CN114057830B - 寡肽-1衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

寡肽-1衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了寡肽‑1衍生物及其制备方法和用途，涉及多肽衍生物合成技术领域。该寡肽‑1衍生物为寡肽‑1酰胺化衍生物；上述寡肽‑1衍生物中衍生化用化学物质包括L‑丙氨酸‑7‑氨基‑4‑甲基香豆素或5‑氨基芦竹碱。上述寡肽‑1衍生物由寡肽‑1结构中的羧基与L‑丙氨酸‑7‑氨基‑4‑甲基香豆素或5‑氨基芦竹碱结构中的氨基通过酰胺化反应制备得到。本发明制得的寡肽‑1衍生物具有更加优异的抗氧化活性，抗紫外线效果明显提升，进一步减少因UV而增加的MMP的表达及活性，有效改善皱纹，防止皮肤的老化；同时具有优异的促胶原蛋白活性和透皮吸收性能。

Description

寡肽-1衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于多肽衍生物合成技术领域，具体涉及寡肽-1衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
寡肽-1是指GHK序列的三肽-1，是一种含有三个氨基酸的活性多肽，氨基酸序列为H-Gly-His-Lys-OH。GHK-Cu在医学上最早用于促进伤口愈合及增进肌肤弹性，近来部分研究认为能改善细纹；PAL-GHK有丰唇之功效，使用在唇膏的生产上，使用后使嘴唇看起来丰润柔亮，也是安全的丰胸产品的必备原料。
三肽-1能有效的预防和淡化皱纹，让皮肤变得更年轻、更光滑有弹性。相关的实验研究显示5 ppm的三肽-1和0.05%维生素A在促进胶原蛋白和糖胺聚糖的合成能力上活性相当，但是能够避免其刺激和副反应的产生，这使得三肽-1在祛皱护肤方面具有巨大的优势和潜力。故而采用化学修饰的方法对三肽-1结构进行修饰改性，寻求功效更优异、更丰富的三肽-1衍生物具有重要的意义。而目前有关三肽-1衍生物的报道少之又少。
发明内容
本发明的目的在于提供寡肽-1衍生物及其制备方法和用途，该寡肽-1衍生物具有更加优异的抗氧化活性，抗紫外线效果明显提升，进一步减少因UV而增加的MMP的表达及活性，有效改善皱纹，防止皮肤的老化；同时具有优异的促胶原蛋白活性和透皮吸收性能。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种寡肽-1衍生物，其为寡肽-1酰胺化衍生物；
上述寡肽-1衍生物中衍生化用化学物质包括L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素或5-氨基芦竹碱。本发明采用L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素或5-氨基芦竹碱对寡肽-1进行化学修饰，通过酰胺化反应制备得到寡肽-1衍生物，能够有效增强衍生物的生物活性，其抗氧化活性显著增强，进而有效地清除超氧阴离子自由基，保护细胞免受氧化损伤；且具有更加优异的抑制紫外线诱导的MMP-2活性的功效，抗紫外线效果明显提升，可进一步减少因UV而增加的MMP的表达及活性，可增加因UV而减少的胶原蛋白合成；这种胶原蛋白的增加可改善皱纹，防止皮肤的老化。
需要说明的是，上述寡肽-1衍生物的化学结构如式I所示：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
I。
本发明采用L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素改性寡肽-1制得的寡肽-1衍生物具有更加优异的促胶原蛋白生成活性，增加皮肤厚度，紧致肌肤，增加弹性；且在采用5-氨基芦竹碱改性寡肽-1制得的寡肽-1衍生物同时存在的条件下，其促胶原蛋白活性具有明显的增益效果。
需要说明的是，上述寡肽-1衍生物的化学结构还可如式II所示：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
II。
