CN114057748A - 三氮唑嘧啶酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种三氮唑嘧啶酮的制备方法，包括依次的如下步骤：(1)以双氰胺和水合肼为原料，在低温酸性条件中发生环合反应生成3,5‑二氨基‑1,2,4‑三氮唑；(2)将所述3,5‑二氨基‑1,2,4‑三氮唑和3‑甲氧基‑2‑甲基丙烯酸甲酯在有机碱和加热条件下经缩合反应生成三氮唑嘧啶化合物；(3)将所述三氮唑嘧啶化合物和溴丙烷在无机碱和有机溶剂体系下反应后，经蒸馏、萃取、分液和重结晶可得。本发明的制备方法通过三步法，且每步选定特定的反应条件，可使反应选择性好，最后通过蒸馏、萃取、分液和重结晶即可获得高收率和高纯度的三氮唑嘧啶酮，其反应条件稳定、温和、操作简单。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种三氮唑嘧啶酮制备方法。
背景技术
三氮唑嘧啶酮(PP796)，即2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-***并[1,5-a]嘧啶-5-酮，结构式如下。PP796是一种重要的有机合成和医药中间体，可用于合成许多衍生产品。例如，其在医药上是一种重要的医用和兽用活性催吐剂成份，也可用于预防支气管痉挛和合成减肥药等。此外，PP796还可作为解毒剂用于快速接触型除草剂百草枯，以解除百草枯对人体存在的毒性，从而保护使用人群。其是广泛添加于农药百草枯中的活性催吐成分，可以使人畜误食农药后迅速呕吐，用以农药的安全性，现在我国已禁止不添加催吐剂的农药进入市场。
因此其市场广、需求量大，经济价值高。
目前，三氮唑嘧啶酮常规制备方法包括：MMA经溴化加成制备二溴化物，再与甲醇钠经醚化反应生成醚化物；醚化物在一定条件下催化裂解制备双甲酯；单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合制备荒酸钠盐，再用硫酸二甲酯合成二氰酯；二氰酯在溶剂中和正丙烷缩合物制备甲基取代物；甲基取代物和水合肼环合生成正丙唑；正丙唑与苯甲醛在催化剂作用下在二甲苯中进行缩醛反应生成醛缩物，醛缩物在缚酸剂与双甲酯催化闭环生成环合物；环合物在盐酸中水解去苯甲醛后得到三氮唑嘧啶酮。此制备方法经过了溴化、醚化、催化裂解、碱性缩合、环合、缩醛反应、闭环反应、水解等多个步骤，其制备产品的收率和纯度较低。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种新的三氮唑嘧啶酮的制备方法，其所得三氮唑嘧啶酮的纯度和收率皆较高。
为实现上述目的，本发明提供了一种三氮唑嘧啶酮的制备方法，包括依次的如下步骤：
(1)以双氰胺和水合肼为原料，在低温酸性条件中发生环合反应生成3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑；
(2)将所述3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯在有机碱和加热条件下经缩合反应生成三氮唑嘧啶化合物；
(3)将所述三氮唑嘧啶化合物和溴丙烷在无机碱和有机溶剂体系下反应后，经蒸馏、萃取、分液和重结晶可得。
本发明的制备方法通过三步法，且每步选定特定的反应条件，可使反应选择性好，最后通过蒸馏、萃取、分液和重结晶即可获得高收率和高纯度的三氮唑嘧啶酮，其反应条件稳定、温和、操作简单。
本发明制备方法的反应过程如下：
步骤(1)
步骤(2)
步骤(3)
优选的，所述步骤(1)的反应温度为0～15℃，所述酸性条件为于反应体系中加入草酸或醋酸，反应时间为4～8h，所述双氰胺和所述水合肼的摩尔比为1～1.5:1。所述步骤(2)进行之前先将所述步骤(1)所得产物于35～40下加热0.5～1.5h，通过加热以除去反应生成的氨气，此反应的收率可为90～94.5％。
