CN114073702A - 喹诺酮类化合物在治疗或预防乙型肝炎中的应用 - Google Patents
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- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Abstract
喹诺酮类化合物在治疗或预防乙型肝炎中的应用。本申请提供了通式1的化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防乙型肝炎的药物中的用途。本申请还提供了用于治疗或预防乙型肝炎的药物组合物，其包含通式1的化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐，任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体/赋形剂。
Description
技术领域
本申请涉及抗乙型肝炎药物领域，具体涉及喹诺酮类化合物在治疗或 预防乙型肝炎中的应用。
背景技术
人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。乙肝 传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传 播主要通过血液传播。
乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制 或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展， 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞性肝癌及其并发症的发生，从而 改善生活质量和延长存活时间。
目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷 类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN-α) 可抑制HBV的复制。但是干扰素在***时，往往伴随着较强的不良 反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。
核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制 HBV产生，临床可用药物包括：拉米夫定、泛昔洛韦、阿昔洛韦、阿德 福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV 效果。
这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制 乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于 HBV cccDNA和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发 生HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期 甚至终身服用药物。
在长期服用上述药物的条件下，所产生的耐药性、巨额的医药费用、 药物严重的副作用等问题对于乙肝患者来说是沉重的负担。关键是，目前 仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域 迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、达到功能性治愈 的药物。
发明内容
本申请提供了通式1的喹诺酮类化合物在预防或治疗乙型肝炎中的用 途，所述化合物能够降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或 HBeAg水平，甚至能够清除HBsAg和HBeAg，有望功能性治愈乙肝，清 除乙肝病毒。
在一个方面，本申请提供了通式1的化合物、其氘代物或其药学上可 接受的盐在制备用于治疗或预防乙型肝炎的药物中的用途：
其中，每个R独立地选自卤素、氘、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基或硝基， 且
n为0-5的整数。
在一个实施方式中，上述通式1中带有取代基(R)n的苯环基团选自如 下结构式表示的基团：
其中，R1选自C1-C3烷氧基；R2和R3中的一个为Cl，另一个为Br； R4为H或Cl；R5为Cl或Br；R6为甲基；*表示与通式1其余部分结合的 位点。
在一个实施方式中，所述通式1的化合物为下列化合物：
在一个实施方式中，所述通式1的化合物为氘代化合物。
在一个实施方式中，所述药物用于降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、 HBsAg水平和/或HBeAg水平。
在一个实施方式中，所述药物用于同时降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、 HBsAg水平和HBeAg水平。
在一个实施方式中，所述药物用于同时降低HBsAg水平和HBeAg水 平。
在一个实施方式中，所述药物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防 剂。
在一个实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素、PEG化 的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式A所示的化合物或者核苷类似物中的 至少一种，
式A
在一个实施方式中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦 二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。
在一个实施方式中，所述药物通过选自以下的途径施用：口服、直肠、 经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、***、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、 皮内、鞘内和硬膜外。
在一个实施方式中，所述药物为口服制剂。
在一个实施方式中，所述药物为片剂或胶囊的形式。
