施方案中，式4化合物可通过式3化合物在溶剂中的脱保护反应制备，如下所示:
Figure BDA0003256321810000221
脱保护反应的反应条件可参考上述条件。
在一些实施方案中，式3化合物可以通过式1化合物和式2化合物在溶剂中和在碱、催化剂 和催化剂配体的存在下通过Sonogashira偶联反应制备，如下所示：
Figure BDA0003256321810000222
Sonogashira反应的条件可参考上述条件。
在一些实施例中，本发明还提供了式3化合物或式4化合物,
Figure BDA0003256321810000223
在不违反本领域公知常识的情况下，本发明的实施例可以结合。
本发明所用试剂及原料均为市售品.
在一些实施方案中，本发明提供了通过本文所述的方法制备的式(I’)或(I)或式6的化合物。
不受特定理论的限制，本文提供的方法实现的有利效果包括以下:
i.本发明采用了新的设计路线。本发明根据化合物6的结构特点，选择廉价易得的反应原料，利用操 作方便，反应条件温和，避免使用密封管等苛刻的反应设备，只需要简化后处理重结晶，防止多次柱 层析，可满足工业化生产要求。
ii.本发明设计路线新颖，反应路线较短。仅需三步反应即可得到目标产物。本发明与现有路线相比， 缩短了反应路线，减少了昂贵复杂的原料，具有收率高、纯度好、成本可控等优点，可有效保证中间 体及后续最终产品的质量。
iii.本发明前期在偶联和酰胺化反应过程中多次加入氨基酸，以防止重金属过量，既环保又有效地保 证了活性成分中所含的重金属。药物成分符合药典标准。
iv.本发明采用新的设计路线获得了式3化合物和式4化合物两种新的中间体。
在一些实施例中，提供了列于表3中的化合物
表3
Figure BDA0003256321810000231
Figure BDA0003256321810000241
Figure BDA0003256321810000251
具体实施方式
实施例
以下实施例进一步说明但不限制本发明。需要说明的是，本领域技术人员在不脱离本发明 的发明构思的情况下，可以进行多种修改和改进，均包括在本发明的保护范围之内。
以下实施例的实验方法中未公开的具体条件可按常规方法和条件选择，也可按产品说明书选 择。
除非另有说明，以下实施例中的“室温”是指20℃至25℃。此处使用的术语“h”是指小时.
实施例1
步骤1:
Figure BDA0003256321810000252
在氮气保护下，将N-甲基吡咯烷酮(137.6g)加热至30-35℃，得到式1化合物(14.4g,1.3eq)、 式2化合物(19.14g,1eq)，依次加入二氯化双(三苯磷酸)钯(0.46g，0.01eq)和碘化亚铜(0.113g，0.01eq)， 然后在氮气保护下加入三乙胺(9.45g，1.5eq)。将反应混合物加热至65至75℃并在该温度下保持2小 时。反应的过程控制通过液相检测进行。当式2化合物的含量≤0.1％时，终止反应。反应结束后，将 反应液冷却至35～45℃，直接加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(1g，0.1eq)。反应在搅拌下进行4至5小时。 将所得产物冷却至室温，加水沉淀，离心，并用纯水洗涤，得到粗滤饼。将粗滤饼真空干燥后，加入 乙酸乙酯和正庚烷的混合物(其中乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:1，乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂5mL)将每克粗滤饼使用(每克粗滤饼)加入粗滤饼并制成浆液。所得浆液真空干燥得到式3化合物， 收率85.97％，纯度98.2％。
式3化合物的NMR数据为1HNMR(400MHz,d-DMSO):δppm:8.93(1H,d,J＝2.0Hz)；8.63(1H, d,J＝2.0Hz)；8.49(1H,s)；8.11(1H,d,J＝2.0Hz)；7.92(1H,dd,J1＝1.6Hz；J2＝8.0Hz)；7.52(1H,d,J＝8.0Hz)； 3.88(3H,s)；2.59(3H,s)；1.65(9H,s).
Step 2:
Figure BDA0003256321810000261
在氮气保护下，将甲醇(160g)和水(50g)依次加入式3化合物(20g，1.0eq)中，反应体系回流搅 拌18小时并进行过程控制。将所得产物冷却至室温，并过滤得到滤饼(无需烘干)。加入质量为滤 饼质量10倍的甲醇重结晶，所得混合物在60～70℃下搅拌8～10h，然后冷却至40～50℃，进行梯 度冷却过程以每1至1.5小时5℃的冷却速度缓慢生成固体沉淀物。将所得混合物过滤，滤饼用甲 醇洗涤，真空干燥得到式4化合物，收率91％，纯度99.7％.
式4化合物的NMR数据为1HNMR(400MHz,d-DMSO):δppm:8.73(1H,d,J＝2.0Hz)；8.52(1H, t,J＝2.0Hz)；8.21(1H,d,J＝2.0Hz)；8.06(1H,s)；7.86(1H,dd,J1＝2.0Hz；J2＝8.0Hz)；7.49(1H,dd,J1＝1.6 Hz；J2＝7.6Hz)；3.86(3H,s)；2.56(3H,s).
