CN114832023B - 老鹳草有效成分用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 - Google Patents
老鹳草有效成分用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114832023B CN114832023B CN202210589114.9A CN202210589114A CN114832023B CN 114832023 B CN114832023 B CN 114832023B CN 202210589114 A CN202210589114 A CN 202210589114A CN 114832023 B CN114832023 B CN 114832023B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hepatitis
- hbv
- geranium
- inhibitors
- dna
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 title abstract description 13
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 title abstract description 13
- 241000208152 Geranium Species 0.000 claims abstract description 40
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 11
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 11
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 10
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 9
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 4
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 abstract description 29
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 abstract description 29
- 229920000061 Geraniin Polymers 0.000 abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 14
- JQQBXPCJFAKSPG-SVYIMCMUSA-N Geraniin Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)O[C@H]2[C@@H]3OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C5O[C@@]6(O)C(=O)C=C([C@@H](C5=4)C6(O)O)C(=O)O[C@H]4[C@@H]3OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC[C@H]4O2)=C1 JQQBXPCJFAKSPG-SVYIMCMUSA-N 0.000 abstract description 11
- GJMUCSXZXBCQRZ-UHFFFAOYSA-N geraniin Natural products Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC2OC3COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4c5cc(C(=O)C67OC3C(O6)C2OC(=O)c8cc(O)c(O)c9OC%10(O)C(C(=CC(=O)C%10(O)O)C7=O)c89)c(O)c(O)c5O GJMUCSXZXBCQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 78
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 37
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 29
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 11
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 description 8
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- -1 lipid peroxide Chemical class 0.000 description 7
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001166194 Geranium wilfordii Species 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 101100451550 Clostridium sardiniense hdhb gene Proteins 0.000 description 3
- 229940127399 DNA Polymerase Inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 3
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000208150 Geraniaceae Species 0.000 description 2
- 108700024845 Hepatitis B virus P Proteins 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 2