在另一个方面，本申请还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量 的通式1的化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐，任选的一种或多种 另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体/赋形剂：
其中，每个R独立地选自卤素、氘、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基或硝基， 且
n为0-5的整数，
其中所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素、PEG化的干扰素、硝唑 尼特或其类似物、式A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种， 式A
其中所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺 福韦艾拉酚胺。
在一个实施方式中，通式1中带有取代基(R)n的苯环基团选自如下结 构式表示的基团：
其中，R1选自C1-C3烷氧基；R2和R3中的一个为Cl，另一个为Br； R4为H或Cl；R5为Cl或Br；R6为甲基；*表示与通式1其余部分结合的 位点。
在一个实施方式中，通式1的化合物为阿立哌唑，其具有以下结构：
在本申请中，所述药学上可接受的盐包括但不限于：醋酸盐、己二酸 盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠 檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷 基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、 庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳 酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、 硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、四乙铵 盐、甲铵盐、二甲铵盐和乙醇胺盐。
在另一个实施方式中，所述化合物被氘取代或被同位素标记。氘取代 的化合物能够在复制原化合物的活性的同时，提高该化合物的半衰期，延 迟或减缓该化合物的代谢过程。
在一个实施方式中，所述药物组合物用于治疗或预防乙型肝炎。
在一个实施方式中，所述药物组合物能够降低乙型肝炎病毒(HBV)载 量、HBsAg水平和/或HBeAg水平。
在一个实施方式中，所述药物组合物能够降低乙型肝炎病毒(HBV)载 量、HBsAg水平和HBeAg水平。
本申请的技术方案具有以下有益效果：
1、将通式1的化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐应用于治疗 或预防乙型肝炎，从而提供了一种新颖的乙型肝炎治疗选项。
2、通式1的化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐能够同时有效 降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平，甚至能够 清除HBsAg和HBeAg，有望达到功能性治愈乙型肝炎的效果。
3、通式1的化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐在与现有的核 苷类似物药物联用的情况下，有望清除乙型肝炎病毒，治愈乙型肝炎，避 免终身服药的痛苦。
4、作为已上市的药物，通式1的化合物中的阿立哌唑、其氘代物或 其药学上可接受的盐具有优异的临床安全性和药代动力学性质，具有较好 的成药性。
5、通式1的化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐能够与一种或 多种另外的治疗剂或预防剂进行组合，特别是与能够降低病毒滴度但是不 能完全清除病毒、不能降低HBsAg和/或HBeAg水平的药物进行组合， 从不同方面清除乙型肝炎病毒，并具有协同增效的可能性，从而为后续的 组合给药设计提供了广阔的思路。
附图说明
图1为不同浓度的通式1的化合物阿立哌唑、0.1nM的恩替卡韦 (ETV)、20μM阿立哌唑和0.1nM ETV的联合用药对于HBV DNA的抑制 结果。
图2为不同浓度的通式1的化合物阿立哌唑、0.1nM的ETV、20μM 阿立哌唑和0.1nMETV的联合用药对于HBsAg的抑制结果。
图3为不同浓度的通式1的化合物阿立哌唑、0.1nM的ETV、20μM 阿立哌唑和0.1nMETV的联合用药对于HBeAg的抑制结果。
发明详述
本申请的发明人意外地发现本申请所述的通式1的化合物、其氘代物 或其药学上可接受的盐具有抑制乙型肝炎病毒的潜在活性，尤其是具有降 低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平，甚至是清除 HBsAg和HBeAg的作用，可用于预防和治疗乙型肝炎。
通式1的化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐
本申请的发明人发现了一组可以用于治疗或预防乙型肝炎的喹诺酮 类化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐，所述喹诺酮类化合物具有以 下通式1：
其中，每个R独立地选自卤素、氘、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基或硝基， 且
n为0-5的整数。
在一个实施方式中，通式1中带有取代基(R)n的苯环基团选自如下结 构式表示的基团：
其中，R1选自C1-C3烷氧基；R2和R3中的一个为Cl，另一个为Br； R4为H或Cl；R5为Cl或Br；R6为甲基；*表示与通式1其余部分结合的 位点。
在一个实施方式中，所述通式1的化合物为阿立哌唑，其具有以下结 构式：
已知阿立哌唑是一种非典型抗精神***症药物，对DA能神经***具 有双向调节作用，是DA递质的稳定剂。与D2、D3、5-HT1A和5-HT2A 受体有很高的亲和力。通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对 5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神***症作用。阿立哌唑口服后血药 浓度达峰时间为3～5小时，半衰期为48～68小时。去氢阿立哌唑为主要活性代谢物。阿立哌唑用于治疗各类型的精神***症。国外临床试验表明， 阿立哌唑对精神***症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的 情感症状，降低精神***症的复发率。目前尚无其用于乙型肝炎治疗的任 何报道。