本发明采用5-氨基芦竹碱改性寡肽-1制得的寡肽-1衍生物具有更优的透皮吸收性能，更好地透过皮肤发挥其生物活性，改善皮肤状态；且在采用L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素改性寡肽-1制得的寡肽-1衍生物同时存在的条件下，其透皮吸收性能起到增益的效果。
上述寡肽-1衍生物的制备方法，包括：寡肽-1衍生物由寡肽-1结构中的羧基与L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素或5-氨基芦竹碱结构中的氨基通过酰胺化反应制备得到。
具体的，上述寡肽-1衍生物的制备方法，包括：
取寡肽-1溶于四氢呋喃/水（v/v，1∶1~2）混合溶液中，冰水浴条件下加入CDI，混合均匀后缓慢滴加至含有L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素和三乙胺的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后30~40℃下反应3~5 h；减压浓缩，加入2~4倍体积的水/乙酸乙酯（v/v，1∶2~3）混合溶液，加盐酸调节pH至2~3，有机相用盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、真空干燥得到寡肽-1衍生物；
或，
取寡肽-1溶于四氢呋喃/水（v/v，1∶1~2）混合溶液中，冰水浴条件下加入CDI，混合均匀后缓慢滴加至含有5-氨基芦竹碱和三乙胺的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后30~40℃下反应3~5 h；减压浓缩，加入2~4倍体积的水/乙酸乙酯（v/v，1∶2~3）混合溶液，加盐酸调节pH至2~3，有机相用盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、真空干燥得到寡肽-1衍生物。
需要说明的是，寡肽-1与四氢呋喃/水混合溶液的固液比为1 g∶8~12 mL；寡肽-1与CDI的质量比为1∶0.4~0.6；寡肽-1与L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素的摩尔比为1∶1~1.5；三乙胺与CDI的质量比为1∶1~1.5；L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素与四氢呋喃的固液比为1 g∶10~15 mL。
需要说明的是，寡肽-1与5-氨基芦竹碱的摩尔比为1∶1~1.5；三乙胺与CDI的质量比为1∶1~1.5；5-氨基芦竹碱与四氢呋喃的固液比为1 g∶10~15 mL。
一种化妆品组合物，包括上述的寡肽-1衍生物。
需要说明的是，上述化妆品组合物中寡肽-1衍生物添加量为0.01~0.5 wt%。
优选地，式I所示的寡肽-1衍生物添加量为0.01~0.5 wt%。
优选地，式II所示的寡肽-1衍生物添加量为0.01~0.5 wt%。
本发明还公开了上述式I和/或式II所示的寡肽-1衍生物在增强化妆品抗氧化、淡化皱纹功效中的用途。
本发明又公开了上述寡肽-1衍生物在制备抗氧化用化妆品中的用途。
本发明又公开了上述寡肽-1衍生物在制备淡化皱纹用化妆品中的用途。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明采用L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素或5-氨基芦竹碱对寡肽-1进行化学修饰，通过酰胺化反应制备得到寡肽-1衍生物，其抗氧化活性显著增强，可有效清除超氧阴离子；且具有更加优异的抑制紫外线诱导的MMP-2活性的功效，抗紫外线效果明显提升，可增加因UV而减少的胶原蛋白合成，改善皱纹。同时，本发明制备的式I所述寡肽-1衍生物具有更加优异的促胶原蛋白生成活性，与式II所示寡肽-1衍生物复配使用，对其促胶原蛋白活性具有明显的增益作用。此外，本发明制备的式II所示的寡肽-1衍生物具有更优的透皮吸收性能，与式I所示寡肽-1衍生物复配使用，对其透皮吸收性能起到增益效果。