Step 3:
Figure BDA0003256321810000262
在氮气保护下，加入THF(448mL)、式4化合物(29.1g，1eq)和式5化合物(24.6g，0.9eq)， 搅拌冷却至-65℃至-60℃。在此温度下，每隔0.5h分批加入叔丁醇钾(19g×3)。反应的过程控制通 过液相检测进行。2小时后，反应温度升至-5至0℃。反应液用纯净水洗涤，搅拌0.5-1小时，用盐水 洗涤，分液得到有机相。有机相加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(11.41g，0.7eq)，搅拌，盐水洗涤中和，减 压浓缩。所得滤饼用纯净水洗涤，并制成浆液。所得产物再次用纯水洗涤，真空干燥，得式6化合物， 收率88.2％，纯度98.6％。
式6化合物的NMR数据为1H NMR(400MHz,d-DMSO):δppm:10.53(1H,s)；8.75(d,J＝2.0)； 8.53(d,J＝2.4)；8.24(1H,s)；8.23(d,J＝2.4)；8.21(d,J＝1.6)；8.09(dd,J1＝1.6；J2＝8.4)；7.94(dd,J1＝2.0；J2＝8.0)； 7.71(d,J＝8.8)；7.53(d,J＝8.0)；3.56(2H,s)；2.59(3H,s)；2.34-2.35(8H,m),2.16(3H,s).
其碳谱数据为13C NMR(100MHz,d-DMSO):δppm:20.38,45.65,52.64,54.67,57.41,88.26, 91.86,111.76,113.98,117.19,122.14,123.43,127.35(q),124.30(q),128.10,129.89,130.49,131.15,132.02, 132.13,132.93,133.66,138.15,143.65,150.55,164.64.
实施例2
参照表4各行反应参数进行Sonogashira反应(其他参数同实施例1第一步)，按式2化合物计 算收率为显示在表4的最后一列。
Table 4
Figure BDA0003256321810000271
Figure BDA0003256321810000281
实施例3
酰胺化反应参照表5各行反应参数进行(其他参数同实施例1第三步)，以摩尔量的式4或 5化合物计算的产率见表5最后一栏。
表5
Figure BDA0003256321810000282
Figure BDA0003256321810000291
实施例4:化合物8的制备
Figure BDA0003256321810000292
5-溴-2-氟-4-甲基吡啶(25.02g，131.7mmol，1.0eq)、NBS(46.93g，263.3mmol，2.0eq)、 AIBN(4.52g，26.3mmol，0.2eq)，HOAC(1.61g)溶解在CAN(300mL)中加热回流反应8小时，将有机 相浓缩至干，经柱层析纯化(正庚烷:EA＝50:1)，得到橙色油状物(30.15g)。
将在前一步骤中获得的油产物(20.53g,76mmol,1.0eq)、碳酸钙(40.15g,400mmol,5.3eq) 在1,4-二噁烷(200mL)和水(200mL)中的混合物加入加热至100℃反应过夜。将反应溶液冷却至室 温并过滤。过滤产物用乙酸乙酯洗涤，向滤液中加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)。分离液体并收集 有机相。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至干，柱层析(DCM:MeOH＝150:1-100:1-50:1)得到 产物3.27g。
在氮气下，将上一步获得的产物(3.22g,15.6mmol,1.0eq)、DMP(9.93g,23.4mmol,1.5eq) 在DCM(100mL)中的混合物加热至25℃并反应1.5小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠溶液(100mL) 和碳酸氢钠溶液(100mL)。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至干得到淡黄色油状物(3.11g)。
在氮气下，将上一步获得的油产物(3.02g，14.8mmol，1.0eq)和水合肼(80％)(0.92g，14.7mmol， 1.0eq)的混合物溶于12mL无水乙醇，然后分几部分慢慢滴下。在25℃反应3小时后，将反应混合物 过滤并干燥，得到化合物8(2.08g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.24(s,2H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.28(d,J＝ 1.5Hz,1H).LC-MS:219.90,217.90.
实施例5:化合物10的制备
Figure BDA0003256321810000301
在氮气下，在-60℃至-70℃向LDA(15ml，34.81mmol，1.5eq)和THF(20ml)的混合物中加入 2-氟-5-溴吡啶(4.02g，23.01mmol，1.0eq)四氢呋喃溶液，将混合物在-60℃至-70℃搅拌15分钟，加入 甲酸乙酯(2.51g，34.81mmol，1.5eq)并在-60℃至-70℃搅拌20分钟。在-60℃以下，加入10％柠檬酸四 氢呋喃溶液40mL，再加入水30mL。反应结束后，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至干得2- 氟-5-溴吡啶-3-甲醛(4.21g)。
在氮气下，在-60℃至-70℃下向LDA(3.8ml,8.70mmol,1.5eq)和5ml THF的混合物中加 入2-氟-5-溴吡啶(1.02g,5.80mmol,1.0eq)四氢呋喃溶液。将混合物在-60℃至-70℃搅拌15分钟，在-60℃ 至-70℃分几次缓慢加入上一步得到的产物(1.41g，6.95mmol，1.2eq)和15ml THF，反应在-60℃至 -70℃搅拌15min后，温度控制在-60℃以下。加入10ml10％柠檬酸四氢呋喃溶液，然后加入10mL水。 有机相用水和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得到棕红色油状物，薄层色谱纯化得到 化合物10，为淡黄色油状物(0.12g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.35(d,J＝2.5Hz,2H),8.33–8.24(m,2H),6.76(d,J＝4.5Hz, 1H),6.00(d,J＝4.4Hz,1H).LC-MS:382.90,381.85,380.80,378.90.