在一个实施方式中，所述通式1的化合物为氘代化合物。氘代化合物 在能够复制原化合物的活性的同时，提高该化合物的半衰期，延迟或减缓 该化合物的代谢过程。
通式1的化合物可以在任何期望的原子位置处进行氘代。氘代化合物 可以通过本领域中已知的方法来制备，例如，用氘交换氢，或者用氘代起 始原料或中间体来合成该化合物。
在另一个实施方式中，所述通式1的化合物被同位素标记。可以用于 本申请的化合物中的同位素包括H、C、N、O、P、F、S的各种同位素、 如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36S。
在一个实施方式中，所述通式1的化合物或其氘代物的药学上可接受 的盐的实例包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯 甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸 盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索 酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢 溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、 甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一 烷酸盐、钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、四乙铵盐、甲铵盐、二甲铵盐和乙醇 胺盐。
通式1的化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐的用途
本申请提供了如上所定义的通式1的化合物、其氘代物或其药学上可 接受的盐在制备用于治疗或预防乙型肝炎的药物中的用途。
在一个实施方式中，本申请提供了如上所定义的通式1的化合物、其 氘代物或其药学上可接受的盐在制备用于降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、 HBsAg水平和/或HBeAg水平的药物中的用途。
在一个实施方式中，本申请提供了如上所定义的通式1的化合物、其 氘代物或其药学上可接受的盐在制备用于同时降低乙型肝炎病毒(HBV)载 量、HBsAg水平和HBeAg水平的药物中的用途。
在一个实施方式中，本申请提供了如上所定义的通式1的化合物、其 氘代物或其药学上可接受的盐在制备用于降低HBsAg水平和/或HBeAg 水平的药物中的用途。
在一个实施方式中，本申请提供了如上所定义的通式1的化合物、其 氘代物或其药学上可接受的盐在制备用于同时降低HBsAg水平和HBeAg 水平的药物中的用途。
在一个实施方式中，本申请提供了如上所定义的通式1的化合物、其 氘代物或其药学上可接受的盐在制备用于清除HBsAg和/或HBeAg的药 物中的用途。
在一个实施方式中，所述药物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防 剂。所述一种或多种另外的治疗剂或预防剂可以是如下文“另外的治疗剂 或预防剂”部分中所述的任何一种或多种另外的治疗剂或预防剂。
在一个实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素、PEG化 的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式A所示的化合物或者核苷类似物中的 至少一种，
式A
在一个实施方式中，硝唑尼特的类似物包括但不限于CN102803203B 中公开的那些类似物，例如式I的化合物：
其中，R1为羟基或C1-C3烷酰氧基；R2至R5是H；R6为CF3；X为N， W为S，Y为CH。
在一个实施方式中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦 二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。
在一个实施方式中，所述药物通过选自以下的途径施用：口服、直肠、 经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、***、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、 皮内、鞘内和硬膜外等。在一个实施方式中，所述药物通过口服施用。在 一个实施方式中，所述药物通过静脉内注射施用。
在一个实施方式中，所述药物为口服制剂。在一个实施方式中，所述 药物为片剂或胶囊的形式。
在本申请的药物中，所述通式1的化合物、其氘代物或其药学上可接 受的盐与另外的治疗剂或预防剂可以制成一种剂型，也可以分别制成独立 的剂型，作为组合产品按顺序或同时施用。
药物组合物
本申请还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的通式1的化合 物、其氘代物或其药学上可接受的盐，任选的一种或多种另外的治疗剂或 预防剂，以及药学上可接受的载体/赋形剂，
其中，每个R独立地选自卤素、氘、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基或硝基， 且
n为0-5的整数。
在一个实施方式中，通式1中带有取代基(R)n的苯环基团选自如下结 构式表示的基团：
其中，R1选自C1-C3烷氧基；R2和R3中的一个为Cl，另一个为Br； R4为H或Cl；R5为Cl或Br；R6为甲基；*表示与通式1其余部分结合的 位点。
在一个实施方式中，通式1的化合物为阿立哌唑，其具有以下结构：
在一个实施方式中，所述通式1的化合物为氘代化合物。氘代化合物 在能够复制原化合物的活性的同时，提高该化合物的半衰期，延迟或减缓 该化合物的代谢过程。
在一个实施方式中，本申请所述的通式1的化合物或其氘代物的药学 上可接受的盐的实例包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨 酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、 延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来 酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、 十一烷酸盐、钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、四乙铵盐、甲铵盐、二甲铵盐和 乙醇胺盐。