因此，本发明提供了寡肽-1衍生物及其制备方法和用途，该寡肽-1衍生物具有更加优异的抗氧化活性，抗紫外线效果明显提升，进一步减少因UV而增加的MMP的表达及活性，有效改善皱纹，防止皮肤的老化；同时具有优异的促胶原蛋白活性和透皮吸收性能。
附图说明
图1为本发明实施例5中透皮物质的整体相对透过量测试结果；
图2为本发明实施例6中紫外线诱导的MMP-2活性测试结果。
具体实施方式
以下结合具体实施方式和附图对本发明的技术方案作进一步详细描述：
实施例1：
寡肽-1衍生物的制备：
取寡肽-1溶于四氢呋喃/水（v/v，1∶1.4）混合溶液中，固液比为1 g∶10 mL；冰水浴条件下加入CDI（寡肽-1与CDI的质量比为1∶0.52），混合均匀后缓慢滴加至含有L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素（寡肽-1与L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素的摩尔比为1∶1.3）和三乙胺（与CDI的质量比为1∶1.2）的四氢呋喃溶液中，L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素与四氢呋喃的固液比为1 g∶13 mL；滴加完毕后35℃下反应4 h；减压浓缩，加入3倍体积的水/乙酸乙酯（v/v，1∶2.5）混合溶液，加盐酸调节pH至2.4，有机相用盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、真空干燥得到寡肽-1衍生物，其化学结构如下所示。
Figure 249462DEST_PATH_IMAGE002
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δppm: 8.82 (s, 1H, IMI-H), 7.78 (s, 1H, IMI-H), 7.94、7.71、7.60 (3H, Ph-H), 6.32 (s, 1H, C=CH), 5.04、4.80、4.62 (3H, -CH),3.26、3.01 (m, 2H, IMI-CH2), 3.61 (s, 2H, O=C-CH2), 2.77 (t, 2H, N-CH2), 2.49、1.56 (6H, -CH3), 1.84、1.63、1.32 (6H, -CH2)。HRMS (ESI): Calcd for C27H36N8O6, m/z[M+H]+, 568.31。
实施例2：
寡肽-1衍生物的制备与实施例1的不同为：采用5-氨基芦竹碱替代L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素。其化学结构如下所示：
Figure 947029DEST_PATH_IMAGE004
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δppm: 8.85 (s, 1H, IMI-H), 7.72 (s, 1H, IMI-H), 7.68、7.41 (3H, Ph-H), 7.24 (s, 1H, Pyr-H), 5.08、4.67 (2H, -CH), 3.66 (s,2H, O=C-CH2), 3.21、3.04 (m, 2H, IMI-CH2), 3.17 (s, 2H, Pyr-CH2), 2.71 (t, 2H,N-CH2), 2.28 (s, 6H, -CH3), 1.92、1.60、1.35 (6H, -CH2)。HRMS (ESI): Calcd forC25H37N9O3, m/z [M+H]+, 511.32。
实施例3：
细胞毒性测试
将人角质形成细胞（HaCaT cell）以1×106/well的密度分株培养，24 h后换成不含FBS的培养基继续进行24 h饥饿处理。接着添加生物活性物质处理，添加终浓度为30 mM，实验组M1：实施例1制备的寡肽-1衍生物；实验组M2：实施例2制备的寡肽-1衍生物；实验组M3：实施例1制备的寡肽-1衍生物和实施例2制备的寡肽-1衍生物（两者质量比为1∶0.8），终浓度100 μg/mL；实验组M4：寡肽-1。处理24 h后除去培养基，加入40 μL/well 的5 mg/mLMTT培养4 h后除去培养基，并按1 mL加入DMSO振荡12 min后，每孔各取200 μL，用分光光度计测定540 nm处的吸光度。用溶解生物活性物质的溶剂处理后的吸光强度作为对照组，以百分比表示。按照下列公式计算细胞存活率：