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- IACQCQDWSIQSRP-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-[hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl]oxyphosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C=NC2=C1N IACQCQDWSIQSRP-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940105040 geranium extract Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005571 horizontal transmission Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 2
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000005570 vertical transmission Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010074870 Histone Demethylases Proteins 0.000 description 1
- 102000008157 Histone Demethylases Human genes 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001050886 Homo sapiens Lysine-specific histone demethylase 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001125032 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 229940124753 IL-2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039350 Interferon alpha-7 Human genes 0.000 description 1
- 102000007438 Interferon alpha-beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086140 Interferon alpha-beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 229940118465 Isomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021457 Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710150988 Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 1
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102000018170 Lymphotoxin beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024985 Lysine-specific histone demethylase 1A Human genes 0.000 description 1
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 101150083031 Nod2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 102100029424 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- SOPCSZVJRDRWIT-MCDZGGTQSA-N OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 SOPCSZVJRDRWIT-MCDZGGTQSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 1
- 241000283966 Pholidota <mammal> Species 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101150036449 SIRPA gene Proteins 0.000 description 1
- 108091006611 SLC10A1 Proteins 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 1
- 101150038509 TLR9 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 239000000134 cyclophilin inhibitor Substances 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- JMPVESVJOFYWTB-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl carbonate Chemical group CC(C)OC(=O)OC(C)C JMPVESVJOFYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940036998 hypertonic sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003394 isomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 108010078070 scavenger receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014452 scavenger receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229940075439 smac mimetic Drugs 0.000 description 1