实施例6:化合物12的制备
Figure BDA0003256321810000302
在氮气下，在-60℃至-70℃向LDA(15ml，34.81mmol，1.5eq)和THF(20ml)的混合物中加入 2-氟-5-溴吡啶(4.02g，23.01mmol，1.0eq)四氢呋喃溶液。混合物在-60℃至-70℃搅拌15分钟，加入甲 酸乙酯(2.51g，34.81mmol，1.5eq)并在-60℃至-70℃搅拌20分钟。在-60℃以下，加入10％柠檬酸 四氢呋喃溶液40ml，再加入水30ml。反应结束后，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至干， 得到2-氟-5-溴吡啶-3-甲醛(4.21g)。
在氮气下，向2-氟-5-溴吡啶-3-甲醛(1.57g,7.34mmol,1.0eq)和15ml无水乙醇的混合物、80％ 水合肼(0.24g,3.67mmol，0.5eq)分几部分缓慢滴入。25℃反应过夜，过滤干燥，得到化合物12(0.46g)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.76(d,J＝1.0Hz,2H),8.70–8.60(m,2H),8.41(dt,J＝ 2.4,1.2Hz,2H).LC-MS:406.90,405.85,404.90,402.90.
实施例7:化合物19的制备
Figure BDA0003256321810000311
向化合物19-1(2.0g)在四氢呋喃(19ml)中的混合物中缓慢加入1N硼烷四氢呋喃溶液(33ml)。 然后将反应混合物加热回流，冷却至室温并加入2N HCl(6ml)。将混合物回流1小时，冷却至室温并 浓缩以提供固体。将固体在DCM(100ml)和EtOAc(50ml)的混合溶液中浆化，并过滤以提供固体。在 真空下干燥固体以提供化合物19-2(2.14g)。
将化合物19-2(0.5g)和三甲胺在二氯甲烷(20ml)中的混合物冷却至0℃，滴加乙酰氯的二氯甲 烷溶液。滴加后，将反应混合物升温至室温。有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥， 过滤，浓缩，硅胶柱纯化，得到化合物19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(t,J＝5.2,1H),7.13(d,J＝8.0,1H),6.88(d,J＝2.4,1H), 6.76(dd,J1＝8.4,J2＝2.0,1H,5.48(br,1H),4.22(d,J＝5.2,2H),1.85(s,3H).MS:M+H+＝233.00.
实施例8:化合物23的制备
Figure BDA0003256321810000312
在氮气下，将化合物23-1(20.11g,108.04mmol,1.0eq)和THF(200ml)的混合物，温度冷却至 -20℃至-30℃后，DIBAL-H甲苯溶液(216ml,1.5mol/l,324.13mmol,3.0eq)分几份慢慢加入。温度在 -20℃至-30℃保持30分钟，然后升温至25至30℃反应4-5小时。冷却至0℃，加入异丙醇(20ml)、 饱和酒石酸钾钠溶液(500ml)和乙酸乙酯(500ml)。水相用乙酸乙酯(200ml)萃取，合并有机相，浓 缩至干，得到化合物23-2(21.7g)。
向化合物23-2(4.0g，21.16mmol，1.0eq)、乙酸乙酯(40ml)和甲苯(4.0g)的混合物中加入1M HCl 溶液(20ml)并搅拌10分钟。加入氢氧化钠溶液(16ml 1M)并搅拌。有机相用氯化钠溶液(50ml)洗涤。 向分离的有机相中加入对甲苯磺酸(0.44g 2.33mmol，0.11eq)、哌嗪(1.82g，21.16mmol，1.0eq)和 乙酸乙酯(10ml)。将温度冷却至50℃并加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.64g，45.49mmol，15当量)。反 应时间为1.5小时。反应完成后，将饱和碳酸氢钠溶液加入反应体系中，直至无气泡释放为止。分离 溶液，将有机相浓缩至干以提供化合物23粗产物。粗品经柱层析纯化，制备得到化合物23(0.50g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(d,J＝2.5Hz,2H),6.81(dd,J＝8.3, 2.5Hz,2H),3.76(s,4H),3.55(d,J＝1.7Hz,4H),2.48(s,8H).LC-MS:433.05.
实施例9:化合物24的制备
Figure BDA0003256321810000321
将化合物24-1(15.0g，80.60mmol，1.0eq)和THF(150ml)混合。降温至-30℃至-40℃后，分几 次缓慢加入DIBAL-H(161.2ml，1.5m甲苯溶液，241.81mmol，3.0eq)。温度在-30℃至-40℃保持30 分钟，然后在25℃至30℃保持3-4小时。将反应混合物冷却至0至10℃。加入异丙醇(100ml)淬灭 反应，加入酒石酸钾钠溶液。混合物用乙酸乙酯(400ml)萃取，干燥并浓缩得到化合物24-2(15.19g)。
在氮气下，向化合物24-1(15.0g，80.60mmol，1.0eq)、1.5g 10％Pd/C和无水甲醇(120ml)的混 合物中滴加几滴浓盐酸。将反应混合物与氢气连接。反应在室温下进行三小时。过滤后，将滤液旋 转干燥以提供化合物24-3(14.9g)。
在氮气下，化合物24-2(15.19g，80.35mmol，1.0eq)和化合物24-3(14.9g，78.35mol，0.97eq)， 三乙酰氧基硼氢化钠(36.61g，172.75mmol)，2乙基。将醋酸盐(150ml)混合，加热至30℃反应5-6小 时。反应溶液用碳酸氢钠溶液淬灭分离溶液，将有机相浓缩至干。通过柱色谱获得化合物24(2.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(t,J＝7.9Hz,2H),6.94(dd,J＝8.1,1.2Hz,2H),6.86(dd, J＝7.7,1.2Hz,2H),5.57(s,4H),3.77(s,4H).LC-MS:364.00.