细胞存活率%=（生物活性物质处理组的吸光度/对照组的吸光度）×100%
测试结果如表1所示：
表1 细胞毒性测试结果
Figure DEST_PATH_IMAGE006
从表1中数据可以看出，本发明制得的寡肽-1衍生物均对细胞不产生毒性。
实施例4：
抗氧化活性以及促胶原蛋白生成活性测试
取人皮肤成纤维细胞（HSF）置于37 ℃，5% CO2条件下，在含有10%胎牛血清、100U/mL青霉素和100 μg/mL链霉素的DMEM培养基中进行培养。
取对数生长期的HSF细胞，胰蛋白酶消化传代、培养基终止消化后，以2×105个细胞/孔的密度接种于6孔培养板中，并于37 ℃、5% CO2条件下培养24 h，使其贴壁生长。然后弃去原培养基，换液；加入生物活性物质处理，其中设空白对照组D1：完全培养基；阳性对照组D2：含15%维生素C以及1%维生素E的完全培养基；实验组M1：实施例1制备的寡肽-1衍生物，终浓度100 μg/mL；实验组M2：实施例2制备的寡肽-1衍生物，终浓度100 μg/mL；实验组M3：实施例1制备的寡肽-1衍生物和实施例2制备的寡肽-1衍生物（两者质量比为1∶0.8），终浓度100 μg/mL；实验组M4：寡肽-1，终浓度100 μg/mL。生物活性物质作用72 h后，按各试剂盒说明书测定各组细胞的相关活性。
I．抗氧化活性测定
SOD是一种细胞内抗氧化酶，能有效地清除超氧阴离子自由基，保护细胞免受氧化损伤。用WST-1细胞增殖检测试剂盒（购自南京建成生物工程研究所）检测SOD活性。
结果分析
测试结果如表2所示：
表2 SOD含量测试结果
Figure DEST_PATH_IMAGE008
从表2中数据可以看出，M1和M2组生物活性物质处理后的SOD含量明显高于D1和M4组，且要高于D2组，表明采用L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素或5-氨基芦竹碱对寡肽-1进行改性制得的寡肽-1衍生物具有更加优异的抗氧化作用，并且其抗氧化性能要优于阳性对照组。M3组的效果明显好于M1组和M2组，表明采用式I和式II所示寡肽-1衍生物复配使用，抗氧化活性更佳。
II.胶原蛋白含量测定
通过测量细胞中羟脯氨酸的水平，可以评估胶原蛋白的含量。采用酶消化法测定羟脯氨酸含量。
结果分析
测试结果如表3所示：
表3 羟脯氨酸含量测试结果
Figure DEST_PATH_IMAGE010
从表3中数据可以看出，M1组生物活性物质处理后的羟脯氨酸含量明显高于D1和M4组，且要高于D2组，表明采用L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素对寡肽-1进行改性制得的寡肽-1衍生物具有更加优异的促胶原蛋白生成活性，增加皮肤厚度，紧致肌肤，增加弹性；并且该活性性能要优于阳性对照组。M2组生物活性物质处理后的羟脯氨酸含量与M4组相当，表明采用5-氨基芦竹碱对寡肽-1进行改性制得的寡肽-1衍生物对其促胶原蛋白生成活性不产生消极影响。M3组的效果明显好于M1组和M2组，表明采用式I和式II所示寡肽-1衍生物复配使用，具有协同增强的作用，促胶原蛋白生成活性更佳，说明5-氨基芦竹碱对寡肽-1进行改性制得的寡肽-1衍生物的存在，对采用L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素对寡肽-1进行改性制得的寡肽-1衍生物的促胶原蛋白生成活性具有增益的效果。
实施例5：
透皮吸收性能测试
SD大鼠（来源上海斯莱克实验动物有限责任公司）经腹部脱毛后，取完整无破损腹部皮肤组织，置于0.9%生理盐水中待用。
实验分组
实验组M1：实施例1制备的寡肽-1衍生物；实验组M2：实施例2制备的寡肽-1衍生物；实验组M3：实施例1制备的寡肽-1衍生物和实施例2制备的寡肽-1衍生物（两者质量比为1∶0.8）；实验组M4：寡肽-1。
透皮物质的配制：取15 μg寡肽-1或其衍生物，加生理盐水500 μL，得到透皮物质。