在一个实施方式中，可以用于本申请所述药物组合物中的另外的治疗 剂或预防剂可以是如下文“另外的治疗剂或预防剂”部分中所述的任何一 种或多种另外的治疗剂或预防剂。
在一个实施方式中，可以用于本申请所述药物组合物中的另外的治疗 剂或预防剂可以选自干扰素、PEG化的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式 A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，
式A
在一个实施方式中，硝唑尼特的类似物包括但不限于CN102803203B 中公开的那些类似物，例如如下所述的式I的化合物：
其中，R1为羟基或C1-C3烷酰氧基；R2至R5是H；R6为CF3；X为N， W为S，Y为CH。
在一个实施方式中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦 二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。
在一个实施方式中，本申请提供了一种药物组合物，其包含阿立哌唑 以及药学上可接受的载体。
在一个实施方式中，本申请提供了一种药物组合物，其包含阿立哌唑 和核苷类似物，以及药学上可接受的载体。
在一个实施方式中，本申请提供了一种药物组合物，其包含阿立哌唑， 选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺的一种或多 种核苷类似物，以及药学上可接受的载体。
在一个实施方式中，本申请提供了一种药物组合物，其包含阿立哌唑 和恩替卡韦，以及药学上可接受的载体。
在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够用于治疗或预防乙 型肝炎。
在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够降低乙型肝炎病毒 (HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平。
在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够同时降低乙型肝炎 病毒(HBV)载量、HBsAg水平和HBeAg水平。
在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够降低HBsAg水平 和/或HBeAg水平。
在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够同时降低HBsAg 水平和HBeAg水平。
在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够清除HBsAg和/或 HBeAg。
在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够同时清除HBsAg 和HBeAg。
因此，本申请还提供了所述药物组合物在制备用于治疗或预防乙型肝 炎的药物中的用途。在一个实施方式中，本申请提供了所述药物组合物在 制备用于降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平的 药物中的用途。在一个实施方式中，本申请提供了所述药物组合物在制备 用于同时降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和HBeAg水平的药 物中的用途。在一个实施方式中，本申请提供了所述药物组合物在制备用 于同时降低HBsAg水平和HBeAg水平的药物中的用途。在一个实施方式 中，本申请提供了所述药物组合物在制备用于清除HBsAg和/或HBeAg 的药物中的用途。在一个实施方式中，本申请提供了所述药物组合物在制 备用于同时清除HBsAg和HBeAg的药物中的用途。
在本申请的药物组合物中，所述通式1的化合物、其氘代物或其药学 上可接受的盐与另外的治疗剂或预防剂可以制成一种剂型，也可以分别制 成独立的剂型，作为组合产品按顺序或同时施用。
病毒性肝炎
病毒性肝炎的病原学分型，目前已被公认的有甲、乙、丙、丁、戊五 种肝炎病毒，分别写作HAV、HBV、HCV、HDV、HEV，除乙型肝炎病 毒为DNA病毒外，其余均为RNA病毒。
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临 床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分患 者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些患者可慢性化，甚至发展成 肝硬化，少数可发展为肝癌。
乙型病毒性肝炎的病原为乙型肝炎病毒，缩写为HBV，乙型肝炎病 毒为DNA病毒。基因组是双链、环形、不完全闭合DNA。病毒最外层是 病毒的外膜或称衣膜，其内层为核心部分，核蛋白即是核心抗原(HBcAg)， 不能在血清中检出。HBsAg阳性者的血清在电子显微镜下可见3种颗粒： 直径为22nm的圆形颗粒和丝状颗粒，还有较少的直径为42埃的球形颗粒，又称为Dane氏颗粒，是完整的HBV颗粒。
乙型肝炎的标志检测如下：①HBsAg与抗-HBs：HBsAg阳性表示HBV 目前处于感染阶段，抗-HBs为免疫保护性抗体阳性示已产生对HBV的免 疫力。慢性HBsAg携带者的诊断依据为无任何临床症状和体征、肝功能 正常，HBsAg持续阳性6个月以上者。②HBeAg与抗-HBe：HBeAg阳性 为HBV活跃复制及传染性强的指标，被检血清从HBeAg阳性转变为抗 -HBe阳性表示疾病有缓解，感染性减弱。③HBcAg与抗-HBc：HBcAg阳 性提示存在完整的HBV颗粒直接反应，HBV活跃复制由于检测方法复杂 临床少用。抗-HBc为HBV感染的标志，抗-HBcIgM阳性提示处于感染 早期，体内有病毒复制。在慢性轻度乙型肝炎和HBsAg携带者中HBsAg、HBeAg和抗-HBc三项均阳性具有高度传染性指标难以转阴。
另外的治疗剂或预防剂
在一个实施方式中，包含本申请所述的通式1的化合物、其氘代物或 其药学上可接受的药物或药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗 剂或预防剂。
在一个实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂可以选自干扰素、 PEG化的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式A所示的化合物或者核苷类 似物中的至少一种，