实施例10:化合物29的制备
Figure BDA0003256321810000322
向硫酸、碘(0.88eq)和高碘酸钠(0.44eq)的混合物中加入对甲苯甲酸(1.0eq)。反应在室温下保 持2-3小时，然后将反应溶液倒入冰水中，搅拌，过滤。滤饼用乙醇重结晶得到化合物29-1。
将化合物29-1溶解在甲醇和硫酸中，加热回流。将反应溶液浓缩至干，然后溶解在乙酸乙酯 中。有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，分层，干燥，过滤并浓缩以提供化合物29-2。
将化合物29-2(1.0eq)溶解于乙酸乙酯中，然后加入三甲基亚甲硅烷(3.0eq)、双(三苯基膦)二 氯化钯(0.02eq)、碘化亚铜(0.02eq)、三乙胺(6.0eq)到反应溶液中。有机相用水和饱和盐水洗涤，分层， 干燥，过滤并浓缩以提供化合物29-3。
将化合物29-3溶解在甲醇中，冷却，然后加入碳酸钾。反应在室温下完成。向反应溶液中 加入冷水，并萃取二氯甲烷。分层后，将有机相干燥、过滤、浓缩并通过柱层析纯化以提供化合物29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,2H),4.60(s,2H),3.86(s,3H),2.55(s,3H).MS:M+H+＝199.10.
实施例11:化合物33和化合物34的制备
Figure BDA0003256321810000331
在氮气下，将双(三苯基膦)二氯化钯(0.31g)、碘化亚铜(84mg)和三乙胺(6.71g)的混合物加入 化合物33-1(10g)和乙腈(76g)。反应混合物控制在60-70℃，搅拌20小时，然后直接通过硅胶过 滤，得到深绿色液体。浓缩深绿色液体，用正庚烷打20小时，过滤得到化合物33。
化合物33:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.92(d,J＝9.2,2H),7.86(d,J＝7.6,2H),7.45(m, 2H),6.06(s,1H),5.78(s,1H),3.84(s,J＝6.0,1H),2.42(s,3H).MS:M+H+＝349.20.
化合物34可以从化合物33的制备或从本文所述的方法中分离。
化合物34:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H),8.09(s,1H),7.88～7.99(m,4H),6.47 (s,1H),6.27(s,1H),5.39(s,1H),3.93～3.98(m,6H),3.84(d,J＝9.2,3H),2.47(s,3H),2.40(s,3H),2.14(s, 3H).
实施例12:化合物35的制备
Figure BDA0003256321810000332
化合物35可以按照与国际公开号WO2009/143404(例如第107-108页)和国际公开号 WO2010/124047(例如第50页)中描述的程序类似的方式制备,其全部内容以引用方式并入本文.
化合物35也可以从本文所述的方法中分离。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(s,1H),8.63(s,1H),8.49(s,1H),8.09(s,1H),7.89(d,J＝8.4, 1H),7.51(d,J＝7.6,1H),3.88(3H,s),2,58(s,3H),1.71(s,9H).
实施例13:化合物36的制备
Figure BDA0003256321810000341
将化合物4(2g)与无水四氢呋喃(50mL)混合，冷却至0℃，加入氢化钠(328mg)。然后将反应 混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入氯甲酸甲酯(777mg)。滴加后升温至20℃，搅拌48小时。加入 水(20mL)以停止反应。搅拌混合物并过滤以提供白色固体化合物36，
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.0,1H),8.64(d,J＝2.0,1H),8.55(s,1H),8.11(s,1H), 7.91(d,J＝7.6,1H),7.53(d,J＝8.0,1H),4.06(3H,s),3.87(3H,s),2,59(s,3H).MS:M+H+＝350.1.
实施例14:化合物37的制备
Figure BDA0003256321810000342
在20℃下向化合物4(2g)和无水四氢呋喃(50mL)的混合物中加入氢化钠(329mg)。反应混合 物在25℃下搅拌1小时。滴加碘甲烷(1.95g)，反应混合物在20℃下搅拌17小时，过滤得粗品。将粗 产物在四氢呋喃中浆化，过滤以提供化合物37。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.52(s,2H),8.07(s,1H),7.88(d,J＝7.6,1H),7.51(d, J＝7.2,1H),4..22(3H,s),3.86(3H,s),2,50(s,3H).MS:M+H+＝306.2.
实施例15:化合物38的制备
Figure BDA0003256321810000343
向其中加入叔丁醇钾(2.73g)。将反应混合物在-66℃至-70℃搅拌3小时。当温度升至室温时， 加入1ml水停止反应。加入20ml15％盐水搅拌1小时。分层后，有机层用15％盐水洗涤两次。分层 后，得到黄色溶液。加入20ml水后，将混合物浓缩至30ml，向其中加入10ml乙醇。搅拌1小时后， 过滤混合物以得到白色固体化合物38。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.9(br,2H),10.55(s,2H),8.74(s,2H),8.54(s,2H),8.21(m, 6H),8.11(d,J＝8.0,2H),7.93(t,J＝8.0,2H),7.83(d,J＝8.4,2H),7.53(d,J＝8.4,2H),3.87(4H,s),2.59(3H, s),2,53(s,3H).MS:M+H+＝882.4.