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940104261 taurate Drugs 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical group N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本申请提供了老鹳草有效成分在制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，老鹳草有效成分选自多糖、多酚、非多糖、非多酚、老鹳草素中的至少一种，优选地，所述病毒性肝炎为乙型肝炎。
Description
技术领域
本申请涉及抗病毒药物技术领域，具体地，涉及一种用于治疗或预防病毒性肝炎的化合物、药物组合物及其应用。
背景技术
人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液传播。
乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN-α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在***时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。
核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括以下类别：拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。
这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBeAg和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBeAg和HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，且停药后容易反弹，患者需要长期甚至终身服用药物。
上述逆转录酶抑制剂虽然可以使患者控制乙肝病毒水平，但是随之产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题也不容小觑。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、达到功能性治愈的药物。
老鹳草(学名：Geranium wilfordii Maxim.)是牻牛儿苗科，老鹳草属多年生草本植物，分布于中国东北、华北、华东、华中、陕西、甘肃和四川，其具有抗病毒、抗菌作用；有抗炎作用；可降低血清和肝脏内脂质过氧化物的浓度，使升高的天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶浓度降低；有止咳、抑制诱变作用，对致癌物有抑制作用及抗氧化作用。
发明内容
本申请提供了一种老鹳草有效成分，所述有效成分选自多糖、多酚、非多酚、老鹳草素中的至少一种，及其用于制备治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，所述药物组合物特别用于降低HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平。
在一方面，本申请提供老鹳草有效成分在制备用于治疗或预防个体中病毒性肝炎的药物中的用途，所述老鹳草有效成分选自多糖、多酚、非多酚、老鹳草素中的至少一种。
在一个实施方式中，所述病毒性肝炎指乙型肝炎。在一个实施方式中，所述乙型肝炎的特征在于HBV DNA、HBsAg和HBeAg中的一种或多种的水平高于正常水平。在一个实施方式中，所述乙型肝炎的特征在于HBV DNA的水平高于正常水平。
在一个实施方式中，所述从老鹳草提取的有效成分包括多糖、多酚、老鹳草素中的至少一种。
在一个实施方式中，所述老鹳草有效成分为老鹳草素，用于降低HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平。
在一个实施方式中，所述老鹳草有效成分为多糖，用于降低HBeAg水平。
在一个实施方式中，所述老鹳草有效成分为多酚，用于降低HBeAg水平。
在一个实施方式中，所述老鹳草有效成分为非多酚，用于降低HBV DNA水平。
在一个实施方式中，还提供一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，包括老鹳草有效成分，所述有效成分选自多糖、多酚、非多酚、老鹳草素中的至少一种，还包括一种或多种另外的治疗剂或预防剂，其中所述另外的治疗剂或预防剂优选选自核苷类似物、干扰素、PEG化的干扰素中的至少一种。
在一个实施方式中，所述老鹳草有效成分或药物组合物经配制通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、***、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
在一个实施方式中，所述药物组合物经配制通过口服施用，优选为片剂或胶囊的形式。
在一个实施方式中，所述用途优选为降低个体的HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平的用途。在一个实施方式中，所述个体为乙型肝炎患者。
在一个实施方式中，所述用途优选为降低乙型肝炎患者的HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平的用途。
在一个实施方式中，所述个体中HBV DNA、HBsAg和HBeAg中的一种或多种的水平高于正常水平。在一个实施方式中，所述个体中HBV DNA的水平高于正常水平。
本申请的技术方案具有以下有益效果：
1.将从老鹳草提取的有效成分应用于治疗或预防病毒性肝炎，从而提供了一种新颖的病毒性肝炎治疗选项。
2.作为中药老鹳草提取物，具有优异的临床安全性和药代动力学性质，具有较好的成药性。
附图说明：
图1：老鹳草素对于HBV DNA的抑制结果。
图2：老鹳草素对于HBsAg的抑制结果。
图3：老鹳草素对于HBeAg的抑制结果。
图4：老鹳草多糖对于HBeAg的抑制结果。
图5：老鹳草多酚对于HBeAg的抑制结果。
图6：老鹳草非多酚对于HBV DNA的抑制结果。
具体实施方式
本申请的发明人通过多次实验，筛选出了具有乙肝治疗效果的组合物，进一步通过生物学实验的验证，该组合物具有潜在清除HBV DNA的效果，有望功能性治愈乙肝，清除乙肝病毒。