式A
在一个实施方式中，硝唑尼特的类似物包括但不限于CN102803203B 中公开的那些类似物，例如如下所述的式I的化合物：
其中，R1为羟基或C1-C3烷酰氧基；R2至R5是H；R6为CF3；X为N， W为S，Y为CH。
在一个实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素或者核苷 类似物。
在一个实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自核苷类似物。
在一个实施方式中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦 二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。
在一些实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自恩替卡韦、富马 酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的一种或多种，例如选自恩替 卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的一种或选自恩替 卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的至少两种。
恩替卡韦(Entecavir，ETV)的化学名为2-氨基-1,9-二氢 -9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊烷]-6H-嘌呤-6-酮，其结构 式如下：
美国专利US5206244A公开了恩替卡韦及其***病毒的用途； WO9809964A1中公开了新的恩替卡韦合成方法；WO0164421A1公开了低 剂量的恩替卡韦固体制剂。
恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，由美国施贵宝公司在20世纪90年 代研发，具有较强的抗HBV作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三 磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15h。通过与HBV多聚酶的天然 底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶 (逆转录酶)的所有三种活性：(1)HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3)HBV DNA正链的合成。
富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxil fumarate，TDF)的化学 名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰基 甲酯富马酸盐，是替诺福韦的酯类前体，属于新型核苷酸类逆转录酶抑制 剂，具有抑制HBV病毒活性。
TDF是美国吉利德公司继阿德福韦酯后成功开发的另一个新型开环 膦酸核苷类化合物，于2001年10月首次在美国上市，目前已经在欧洲、 澳大利亚和加拿大等国家上市。
TDF在体内可通过竞争性地结合于天然脱氧核糖底物来抑制病毒聚 合酶，并通过***DNA中终止DNA链的合成。其主要作用机制为口服后 水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢 产物替诺福韦二磷酸，后者与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA 的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3’-OH基团，导致DNA延长受阻， 进而阻断病毒的复制。临床应用表明，TDF具有显著的抗HBV病毒疗效， 并且毒副作用较小，因而具有较大的临床应用前景。
替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir Alafenamide)，是由美国吉利德科学公司 开发的一种新核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)替诺福韦(Tenofovir)的前体药 物。与上一代的抗乙肝类似药物替诺福韦二吡呋酯TDF相比，替诺福韦 艾拉酚胺的抗病毒活性为其10倍，在血浆中的稳定性为其200倍，半衰 期较其提高了225倍。与TDF相比，替诺福韦艾拉酚胺只需要十分之一 的TDF给药剂量，即可实现与TDF相同的抗病毒疗效。因此替诺福韦艾 拉酚胺用于乙型肝炎病毒(HBV)感染的预防或/和治疗，具有更好的疗效、 更高的安全性和更低的耐药性。
在一些实施方式中，可以用于本文所述的药物或药物组合物中的另外 的治疗剂或预防剂还可以包括一种或多种另外的用于治疗HBV感染的其 他药物，其例如但不限于3-双加氧酶(IDO)抑制剂，靶向病毒mRNA的反 义寡核苷酸，载脂蛋白A1调节剂，精氨酸酶抑制剂，B-和T-淋巴细胞减 毒剂抑制剂，Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，CCR2趋化因子拮抗剂， CD137抑制剂，CD160抑制剂，CD305抑制剂，CD4激动剂和调节剂， 靶向HBcAg的化合物，靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物，共价闭 合环状DNA(cccDNA)抑制剂，亲环蛋白抑制剂，细胞因子，细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂，DNA聚合酶抑制剂，核酸内切酶调节 剂，表观遗传修饰剂，法尼醇X受体激动剂，基因修饰剂或编辑物，HBsAg 抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，HBV抗体，HBV DNA聚合酶抑制 剂，HBV复制抑制剂，HBV RNA酶抑制剂，HBV疫苗，HBV病毒进入 抑制剂，HBx抑制剂，乙型肝炎大包膜蛋白调节剂，乙型肝炎大包膜蛋白 刺激剂，乙型肝炎结构蛋白调节剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂， 乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂，乙型肝炎病毒E抗原抑制 