实施例16:化合物39的制备
Figure BDA0003256321810000351
将氢氧化钠(6.4g)溶解在40ml水中，加入化合物3(5g)和40ml四氢呋喃。反应混合物在室 温下搅拌41小时。过滤后，滤液于40℃干燥，得白色固体化合物39。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.9(br,1H),10.55(s,2H),8.73(s,1H),8.53(s,1H),8.21(s, 1H),8.06(d,J＝1.6,1H),7.85(m,1H),7.47(d,J＝8.0,2H),2.56(3H,s).
实施例17:化合物40的制备
Figure BDA0003256321810000352
将化合物40-1(294mg)溶解在四氢呋喃(7ml)中，向其中加入化合物4(250mg)，然后将反应溶 液冷却至-77℃。加入520mg叔丁醇钾，-77℃搅拌反应5小时。通过柱层析纯化反应溶液以得到化合 物40(60mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.96(br,1H),10.57(s,1H),8.74(s,1H),8.54(s,1H),8.27(m,3H), 8.11(s,J＝8.0,1H),7.91(t,J＝8.0,1H),7.58(m,2H),7.36(d,J＝8.4,1H),6.79～6.84(m,3H),4.43(s,2H),3.60(s, 2H),2.16～2.67(m,14H).MS:M+H+＝706.3.
实施例18:化合物41的制备
Figure BDA0003256321810000353
化合物41-1的制备:依次加入20.00g化合物2、158mL NMP、41.80g三甲基甲硅烷基乙炔、 2.35g Pd(PPh3)2Cl2、0.6380g CuI、13.00g DIPEA。反应混合物在氮气保护下，加热至60-70℃并搅拌5 小时。反应完成后，将反应混合物冷却至5℃，加入EtOAc和水。将混合物搅拌、分离、萃取，将 有机相合并、浓缩并通过柱层析纯化以提供15.40g化合物41-1(产率：72.8％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.43(s,1H),1.63(s,9H),0.27(s,9H).
化合物41的制备:依次加入14.86g化合物41-1和150ml甲醇，冷却至0-5℃，分批加入 9.76g碳酸钾。加完后自然升温至10-15℃，反应30-45min，反应完成，缓慢加水使固体沉淀，保持30- 45min，过滤。滤饼用水洗至pH 7～8，干燥得到6.50g化合物41粉末固体(收率：96.4％)。
实施例19:化合物42的制备
Figure BDA0003256321810000361
化合物42-2的制备:依次加入化合物42-1(3.00g)、四氯化碳(50ml)、NBS(2.89g)、AIBN(356mg)、碳酸钾(1.65g)，加热至60-70℃过夜，搅拌15-19小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，减压浓缩至干，溶于乙酸乙酯，水洗，有机相减压浓缩至干，得化合物42粗品-2(4.35g)。 MS:[M+H]+＝356.9.
化合物42-3的制备:依次加入化合物42-2(4.35g)、甲酸钠(3.17g)、乙醇(180ml)、水(48ml)， 加热至80-90℃过夜，搅拌15-20小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物。加入乙酸乙酯，搅拌并 分离。将有机相减压浓缩至干，得到化合物42-3的粗产物(3.52g)。粗品经硅胶柱纯化得化合物42-3 纯品(1.20g)，收率33％.MS:[M+H]+＝293.0.
化合物42-4的制备:加入化合物42-3(1.70g)、化合物41(833mg)、Pd(PPh3)2Cl2(327mg)、 CuI(89mg)、DIPEA(1.13g)和NMP(50ml)，加热至60-65℃在氮气下，搅拌过夜10-15小时。反应完 成后，将反应混合物冷却至室温，加入2-甲基四氢呋喃和水并搅拌。分层，有机相水洗，减压浓缩至 干，硅胶柱纯化得到化合物42-4(0.96g)，收率54％。MS:[M+H]+＝308.10.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H),8.74(q,J＝2.4,1.7Hz,1H),8.54(t,J＝1.7Hz, 1H),8.23(s,1H),8.07(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),5.58(t,J＝5.6Hz,1H),4.84 (d,J＝5.4Hz,2H),3.88(s,3H).
化合物42的制备:将t-BuOK(1790mg)溶解在THF(14ml)中以备后用。加入化合物42- 4(700mg)、化合物5(623mg)和THF(30ml)，在氮气下降温至-60℃，然后缓慢滴加t-BuOK的THF溶 液，温度控制在-60℃。滴加完成后，保持温度在-60℃并搅拌1小时。反应完成后，升温至-10℃，加 入水和乙酸乙酯，搅拌，分层。将有机相浓缩并减压干燥，硅胶柱纯化，得粗品490mg。将粗品和无 水乙醇加热回流，搅拌30分钟，然后冷却至室温，搅拌1小时，过滤，滤饼置于40℃真空干燥箱中 干燥10-13小时，得到白色固体化合物42(270mg)，收率20％。MS:[M+H]+＝549.10.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.95(s,1H),10.58(s,1H),8.74(t,J＝1.6Hz,1H),8.54(t,J＝ 1.6Hz,1H),8.27–8.16(m,3H),8.06(dd,J＝15.4,8.3Hz,2H),7.73(dd,J＝10.9,8.3Hz,2H),5.54(t,J＝ 5.7Hz,1H),4.86(d,J＝5.5Hz,2H),3.57(s,2H),2.37(d,J＝24.3Hz,8H),2.16(s,3H).