透皮给药
将透皮槽下槽内注满生理盐水并放入一个磁力搅拌子，透皮上槽与下槽之间固定好之前准备的完好无损的大鼠腹部皮肤组织，上槽内加入透皮物质。然后置于Franz透皮扩散仪中，恒温37℃、300 rpm条件下进行，16 h后从透皮槽下槽开口处取200 μL收集液；然后对寡肽-1或其衍生物进行定量检测。收集液中的寡肽-1或其衍生物含量的测定：取收集液，测定相应波长处的吸光度，之后根据标准曲线推算出所测点样品的寡肽-1或其衍生物的浓度，进而推算出透皮物质的整体相对透过量。
结果分析
测试结果如图1所示。从图中分析可知，M1组样品处理后的透皮物质的整体相对透过量与M4组相当，表明采用L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素对寡肽-1进行改性制得的寡肽-1衍生物对其透皮吸收性能不产生消极影响。M2组样品处理后的透皮物质的整体相对透过量明显好于M4组，表明采用5-氨基芦竹碱对寡肽-1进行改性制得的寡肽-1衍生物具有更优的透皮吸收性能。M3组的效果明显好于M1组和M2组，表明采用式I和式II所示寡肽-1衍生物复配使用，透皮吸收活性更佳，说明采用L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素对寡肽-1进行改性制得的寡肽-1衍生物的存在，对5-氨基芦竹碱对寡肽-1进行改性制得的寡肽-1衍生物的透皮吸收活性具有增益的效果。
实施例6：
抗紫外线活性测定
为评价在紫外线照射的人皮肤成纤维细胞中衍生物样品对紫外线诱导的MMP-2活性产生的效果，本测试采用明胶酶谱法进行。MMP-2为当对成纤维细胞施加紫外线或氧化应激时增加的蛋白质分解酶。取对数期的成纤维细胞，加入终浓度100 μM的样品，用紫外线诱导氧化应激，然后在上清液中测定MMP-2的活性度。其中，设空白对照组N1：不添加样品且不进行紫外线照射；紫外线对照组N2：不添加样品；实验组M1：实施例1制备的寡肽-1衍生物；实验组M2：实施例2制备的寡肽-1衍生物；实验组M3：实施例1制备的寡肽-1衍生物和实施例2制备的寡肽-1衍生物（两者质量比为1∶0.8）；实验组M4：寡肽-1。
结果分析
测试结果如图2所示。从图中分析可知，M1和M2组样品处理后的MMP-2活性明显低于D2和M4组，表明采用L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素或5-氨基芦竹碱对寡肽-1进行改性制得的寡肽-1衍生物具有更加优异的抑制紫外线诱导的MMP-2活性的功效，抗紫外线效果明显提升，可进一步减少因UV而增加的MMP的表达及活性，可增加因UV而减少的胶原蛋白合成；这种胶原蛋白的增加可改善皱纹，防止皮肤的老化。M3组的效果明显好于M1组和M2组，且与D1组相当，表明采用式I和式II所示寡肽-1衍生物复配使用，具有协同增强的作用，抑制紫外线诱导的MMP-2活性的功效更佳，且与正常细胞的MMP-2活性相当。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (6)

1.一种寡肽-1衍生物，其化学结构如式I或式II所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
I；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
II。
2.权利要求1所述寡肽-1衍生物的制备方法，包括：所述寡肽-1衍生物由GHK-1结构中的羧基与L-丙氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素或5-氨基芦竹碱结构中的氨基通过酰胺化反应制备得到。
3.一种化妆品组合物，包括权利要求1所述的寡肽-1衍生物。
4.根据权利要求3所述的化妆品组合物，其特征在于：所述寡肽-1衍生物添加量为0.01~0.5 wt%。
5.权利要求1所述的寡肽-1衍生物在制备抗氧化用化妆品中的用途。
6.权利要求1所述的寡肽-1衍生物在制备淡化皱皮用化妆品中的用途。
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