老鹳草(学名：Geranium wilfordii Maxim.)是牻牛儿苗科，老鹳草属多年生草本植物，分布于中国东北、华北、华东、华中、陕西、甘肃和四川，其具有抗病毒、抗菌作用；有抗炎作用；可降低血清和肝脏内脂质过氧化物的浓度，使升高的天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶浓度降低；有止咳、抑制诱变作用，对致癌物有抑制作用及抗氧化作用。
病毒性肝炎
病毒性肝炎的病原学分型，目前已被公认的有甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒，分别写作HAV、HBV、HCV、HDV、HEV，除乙型肝炎病毒为DNA病毒外，其余均为RNA病毒。
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些患者可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。
乙型病毒性肝炎的病原为乙型肝炎病毒，缩写为HBV，乙型肝炎病毒为DNA病毒。基因组是双链、环形、不完全闭合DNA。病毒最外层是病毒的外膜或称衣膜，其内层为核心部分，核蛋白即是核心抗原(HBcAg)，不能在血清中检出。HBsAg阳性者的血清在电子显微镜下可见3种颗粒，直径为22nm的圆形和丝状颗粒，还有较少的直径为42埃的球形颗粒，又称为Dane氏颗粒，是完整的HBV颗粒。
乙型肝炎的标志检测如下：①HBsAg与抗-HBs：HBsAg阳性示HBV目前处于感染阶段，抗-HBs为免疫保护性抗体阳性示已产生对HBV的免疫力。慢性HBsAg携带者的诊断依据为无任何临床症状和体征、肝功能正常，HBsAg持续阳性6个月以上者。②HBeAg与抗-HBe：HBeAg阳性为HBV活跃复制及传染性强的指标，被检血清从HBeAg阳性转变为抗-HBe阳性表示疾病有缓解感染性减弱。③HBcAg与抗-HBc：HBcAg阳性提示存在完整的HBV颗粒直接反应，HBV活跃复制由于检测方法复杂临床少用。抗-HBc为HBV感染的标志，抗-HBc IgM阳性提示处于感染早期，体内有病毒复制。在慢性轻度乙型肝炎和HBsAg携带者中HBsAg、HBeAg和抗-HBc三项均阳性具有高度传染性指标难以阴转。
另外的治疗剂或预防剂
在一个优选实施方式中，所述组合物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。在一个优选实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素。
恩替卡韦(Entecavir，ETV)的化学名为2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊烷]-6H-嘌呤-6-酮，其结构式如下：
美国专利US5206244公开了恩替卡韦及其***病毒的用途；WO9809964中公开了新的恩替卡韦合成方法；WO0164421公开了低剂量的恩替卡韦固体制剂。
恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，由美国施贵宝公司在20世纪90年代研发，具有较强的抗HBV作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15h。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(1)HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3)HBV DNA正链的合成。
富马酸替诺福韦二吡呋酯(英文名：Tenofovir disoproxil fumarate，TDF；化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰基甲酯富马酸盐)是替诺福韦的酯类前体，属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有抑制HBV病毒活性。
TDF是美国吉利德公司继阿德福韦酯后成功开发的另一个新型开环膦酸核苷类化合物于2001年10月首次在美国上市，目前已经在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家上市。
TDF在体内可通过竞争性地结合于天然脱氧核糖底物来抑制病毒聚合酶，并通过***DNA中终止DNA链的合成。其主要作用机制为口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5′-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3′-OH基团，导致DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制。临床应用表明，TDF具有显著的抗HBV病毒疗效，并且毒副作用较小，因而具有较大的临床应用前景。
替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir Alafenamide，TAF)，是由美国吉利德科学公司开发的一种新核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)替诺福韦(Tenofovir)的前体药物。与上一代的抗乙肝类似药物替诺福韦二吡呋酯TDF相比，替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒活性为其10倍，在血浆中的稳定性为其200倍，半衰期较其提高了225倍。与TDF相比，替诺福韦艾拉酚胺只需要十分之一的TDF给药剂量，即可实现与TDF相同的抗病毒疗效。因此替诺福韦艾拉酚胺用于乙型肝炎病毒(HBV)感染的预防或/和治疗，具有更好的疗效、更高的安全性和更低的耐药性。
但是，这些核苷类似物最大的问题是不能彻底清除乙肝病毒，停药后病毒反弹，以及需要长期服药。