实施例20:化合物43的制备
Figure BDA0003256321810000371
化合物43-2的制备：在氮气保护下，加入30ml浓硫酸，降温至5～10℃，加入10.00g3-碘- 4-甲基苯甲酸甲酯(化合物42-1)，5～10℃搅拌20min，然后滴加发烟硝酸和浓硫酸混合液(4.57g发 烟硝酸溶于10ml浓硫酸，温度控制在5～10℃)。滴加完毕后，将反应混合物升温至室温，倒入水中， 加入DCM，分离各层，收集有机相并萃取。合并的有机相用水洗涤，浓缩至干，粗产物经柱层析纯 化，得到2.00g化合物43-2(收率：17.2％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝1.8Hz,1H), 8.32(d,J＝1.7Hz,1H),3.90(s,3H),2.56(s,3H).
化合物43-3的制备:在氮气保护下依次加入1.78g化合物43-2、20ml乙醇、1.39g铁粉、 0.3110g氯化铵和4.19g水溶液。搅拌反应混合物，加热至80-90℃，反应约1-1.5小时。反应完成后， 将反应混合物冷却至室温，加入DCM稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液，水相pH为约8。搅拌混合 物，过滤，分离，提取。合并的有机相用水洗涤，浓缩，得到1.60g化合物43-3(收率：99.1％)，直接 用于下一步。
化合物43-4的制备:在氮气保护下，加水15ml，冷却至-5℃～5℃，依次加入1.37g浓硫酸、 1.00g化合物43-3、15ml乙醇。在0-5℃搅拌下缓慢加入亚硝酸钠水溶液(0.0618g亚硝酸钠溶于200ul 水中)并保持温度。将反应混合物加热至80-90℃回流，反应30-45min。反应完成后，通过加入DCM 稀释反应混合物，分层并萃取。合并的有机相用碱洗，水洗，浓缩，柱层析纯化，得到固体化合物43- 4(0.77g)。
化合物43-5的制备:在氮气保护下，依次加入化合物43-4(0.715g)、NMP(20ml)、化合物41(0.876g)、Pd(dppf)Cl2(0.358g)、CuI(93mg)和DIPEA(3.16g)。将反应混合物加热至90-95℃，反应5- 7小时。反应完成后，将反应混合物冷却至20℃，用水淬灭，用2-甲基四氢呋喃萃取。合并有机相， 浓缩至干，柱层析纯化得粗品。粗品用乙酸乙酯洗涤，冷却至室温，滴加正庚烷，搅拌，过滤，干燥， 得到化合物43-5(0.62g)，纯度83％，收率82％。
化合物43的制备:在氮气保护下依次加入化合物43-5(0.60g)、化合物5(0.53g)和THF(15ml)。降温至-55℃，缓慢滴加1.0M叔丁醇钾的THF溶液(23.4ml)。加完后，继续反应10-15 小时。反应完成后，加入14％磷酸二氢钾溶液至pH 8-9，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，分层，有机 相洗涤，柱层析纯化，得粗产品。粗品与THF(9ml)一起搅拌，滴加石油醚(15ml)，继续搅拌20-30 分钟，过滤，干燥，得到化合物43(0.334g)，纯度99％，收率32％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ13.94(s,1H),10.50(s,1H),10.08(s,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(d,J＝1.9Hz,1H),8.25–8.18 (m,2H),8.07(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.75–7.67(m,2H),7.44(d,J＝1.7Hz,1H),3.58(s,2H),2.42(s, 10H),2.22(s,3H).MS:[M+H]+＝549.10.
实施例21:化合物44和化合物45的制备
Figure BDA0003256321810000381
在氮气保护下依次加入2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(15.25g)和DCM(100ml)，冷却至0-5℃，加 入NIS(19.82g)。加完后，将反应混合物升温至20-25℃，搅拌反应20-22小时。反应完成后，加入水 和DCM，分层。有机相水洗，浓缩至干，柱层析纯化得到15.10g产物(2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯、 化合物44-1和化合物45-1的混合物)。
Figure BDA0003256321810000382
依次加入5.10g化合物45-1混合物、NMP(30ml)、化合物41(1.0g)、PdCl2(PPh3)2(0.39g)、 CuI(0.11g)和DIPEA(1.36g)。在氮气保护下，将反应混合物加热至60-66℃反应3-5小时。反应完成后， 将反应混合物冷却至20-25℃，倒入水中，用2-甲基四氢呋喃(200ml)和EtOAc(300ml)萃取.有机 相浓缩至干，柱层析纯化得到化合物45-2(1.26g)，收率59％。
Figure BDA0003256321810000391
将化合物45-2(0.6g)溶解在THF(8ml)中以制备化合物45-2的THF溶液以备后用。将化合物 5(0.56g)和1.0M叔丁醇钾的THF溶液(23.5ml)混合物冷却至-55℃，滴加化合物45-2的THF溶液。 滴加完毕后，将反应混合物保温反应搅拌15-20小时。然后将温度升至-30℃，并将反应混合物搅拌 4-5小时。反应完成后，加水，滴加1M盐酸至pH7-8，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，浓缩至干， 柱层析纯化得粗品。粗品用乙醇回流，冷却至室温，过滤，干燥，得到化合物45(70mg)，纯度 78％，收率6.5％。MS:[M+H]+＝549.10
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.88(s,1H),11.71(s,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J ＝2.0Hz,1H),8.23–8.15(m,2H),8.13(s,1H),7.93(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H), 6.84(s,1H),3.60(s,2H),2.55(s,3H),2.46(s,7H),2.32(s,3H).