剂，乙型肝炎病毒复制抑制剂，肝炎病毒结构蛋白抑制剂，HIV-1逆转录 酶抑制剂，透明质酸酶抑制剂，IAP抑制剂，IL-2激动剂，IL-7激动剂， 免疫球蛋白激动剂，免疫球蛋白G调节剂，免疫调节剂，吲哚胺-2，核糖 核苷酸还原酶抑制剂，干扰素激动剂，干扰素α1配体，干扰素α2配体， 干扰素α5配体调节剂，干扰素α配体，干扰素α配体调节剂，干扰素α 受体配体，干扰素β配体，干扰素配体，干扰素受体调节剂，白介素-2配 体，ipi4抑制剂，赖氨酸脱甲酶抑制剂，组蛋白脱甲酶抑制剂，KDM5抑 制剂，KDM1抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，淋 巴细胞活化基因3抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，微RNA(miRNA)基 因治疗剂，Axl调节剂，B7-H3调节剂，B7-H4调节剂，CD160调节剂， CD161调节剂，CD27调节剂，CD47调节剂，CD70调节剂，GITR调节 剂，HEVEM调节剂，ICOS调节剂，Mer调节剂，NKG2A调节剂，NKG2D 调节剂，OX40调节剂，SIRPα调节剂，TIGIT调节剂，Tim-4调节剂，Tyro 调节剂，Na+-牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂，天然杀伤细胞受体 2B4抑制剂，NOD2基因刺激剂，核蛋白抑制剂，核蛋白调节剂，PD-1 抑制剂，PD-L1抑制剂，PEG-干扰素λ，肽基脯氨酰异构酶抑制剂，磷脂 酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，重组清道夫受体A(SRA)蛋白，重组胸腺素 α-1，维甲酸诱导基因1刺激物，逆转录酶抑制剂，核糖核酸酶抑制剂， RNA DNA聚合酶抑制剂，短干扰RNA(siRNA)，短合成发夹RNA (sshRNA)，SLC10A1基因抑制剂，SMAC模拟物，Src酪氨酸激酶抑制剂， 干扰素基因刺激物(STING)激动剂，NOD1刺激物，T细胞表面糖蛋白CD28 抑制剂，T细胞表面糖蛋白CD8调节剂，胸腺素激动剂，胸腺素α1配体， Tim-3抑制剂，TLR-3激动剂，TLR-7激动剂，TLR-9激动剂，TLR9基因 刺激剂，toll样受体(TLR)调节剂，病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂，锌指核 酸酶或合成核酸酶(TALEN)及其组合。
给药途径
本申请的药物或药物组合物可以通过适合于待治疗病症的任何途径 施用。合适的途径包括口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴 道和肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外等途径。本领 域技术人员将会理解，具体的给药途径可根据例如药物剂型、接受者的状 况而变化。
在一个实施方式中，本申请的药物或药物组合物可以通过静脉内注射 施用。
本申请的药物或药物组合物的一个优点在于，它们是口服生物可利用 的并且可以口服施用。因此，在一个实施方式中，本申请的药物或药物组 合物可以通过口服施用。在一个实施方式中，本申请的药物或药物组合物 可以以片剂或胶囊的形式口服施用。
药物组合物或药物的制剂和配制
在某些实施方式中，在药物组合物中施用通式1的化合物、其氘代物 或其药学上可接受的盐。本申请的药物组合物可以用常规载体和赋形剂 (其将根据通常的实践选择)配制。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、 粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当用于通过非口服施用递送时， 通常是等渗的。本文所述的药物组合物或药物或其所有制剂将任选地含有 赋形剂，例如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)中所述的赋形 剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物 如葡聚糖，羟基烷基纤维素，羟基烷基甲基纤维素，硬脂酸等。制剂的pH 范围为约3至约11，但通常为约7至10。在一些实施方式中，制剂的pH 范围为约2至约5，但通常为约3至4。
制剂包括适用于前述给药途径的制剂。制剂可以方便地以单位剂型存 在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。技术和制剂通常在 Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中 找到。这样的方法包括使活性成分与由一种或多种辅助成分构成的载体结 合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均 匀地和紧密地结合在一起，然后根据需要使产品成形，来制备制剂。
适用于口服施用的本申请的制剂可以作为以下形式存在：各自含有预 定量活性成分的离散单元，如胶囊剂或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性 液体中的溶液或悬浮液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制成。压制 片剂可以通过以下来制备：在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗 粒的活性成分，其任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面 活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体 稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻 痕，并任选地配制，以便自其提供活性成分的缓释或控释。