除了上述活性药物外，本文所述的药物或药物组合物还可任选地包含一种或多种另外的用于治疗HBV的其他药物，其例如但不限于3-双加氧酶(IDO)抑制剂，靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，载脂蛋白A1调节剂，精氨酸酶抑制剂，B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂，Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，CCR2趋化因子拮抗剂，CD137抑制剂，CD160抑制剂，CD305抑制剂，CD4激动剂和调节剂，靶向HBcAg的化合物，靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物，共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂，亲环蛋白抑制剂，细胞因子，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂，DNA聚合酶抑制剂，核酸内切酶调节剂，表观遗传修饰剂，法尼醇X受体激动剂，基因修饰剂或编辑物，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，HBV抗体，HBV DNA聚合酶抑制剂，HBV复制抑制剂，HBV RNA酶抑制剂，HBV疫苗，HBV病毒进入抑制剂，HBx抑制剂，乙型肝炎大包膜蛋白调节剂，乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂，乙型肝炎结构蛋白调节剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂，乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，乙型肝炎病毒复制抑制剂，肝炎病毒结构蛋白抑制剂，HIV-1逆转录酶抑制剂，透明质酸酶抑制剂，IAP抑制剂，IL-2激动剂，IL-7激动剂，免疫球蛋白激动剂，免疫球蛋白G调节剂，免疫调节剂，吲哚胺-2，核糖核苷酸还原酶抑制剂，干扰素激动剂，干扰素α1配体，干扰素α2配体，干扰素α5配体调节剂，干扰素α配体，干扰素α配体调节剂，干扰素α受体配体，干扰素β配体，干扰素配体，干扰素受体调节剂，白介素-2配体，ipi4抑制剂，赖氨酸脱甲酶抑制剂，组蛋白脱甲酶抑制剂，KDM5抑制剂，KDM1抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，淋巴细胞活化基因3抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，微RNA(miRNA)基因治疗剂，Axl调节剂，B7-H3调节剂，B7-H4调节剂，CD160调节剂，CD161调节剂，CD27调节剂，CD47调节剂，CD70调节剂，GITR调节剂，HEVEM调节剂，ICOS调节剂，Mer调节剂，NKG2A调节剂，NKG2D调节剂，OX40调节剂，SIRPα调节剂，TIGIT调节剂，Tim-4调节剂，Tyro调节剂，Na+-牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂，天然杀伤细胞受体2B4抑制剂，NOD2基因刺激剂，核蛋白抑制剂，核蛋白调节剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，PEG-干扰素λ，肽基脯氨酰异构酶抑制剂，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，重组清道夫受体A(SRA)蛋白，重组胸腺素α-1，维甲酸诱导基因1刺激物，逆转录酶抑制剂，核糖核酸酶抑制剂，RNA DNA聚合酶抑制剂，短干扰RNA(siRNA)，短合成发夹RNA(sshRNA))，SLC10A1基因抑制剂，SMAC模拟物，Src酪氨酸激酶抑制剂，干扰素基因刺激物(STING)激动剂，NOD1刺激物，T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，T细胞表面糖蛋白CD8调节剂，胸腺素激动剂，胸腺素α1配体，Tim-3抑制剂，TLR-3激动剂，TLR-7激动剂，TLR-9激动剂，TLR9基因刺激剂，toll样受体(TLR)调节剂，病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂，锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及其组合。
如本文中所使用，″治疗有效量″或″有效量″是指在剂量下有效并且持续所需时间周期以实现期望的治疗结果的量。乙肝治疗剂的治疗有效量将取决于障碍或症状的性质并取决于特定的试剂，且可以通过本领域技术人员已知的标准临床技术确定。
治疗结果可以是，如，减轻症状、延长存活、提高移动性等。治疗结果不需要是″治愈″。治疗结果也可以是预防性的。
给药途径
本公开的药物或药物组合物通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、***和肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在某些实施方式中，本文公开的药物或药物组合物通过静脉内注射施用。将会理解，优选途径可根据例如接受者的状况而变化。本公开药物或药物组合物的一个优点在于，它们是口服生物可利用的并且可以口服施用。
在一个优选实施方式中，所述组合物经配制通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、***、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
在一个优选实施方式中，所述组合物经配制通过口服施用，优选为片剂或胶囊的形式。
本公开的药物组合物可以用常规载体和赋形剂(其将根据通常的实践选择)配制。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当用于通过非口服施用递送时，通常是等渗的。所有制剂将任选地含有赋形剂，例如″Handbook ofPharmaceutical Excipients″(1986)中所述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物如葡聚糖，羟基烷基纤维素，羟基烷基甲基纤维素，硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，但通常为约7至10。在一些实施方式中，制剂的pH范围为约2至约5，但通常为约3至4。
制剂包括适用于前述施用途径的制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。技术和制剂通常在Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。这样的方法包括使活性成分与由一种或多种辅助成分构成的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀地和紧密地结合在一起，然后根据需要使产品成形，来制备制剂。