Figure BDA0003256321810000392
依次加入2.5g化合物44-1混合物、NMP(20ml)、化合物41(1.395g)、Pd(dppf)Cl2(1.424g)、 CuI(0.372g)和DIPEA(5.53g)。在氮气保护下，将反应混合物加热至90-95℃，反应16-18小时。反应 完成后，降温至20℃，加水，用2-甲基四氢呋喃萃取。将有机相浓缩至干并通过柱层析纯化以得到 纯度为86.8％且产率为55％的化合物44-2(1.44g)。
Figure BDA0003256321810000393
将化合物44-2(0.50g)溶解在THF(8ml)中以制备化合物44-2的THF溶液以备后用。将化合 物5(0.467g)和1.0M叔丁醇钾的THF溶液(19.5ml)混合物冷却至-55℃，缓慢滴加化合物44-2的THF 溶液。滴加完毕后，将反应混合物搅拌继续保温反应15-20小时，反应完成后，加水，滴加1M盐酸 至pH 7-8，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至干，柱层析纯化，得粗品.粗产物用DCM洗涤，过 滤并干燥以提供纯度为99％且产率为9％的化合物44(80mg).MS:[M+H]+＝549.10.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.91(s,1H),10.62(s,1H),9.20(s,1H),8.74(s,1H),8.41– 8.18(m,2H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.89–7.73(m,2H),7.68(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.25(d,J＝7.7 Hz,1H),3.60(s,2H),2.62(s,3H),2.39(d,J＝26.4Hz,7H),2.17(d,J＝1.4Hz,3H).
实施例23:所选化合物在K562细胞中的抗增殖活性
.K562/Ku812/MEG-01细胞被接种到96孔板并用不同浓度的选定化合物处理72小时。通过 CTG测定确定细胞活力，并使用GraphPad Prism 8计算IC 50，数据点显示为平均值+SEM，结果列 于下表中。
Figure BDA0003256321810000401
NA＝没有提供。

Claims (20)

1.一种制备式(I’)化合物或其药学上可接受的盐的方法:
Figure FDA0003256321800000011
包括使式(II’)化合物与式(III)的化合物在溶剂中并在碱存在下反应:
提供式(I’)化合物：
Figure FDA0003256321800000012
其中R1是H,C1-C4烷基,或者-C(＝O)O-(C1-C4烷基)；
R2是或者C1-C4烷基；
R3是
Figure FDA0003256321800000013
-NH2,-NHC(＝O)Me,
Figure FDA0003256321800000014
或者
Figure FDA0003256321800000015
R7是H或羟基；
R8是H或羟基；
R9是H或羟基；
R10是H或羟基；和
条件是式(I’)的化合物不是化合物6:
Figure FDA0003256321800000021
2.一种制备式(I)化合物的方法：
Figure FDA0003256321800000022
包括使式(II)化合物反应：
Figure FDA0003256321800000023
与式(III)的化合物：
Figure FDA0003256321800000024
在溶剂中并在碱存在下提供式(I)化合物，
其中R1是H,C1-C4烷基,或者-C(＝O)O-(C1-C4烷基),R2是H或者C1-C4烷基,和R3是
Figure FDA0003256321800000025
-NH2,-NHC(＝O)Me,
Figure FDA0003256321800000026
或者
Figure FDA0003256321800000027
和条件是式(I)的化合物不是化合物6：
Figure FDA0003256321800000031
3.权利要求1或2的方法，其中-CH2-R3基团在-NH-基团的对位。
4.权利要求3的方法，其中式(I)化合物是式(I-A)化合物：
Figure FDA0003256321800000032
5.权利要求1或2的方法，其中-CH2-R3基团在-CF3基团的对位。
6.权利要求5的方法，其中式(I)化合物是式(I-B)化合物
Figure FDA0003256321800000033
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中R1是H,叔丁基,-C(＝O)OMe,或是甲基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中R2是H或是甲基。
9.权利要求2的方法，其中式(I)化合物是式(I-C)化合物
Figure FDA0003256321800000034
10.权利要求1的方法，其中式(I’)化合物是式(I-D)化合物
Figure FDA0003256321800000041
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述式(II)化合物通过包括使化合物1与式(IV)的化合物在溶剂中并在碱、催化剂和催化剂配体的存在下制备式(II)的化合物
Figure FDA0003256321800000042
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述式(II’)化合物通过包括使式(V)化合物与式(VI)的化合物在溶剂中并在碱、催化剂和催化剂配体的存在下制备式(II’)化合物；
Figure FDA0003256321800000043
其中X是卤素，
Figure FDA0003256321800000044
13.权利要求11或12的方法，其中化合物1与式(IV)化合物之间的反应或式(V)化合物与式(VI)化合物之间的反应在氮气或惰性气体保护下进行；