用于口服施用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性 固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成 分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本申请的药物组合物或药物也可以是无菌可注射制剂的形式，例如无 菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上面提到的 那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无 毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在 1,3-丁二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶 剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常可用作 溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘 油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。可以使 用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和高渗氯 化钠溶液。
在本申请的药物或药物组合物中，所述通式1的化合物、其氘代物或 其药学上可接受的盐与另外的治疗剂或预防剂可以制成一种剂型，也可以 分别制成独立的剂型，作为组合产品按顺序或同时施用。
定义
本文中所用的“C1-C3烷基”是指具有1至3个碳原子的直链或支链脂 肪族饱和烃单价基团，并且其非限制性实例包括甲基、乙基、丙基和异丙 基等。
本文中所用的“C1-C3烷氧基”是指烷基与氧相连形成的基团RO-，其 中R为C1-C3烷基。C1-C3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基等。
本文中所用的“卤素”是指氟、氯、溴和碘中的至少一种。
本文中所用的“治疗有效量”或“有效量”是指在剂量下有效并且持续 所需时间周期以实现期望的治疗结果的量。治疗有效量将取决于乙型肝炎 或其症状的性质和严重程度、特定的治疗剂、接受者的总体状况(身高、 体重、年龄和身体状况)等因素，且可以通过本领域技术人员已知的标准 临床技术确定。
本文中所用的“治疗”可以是指，例如，减轻症状、延长存活、改善生 活质量等。治疗不需要是“治愈”。治疗也可以是指功能性治愈和清除乙肝 病毒。
本文中所用的“降低乙型肝炎病毒(HBV)载量”是指降低可检测到的患 者血液中乙肝病毒DNA的量。
本文中所用的“降低HBsAg水平和/或HBeAg水平”是指降低可检测到 的患者血液中乙肝病毒HBsAg和/或HBeAg的量。HBsAg和/或HBeAg 的量通常与乙肝功能性治愈密切相关。
本文中所用的“药学可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性 或性质的物质，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不会造成不良的 生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文中所用的“载体”是指相对无毒的物质，其有助于将本申请的化合 物引入到细胞或组织中。
具体实施方式
以下实施例只是示例目的而非对本申请的限制。在阅读了下面的实施 例之后，本申请的另外的目的、优势和新特征对本领域普通技术人员将变 得显而易见。
实施例
实施例1：应用HepG2-NTCP细胞评价阿立哌唑的体外抗HBV活性
化合物配制方法如下：
以配制20mM浓度为例，溶剂DMSO的体积(μl)＝样品质量(mg)×纯 度÷分子量÷20×106
阿立哌唑购自上海陶素生化科技有限公司。对照化合物为恩替卡韦 (ETV，批号：P1214012；99.0％纯度)，购自上海泰坦科技股份有限公司。 以上化合物的母液浓度均为20mM，并在-20℃下保存。
HepG2-NTCP细胞购自上海药明康德新药开发有限公司。细胞传代培 养基是含10％胎牛血清(FBS，ExCell货号FSP500)、500μg/ml G418、1％ 谷氨酰胺、1％NEAA(非必需氨基酸)、1mM丙酮酸钠、1％青霉素-链霉 素的DMEM培养基(Gibco货号11960051)，主要用于细胞的传代培养。细 胞铺板培养基是含2％胎牛血清(FBS，ExCell货号FSP500)、500μg/mlG418、1％谷氨酰胺、1％NEAA(非必需氨基酸)、1mM丙酮酸钠、1％青 霉素-链霉素的DMEM培养基(Gibco货号11960051)，主要用于细胞的铺 板和加药换液。
本实施例中所用的主要其他试剂和病毒见表1。
表1.主要试剂和病毒
实验方案
铺细胞和化合物处理
第0天，将在细胞铺板培养基中的HepG2-NTCP接种到48孔板中 (7.5×104个细胞/孔)。
第1天，更换为含2％DMSO的细胞铺板培养基。
第2天，先加入带有预定浓度的化合物的培养液预处理细胞2小时， 然后加入D型HBV病毒感染HepG2-NTCP细胞，在感染的同时加入带有 预定浓度的化合物的培养液。受试化合物阿立哌唑设置2个单药浓度：20 和10μM，以及1个联合用药浓度：20μM+0.1nM ETV。对照化合物ETV 设置1个单药浓度：0.1nM。同时设置仅含DMSO不含化合物的空白对照。 2复孔测试。
第3、5和7天更换一次含化合物的新鲜的含2％DMSO的细胞铺板 培养基。
第9天，收集上清，将收集的细胞上清用ELISA法检测HBeAg和 HbsAg水平，用qPCR法检测HBV DNA水平。实验流程参见表2。
表2：实验流程
| 天数 | 细胞处理 |
| 0 | 细胞铺板 |
| 2 | 加药预处理2小时，感染病毒(同时加药) |
| 3 | 化合物处理 |
| 5 | 化合物处理 |
| 7 | 化合物处理 |
| 9 | 收集细胞，检测HBV DNA、HBeAg和HBsAg |
样品检测
1)qPCR法检测细胞培养上清中HBV DNA的含量
参照QIAamp 96DNA Blood Kit说明书，提取细胞培养上清中的 DNA。通过qPCR方法检测HBV DNA的含量。PCR反应：95℃，10min； 95℃，15sec；60℃，1min，40个循环。
2)ELISA法检测细胞培养上清中HBeAg和HBsAg的含量
方法参照试剂盒说明书，方法简述如下：分别取50μl的标准品、样 品和对照品加入到检测板中，然后每孔加入50μl酶结合物，37℃孵育60 分钟，用洗液洗板后吸干，然后加入50μl预混发光底物，室温避光孵育 10分钟，最后酶标仪测定发光值。
数据计算
HBV DNA抑制率(％)＝(1-化合物组样品的HBV拷贝数/DMSO对照 组的HBV拷贝数)×100％
HBsAg抑制率(％)＝(1-样品的HBsAg值/DMSO对照组HBsAg值) ×100％
HBeAg抑制率(％)＝(1-样品的HBeAg值/DMSO对照组HBeAg值) ×100％
结果分析
检测结果参见表3-5和图1-3。