适用于口服施用的本申请的制剂可以作为以下形式存在：各自含有预定量活性成分的离散单元，如胶囊剂或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制成。压制片剂可以通过以下来制备：在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，其任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕，并任选地配制，以便自其提供活性成分的缓释或控释。
用于口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本公开的药物组合物也可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上面提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和高渗氯化钠溶液。
在查阅了下面的实施例之后，本申请的另外的目的、优势和新特征对本领域普通技术人员将变得显而易见。
实施例1
应用HepG2-NTCP细胞评价老鹳草素(HD037)的体外抗HBV活性
化合物配制方法如下：
以配制20mM浓度为例，溶剂DMSO的体积(μl)＝样品质量(mg)×纯度÷分子量÷20×106
对照化合物包括ETV(批号：P1214012；99.0％纯度)，购自上海泰坦科技股份有限公司。阳性对照化合物RG7834(批号：ET25747-14-P1；99.5％纯度)，购自上海药明康德新药开发有限公司。以上对照化合物的母液浓度均为20mM，并在-20℃下保存。
表1：主要试剂和细胞病毒
实验方案
铺细胞和化合物处理
第0天，将HepG2-NTCP铺种到48孔板中(7.5×104个细胞/孔)。
第1天，更换为含2％DMSO的培养基。
第2天，先加入化合物预处理细胞1小时，然后加入D型HBV感染HepG2-NTCP细胞(感染同时加入化合物)。受试化合物稀释3个单药浓度，1个联合用药浓度，2复孔测试。对照化合物为ETV。
第3、5和7天更换一次含化合物的新鲜培养基。
第9天，收集上清，将收集的细胞上清用ELISA法检测HBeAg和HbsAg，qPCR法检测HBV DNA水平。同时，CellTiter-Glo检测细胞活力，收集细胞冷冻保存(备用)。
样品检测
1)qPCR法检测细胞培养上清中HBV DNA的含量
参照QIAamp 96DNA Blood Kit说明书，提取细胞培养上清中的DNA。HBV特异性引物qPCR检测HBV DNA的含量。PCR反应：95℃，10min；95℃，15sec，60℃，1min，40个循环。
2)ELISA法检测细胞培养上清中HBeAg和HBsAg的含量
方法参照试剂盒说明书，方法简述如下：分别取50μl的标准品，样品和对照品加入到检测板中，然后每孔加入50μl酶结合物，37℃孵育60分钟，用洗液洗板后吸干，然后加入50μl预混发光底物，室温避光孵育10分钟，最后酶标仪测定发光值。
3)CellTiter-Glo细胞活力检测
参照CellTiter-Glo试剂盒说明书测定细胞活力，方法简述如下：收集细胞培养上清之后，每孔加入CellTiter-Glo(培养基1∶1稀释)，室温孵育10分钟，酶标仪测定发光值。
数据分析
HBV DNA抑制率(％)＝(1-化合物组样品的HBV拷贝数/DMSO组的HBV拷贝数)×100％
HBe/sAg抑制率(％)＝(1-样品的HBe/sAg值/DMSO对照组HBe/sAg值)×100％
细胞活力(％)＝((样品值-培养基对照组平均值)/(DMSO组平均值-培养基对照组平均值))×100％
结果分析
检测结果参见表2-5和图1-3。
表2：HD037的HBV DNA抑制率
表3：HD037的HBsAg抑制率
表4：HD037的HBeAg抑制率
表5：HD037的细胞毒性
结果显示，与空白对照组相比，老鹳草素能有效降低HBV病毒载量，在降低HBV DNA达86.91％的情况下，还能够同时降低HBeAg和HBsAg达到90％以上。而恩替卡韦正如文献中报道的一样，仅仅能够降低HBV DNA，对于降低HBeAg和HBsAg基本没有效果。可见，老鹳草素与恩替卡韦相比，不仅能更有效抑制HBV DNA，还同时能够有效降低HBeAg和HBsAg，从而有望清除乙肝病毒，达到功能性治愈。此外，结果显示老鹳草素在几乎不产生细胞毒性的低药物浓度下就能够有效降低HBV DNA水平。
实施例2
老鹳草多糖(HDHB001-01)提取及应用HepG2.2.15细胞评价老鹳草多糖的体外抗HBV活性
老鹳草多糖提取方法，以起始50克老鹳草粉末为例：取老鹳草粉末约50g，精密称定，加十四倍水回流提取2个小时，过滤，收集提取液。加入乙醇到60％进行沉淀后，上大孔树脂富集，收集水和5％乙醇洗脱液，过滤，蒸干得到多糖。
应用HepG2.2.15细胞评价老鹳草多糖的体外抗HBV活性：称取适量提取的老鹳草多糖，用H2O溶解至10mg/mL(可调整)，然后用H2O分别配制相应浓度的药物溶液；
药物沉淀处理方法：37℃水浴超声30min，过滤除菌，4℃保存。加药稀释倍数：1/10或其他；
药物检测终浓度：1mg/mL，0.5mg/mL，100ug/mL，10ug/mL，lug/mL，0.1ug/mL；
结果如图4所示，老鹳草多糖提取物对HBeAg有比较好的抑制作用。
实施例3
老鹳草多酚(HDHB001-02)提取及应用HepG2.2.15细胞评价老鹳草多酚的体外抗HBV活性
老鹳草多酚提取方法，以起始1公斤老鹳草全草为例：干燥的老鹳草全草1kg，用10L体积分数75％乙醇水回流提取3次，每次2h，减压回收除去乙醇，上大孔树脂柱。分别以水，15％乙醇，35％乙醇，75％乙醇洗脱四到五个体积，收集洗脱液回收溶剂得到固体多酚。
应用HepG2.2.15细胞评价老鹳草多酚的体外抗HBV活性：称取适量提取的老鹳草多酚，用H2O溶解至10mg/mL(可调整)，然后用H2O分别配制相应浓度的药物溶液；
药物沉淀处理方法：37℃水浴超声30min，过滤除菌，4℃保存。加药稀释倍数：1/10或其他；
药物检测终浓度：100ug/mL，10ug/mL，1ug/mL，0.1ug/mL；
结果如图5所示，老鹳草多酚提取物对HBeAg有比较好的抑制作用。
实施例4
老鹳草非多酚(HDHB001-03)提取及应用AAV HBV小鼠模型评价老鹳草非多酚的体外抗HBV活性