和/或，溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、DMSO、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、二噁烷和THF；
和/或，溶剂与式(IV)化合物的体积/质量比为(约5至约10)mL:1g；
和/或，催化剂为钯催化剂；
和/或，催化剂与式(IV)化合物的摩尔比为(约0.01至约0.05)：1；
和/或，催化剂配体为铜化合物和/或三苯基膦；
和/或，催化剂配体与催化剂的摩尔比为(约0.8至约1.2)：1；
和/或，碱为有机碱和/或无机碱；
和/或，碱与式(IV)化合物的摩尔比为(约1.0至约1.5):1；
和/或，化合物1与式(IV)化合物的摩尔比为(约0.95至约2.0):1；
和/或，反应温度为约40℃至约80℃；
和/或，反应的后处理包括与水混合和过滤。
14.如权利要求13所述的方法，其中在化合物1与式(IV)化合物的反应或式(V)化合物与式(VI)化合物的反应中，溶剂为N-甲基吡咯烷酮，DMSO、DMF、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈；
和/或，溶剂与式(IV)化合物的体积/质量比为(约7至约10)mL:1g；
和/或，当催化剂为钯催化剂时，钯催化剂选自PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)2Cl2、Pd(OAc)2和钯碳；
和/或，催化剂与式(IV)化合物的摩尔比为(约0.01至约0.03)：1；
和/或，当催化剂配体包括铜化合物时，铜化合物选自CuI、CuBr、Cu2O、CuO和醋酸铜；
和/或，催化剂配体与催化剂的摩尔比为1:1；
和/或，当碱包括有机碱时，有机碱包括吡啶、C1-C4醇的碱金属盐或-N(R4)(R5)(R6)，其中R4、R5和R6中的每一个独立地代表氢或C1-C4烷基；
和/或，当碱包括无机碱时，无机碱为碱金属碳酸盐和/或碱金属氢氧化物；
和/或，碱与式(IV)化合物的摩尔比为(约1.2至约1.3)：1；
和/或，化合物1与式(IV)化合物的摩尔比为(约1.2至约1.5):1；
和/或，反应温度为约60℃至75℃；
和/或，当反应的后处理包括与水混合和过滤时，在与水混合之前还包括与氨基酸化合物混合；
和/或，当反应后处理包括与水混合和过滤时，与水混合步骤中的混合温度为约20℃至约25℃；
和/或，当反应后处理包括与水混合和过滤时，过滤还包括用水洗涤；
和/或，当反应的后处理包括与水混合和过滤时，还包括过滤后制浆。
15.如权利要求14所述的方法，其中在化合物1与式(IV)化合物的反应或式(V)化合物与式(VI)化合物的反应中，溶剂为N-甲基吡咯烷酮，DMSO、DMF或N，N-二甲基乙酰胺；
和/或，当催化剂为钯催化剂时，钯催化剂为PdCl2(PPh3)2或Pd(dppf)2Cl2；
和/或，当催化剂配体包括铜化合物时，铜化合物为CuI或CuBr；
和/或，当碱包括有机碱且有机碱包括C1-C4醇的碱金属盐时，C1-C4醇的碱金属盐为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；
和/或，当碱包括有机碱并且有机碱包括或-N(R4)(R5)(R6)时，-N(R4)(R5)(R6)包括Et3N、DIPEA、(i-Pr)2NH和Bu3N；
和/或，当碱包括无机碱且无机碱包括碱金属碳酸盐时，碱金属碳酸盐为K2CO3和/或Cs2CO3；
和/或，当碱包括无机碱时，无机碱包括碱金属氢氧化物，碱金属氢氧化物为NaOH和/或KOH；
和/或，化合物1与式(IV)化合物的摩尔比为(约1.2至约1.3):1；和/或，反应温度为约65℃至约70℃；
和/或，当反应的后处理包括与水混合和过滤并且进一步包括在与水混合之前与氨基酸化合物混合时，所述氨基酸化合物选自半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸、依地酸钠和二硫代氨基甲酸盐；
和/或，当反应的后处理包括与水混合和过滤并且进一步包括在与水混合之前与氨基酸化合物混合时，氨基酸化合物与式(IV)化合物的摩尔比为(约0.1至约0.5):1；
和/或，当反应的后处理包括与水混合和过滤并且进一步包括在与水混合之前与氨基酸化合物混合时，与氨基酸化合物混合时的混合温度为35℃至约45℃；
和/或，当反应的后处理包括与水混合和过滤并且进一步包括在与水混合之前与氨基酸化合物混合时，与氨基酸化合物混合的混合时间为约4h至5h；
和/或，当反应后处理包括与水混合、过滤并进一步包括过滤后立即制浆时，制浆所用溶剂为体积比为1:1的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂；
和/或，当反应的后处理包括与水混合、过滤并进一步包括在过滤后立即制浆时，溶剂与用于制浆的粗滤饼的体积/质量比为(约5至约7)毫升：1克。
16.一种化合物，它是:
Figure FDA0003256321800000061
Figure FDA0003256321800000071
17.式化合物(I-D):
Figure FDA0003256321800000081
其中
R7是H或羟基；
R8是H或羟基；
R9是H或羟基；
R10是H或羟基；和
条件是R7、R8、R9和R10中的至少一个是羟基；
或其药学上可接受的盐。
18.权利要求17的化合物，其是:
Figure FDA0003256321800000082
或其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，其包含权利要求16至18中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
20.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括向患者施用治疗有效量的权利要求16至18中任一项的化合物或权利要求19的药物组合物。
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