表3测试化合物的HBV DNA抑制率
表4测试化合物的HBsAg抑制率
表5测试化合物的HBeAg抑制率
如表3及图1所示，阿立哌唑对HBV DNA具有显著的抑制作用。10 μM、20μM的阿立哌唑在HepG2-NTCP细胞中表现出对HBV DNA的显 著抑制，抑制率分别达到了49.63％、45％，明显高于0.1nM的对照化合 物ETV的抑制率36.67％。
如表4及图2所示，阿立哌唑对HBsAg具有显著的抑制作用。10μM、 20μM的阿立哌唑在HepG2-NTCP细胞中对HBsAg的抑制率分别达到了 65.89％和41.25％；20μM的阿立哌唑+0.1nM的ETV对HBsAg的抑制率 更是达到了70.06％。而0.1nM的对照化合物ETV对HBsAg的抑制率仅 为4.71％。
与ETV对HBsAg无显著抑制作用相比，阿立哌唑对HBsAg的抑制 作用显著。值得注意的是，10μM的阿立哌唑对HBsAg的抑制作用相比 于高剂量组(20μM)效果更好；阿立哌唑联合ETV使用时，对HBsAg的 抑制率相比于阿立哌唑及ETV单用时均具有显著的提升，表明二者具有 协同作用。
如表5及图3所示，阿立哌唑对HBeAg具有显著的抑制作用。10μM、 20μM的阿立哌唑在HepG2-NTCP细胞中对HBeAg的抑制率分别达到了 59.21％和42.5％；20μM的阿立哌唑+0.1nM的ETV对HBeAg的抑制率更 是达到了66.88％。而0.1nM的对照化合物ETV对HBeAg未表现出抑制 作用。
与ETV对HBeAg无抑制作用相比，阿立哌唑对HBeAg的抑制作用 显著。值得注意的是，10μM的阿立哌唑对HBeAg的抑制作用相比于高 剂量组(20μM)效果更好；阿立哌唑联合ETV使用时，对HBeAg的抑制 率相比于阿立哌唑及ETV单用时均具有显著的提升，表明二者具有协同 作用。
以上试验结果显示，阿立哌唑能有效降低HBV病毒载量，在降低HBV DNA达49.63％的情况下，还能够同时降低HBsAg和HBeAg分别达到 65.89％和59.21％。而对照化合物恩替卡韦(ETV)正如文献中报道的一样， 仅仅能够降低HBV DNA，对于降低HBeAg和HBsAg基本没有效果。
值得注意的是，联合施用阿立哌唑和恩替卡韦时，呈现更高的降低HBsAg和HBeAg的作用，分别达到70.06％和66.88％，明显高于二者单 用时的抑制率，表明二者具有协同作用。
可见，阿立哌唑与恩替卡韦相比，能够有效降低HBV病毒载量、 HBeAg和HBsAg，从而有望清除乙肝病毒，达到功能性治愈。特别是阿 立哌唑在与能够降低HBV滴度但是不能降低HBsAg和HBeAg水平的现 有技术中的核苷类似物如恩替卡韦联用时，能体现出更好的清除乙肝病毒 的效果。
虽然已参照特定实施方式对本申请进行了说明，但本领域技术人员应 认识到，在不偏离本申请主旨和范围的情况下，可对所述实施方案进行改 变或改进，本申请范围通过所附权利要求书限定。
Claims (10)
1.通式1的化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防乙型肝炎的药物中的用途：
其中，每个R独立地选自卤素、氘、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基或硝基，且
n为0-5的整数。
2.权利要求1所述的用途，其中通式1中带有取代基(R)n的苯环基团选自如下结构式表示的基团：
其中，R1选自C1-C3烷氧基；R2和R3中的一个为Cl，另一个为Br；R4为H或Cl；R5为Cl或Br；R6为甲基；*表示与通式1其余部分结合的位点。
3.权利要求1所述的用途，其中所述通式1的化合物为下列化合物：
4.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述药物用于降低乙型肝炎病毒载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平。
5.权利要求4所述的用途，其中所述药物用于同时降低乙型肝炎病毒载量、HBsAg水平和HBeAg水平。
6.权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述药物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。
7.权利要求6所述的用途，其中所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素、PEG化的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，
式A
优选地，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。
8.权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述药物通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、***、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外，优选地，所述药物为口服制剂，更优选为片剂或胶囊的形式。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的通式1的化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐，一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体/赋形剂：
其中，每个R独立地选自卤素、氘、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基或硝基，且
n为0-5的整数，
其中所述另外的治疗剂或预防剂优选选自干扰素、PEG化的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，
式A
其中所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中通式1中带有取代基(R)n的苯环基团选自如下结构式表示的基团：
其中，R1选自C1-C3烷氧基；R2和R3中的一个为Cl，另一个为Br；R4为H或Cl；R5为Cl或Br；R6为甲基；*表示与通式1其余部分结合的位点，优选地，所述通式1的化合物为：
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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