老鹳草非多酚提取方法：取一定量的老鹳草，加16倍75％乙醇，加热回流，提取三次，回收乙醇，水分散，用石油醚萃取三次，弃去石油醚层，然后用乙酸乙酯萃取，萃取三次，回收乙酸乙酯，剩余部分蒸干得到非多酚。
应用AAV HBV小鼠模型评价老鹳草非多酚的体外抗HBV活性，给药方案见表6。
表6：老鹳草非多酚的体外抗HBV活性实验方案
结果如图6所示，老鹳草非多酚提取物对HBV DNA有良好的抑制作用，服药12天后，用药组相比对照组小鼠血清HBV DNA含量下降了0.97个log。
以上结果显示，从老鹳草中提取的有效成分能有效抑制HBV，其中老鹳草素能同时有效抑制HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg，多糖和多酚分别能有效抑制HBeAg，而非多酚则能有效抑制HBV DNA，本发明提供了一种新的乙型肝炎治疗药物，有望达到功能性治愈的目的。
虽然已参照特定实施方式对本申请进行了说明，但本领域技术人员应认识到的是，在不偏离本申请主旨和范围的情况下，可对所述实施方案进行改变或改进，本申请范围通过所附权利要求书限定。
Claims (5)
1.老鹳草有效成分在制备用于治疗或预防乙型肝炎的药物中的用途，所述有效成分为多糖。
2.一种用于治疗乙型肝炎的药物组合物，所述药物组合物由老鹳草多糖和选自核苷类似物、干扰素、PEG化的干扰素中的至少一种制成。
3.权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物经配制通过选自以下的途径施用：口服和肠胃外。
4.权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述药物组合物经配制通过口服施用。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂或胶囊的形式。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2022101495646 | 2022-02-18 | ||
| CN202210149564.6A CN114432351A (zh) | 2022-02-18 | 2022-02-18 | 老鹳草有效成分用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114832023A CN114832023A (zh) | 2022-08-02 |
| CN114832023B true CN114832023B (zh) | 2023-06-23 |
Family
ID=81373874
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210149564.6A Withdrawn CN114432351A (zh) | 2022-02-18 | 2022-02-18 | 老鹳草有效成分用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 |
| CN202210589114.9A Active CN114832023B (zh) | 2022-02-18 | 2022-05-26 | 老鹳草有效成分用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 |
| CN202211111434.XA Pending CN115252664A (zh) | 2022-02-18 | 2022-09-13 | 老鹳草有效成分用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210149564.6A Withdrawn CN114432351A (zh) | 2022-02-18 | 2022-02-18 | 老鹳草有效成分用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211111434.XA Pending CN115252664A (zh) | 2022-02-18 | 2022-09-13 | 老鹳草有效成分用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (3) | CN114432351A (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115252794A (zh) * | 2022-09-13 | 2022-11-01 | 北京中以海德医学研究有限公司 | 一种用于治疗或预防病毒性肝炎的组合物 |
| CN115381864B (zh) * | 2022-09-13 | 2024-02-20 | 中以海德人工智能药物研发股份有限公司 | 一种含有硝唑尼特的药物组合及其应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1191262C (zh) * | 2003-02-12 | 2005-03-02 | 复旦大学 | 老鹳草总黄酮提取物及其在制备抗病毒药物中的用途 |
| TWI495477B (zh) * | 2010-08-03 | 2015-08-11 | Asia Hepato Gene Co | 治療肝炎病毒感染的組合物及方法 |
| CN103099841B (zh) * | 2013-02-19 | 2014-10-01 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种治疗肝炎的中药组合物 |
| CN108653676A (zh) * | 2018-07-19 | 2018-10-16 | 武汉名实药业有限责任公司 | 一种用于治疗肝炎的中药组合物及其制备方法 |
| CN111297885B (zh) * | 2020-02-02 | 2022-04-01 | 云南中医药大学 | 老鹳草多糖在制备保肝药物中的应用 |
| CN115105519A (zh) * | 2021-03-22 | 2022-09-27 | 中以海德人工智能药物研发股份有限公司 | 用于治疗乙型肝炎的药物组合物及其制备方法 |
-
2022
- 2022-02-18 CN CN202210149564.6A patent/CN114432351A/zh not_active Withdrawn
- 2022-05-26 CN CN202210589114.9A patent/CN114832023B/zh active Active
- 2022-09-13 CN CN202211111434.XA patent/CN115252664A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114432351A (zh) | 2022-05-06 |
| CN114832023A (zh) | 2022-08-02 |
| CN115252664A (zh) | 2022-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114832023B (zh) | 老鹳草有效成分用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 | |
| CN112933085B (zh) | 一种化合物在制备治疗或预防病毒性肝炎用药物中的应用 | |
| CN114073699A (zh) | 雷帕霉素在治疗或预防乙型肝炎中的应用 | |
| CN114423423B (zh) | 一种用于治疗或预防病毒性肝炎的药物组合物及其应用 | |
| CN115944629A (zh) | 雷帕霉素在治疗或预防乙型肝炎中的应用 | |
| CN114949216A (zh) | PI3K和mTOR抑制剂用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 | |
| CN114903891B (zh) | 沙奎那韦在治疗或预防乙型肝炎中的应用 | |
| CN114224888B (zh) | 兰索拉唑在制备治疗或预防病毒性肝炎用药物中的用途 | |
| CN115105519A (zh) | 用于治疗乙型肝炎的药物组合物及其制备方法 | |
| CN114099517B (zh) | 苯并咪唑类化合物在治疗或预防乙型肝炎中的应用 | |
| CN116173219A (zh) | 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物 | |
| CN114073702B (zh) | 喹诺酮类化合物在治疗或预防乙型肝炎中的应用 | |
| WO2022179575A1 (zh) | 雷帕霉素在治疗或预防乙型肝炎中的应用 | |
| CN114681439A (zh) | 芬维a胺在制备治疗或预防病毒性肝炎用药物中的用途 | |
| CN113440504A (zh) | 二巯丁二钠在制备治疗或预防病毒性肝炎用药物中的用途 | |
| CN114053293A (zh) | 杂环基化合物在制备治疗或预防病毒性肝炎药物中的应用 | |
| CN115337310A (zh) | 一种抗炎剂在制备治疗或预防病毒性肝炎药物的应用 | |
| CN114948949A (zh) | Hsp90抑制剂用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 | |
| CN115429789A (zh) | 酚类化合物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 | |
| CN116407638A (zh) | 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物 | |
| CN114209706A (zh) | 维生素d类似物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 | |
| CN114681614A (zh) | 苯并噁嗪酮类化合物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 | |
| CN115245569A (zh) | 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物 | |
| CN115671099A (zh) | 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物 | |
| CN114533743A (zh) | 一种用于治疗或预防病毒性肝炎的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20220915 Address after: Room 1120, 11th Floor, Building 1, No. 12, Jiuxianqiao Road, Chaoyang District, Beijing 100015 Applicant after: Beijing China-Israel Hyde Medical Research Co.,Ltd. Address before: 1602, building 10, Shenzhen Biomedical Innovation Industrial Park, 14 Jinhui Road, Jinsha community, Kengzi street, Pingshan District, Shenzhen, Guangdong 518000 Applicant before: China Israel Hyde artificial intelligence drug research and Development Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231207 Address after: 1602, building 10, Shenzhen Biomedical Innovation Industrial Park, 14 Jinhui Road, Jinsha community, Kengzi street, Pingshan District, Shenzhen, Guangdong 518000 Patentee after: China Israel Hyde artificial intelligence drug research and Development Co.,Ltd. Address before: Room 1120, 11th Floor, Building 1, No. 12, Jiuxianqiao Road, Chaoyang District, Beijing 100015 Patentee before: Beijing China-Israel Hyde Medical Research Co.,Ltd. |