优选的，所述步骤(2)的有机碱为乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。选用乙醇胺类物质，其与3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑、3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯的相容性好，且有利于缩合反应的进行。所述步骤(2)的反应温度为100～120℃，反应时间为3～6h，所述3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和所述3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1～1.5，高温加热有利于两者缩合反应的进行。所述步骤(3)进行之前先将所述步骤(2)所得产物于65～70℃下加热1～2h以除去反应产物甲醇，步骤(2)的收率可达89.3～93.6％。
优选的，所述步骤(3)的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、草酸钠或氢氧化钠，采用无机碱有利于溴丙烷和六元环上的氨基反应，步骤(3)的有机溶剂为三氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，选用此极性溶剂有利于提高反应的收率，可使收率可达84.5～87.7％。所述步骤(3)的反应温度为60～95℃，反应时间为4～8h，所述三氮唑嘧啶化合物、所述溴丙烷和所述无机碱的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。
优选的，所述步骤(3)中采用乙酸乙酯进行蒸馏萃取，采用此蒸馏方式，经萃取、分液和重结晶后其纯度较高，可达99％。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。本发明未做特殊说明的试剂皆可通过市售而获得。
实施例1
三氮唑嘧啶酮的制备方法，包括依次的如下步骤：
(1)以摩尔比为1.2:1的双氰胺和水合肼为原料，在反应体系中加入草酸，并于1±2℃反应条件下反应6h，从而发生环合反应生成3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑，并将产物于37±2℃下加热1h除去氨气；
(2)将摩尔比为1:1.1的3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯在三乙醇胺和110±2℃反应条件下经缩合反应4h生成三氮唑嘧啶化合物，并将产物于68±2℃下加热1h除去甲醇；
(3)将三氮唑嘧啶化合物和溴丙烷在碳酸钠和二甲基亚砜体系下，于80±2℃下反应时间为6h，且三氮唑嘧啶化合物、溴丙烷和碳酸钠的摩尔比为1:1.2:1.2，再采用乙酸乙酯进行蒸馏、萃取、分液和重结晶可得三氮唑嘧啶酮，其收率为86.7％，纯度为99％。
实施例2
三氮唑嘧啶酮的制备方法，包括依次的如下步骤：
(1)以摩尔比为1.2:1的双氰胺和水合肼为原料，在反应体系中加入醋酸，并于1±2℃反应条件下反应6h，从而发生环合反应生成3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑，并将产物于37±2℃下加热1h除去氨气；
(2)将摩尔比为1:1.1的3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯在三乙醇胺和110±2℃反应条件下经缩合反应4h生成三氮唑嘧啶化合物，并将产物于68±2℃下加热1h除去甲醇；
(3)将三氮唑嘧啶化合物和溴丙烷在碳酸钠和二甲基亚砜体系下，于80±2℃下反应时间为6h，且三氮唑嘧啶化合物、溴丙烷和碳酸钠的摩尔比为1:1.2:1.2，再采用乙酸乙酯进行蒸馏、萃取、分液和重结晶可得三氮唑嘧啶酮，其收率为85.8％，纯度为99％。
实施例3
三氮唑嘧啶酮的制备方法，包括依次的如下步骤：
(1)以摩尔比为1.2:1的双氰胺和水合肼为原料，在反应体系中加入草酸，并于1±2℃反应条件下反应6h，从而发生环合反应生成3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑，并将产物于37±2℃下加热1h除去氨气；
(2)将摩尔比为1:1.1的3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯在乙醇胺和110±2℃反应条件下经缩合反应4h生成三氮唑嘧啶化合物，并将产物于68±2℃下加热1h除去甲醇；
(3)将三氮唑嘧啶化合物和溴丙烷在碳酸氢钠和二甲基亚砜体系下，于80±2℃下反应时间为6h，且三氮唑嘧啶化合物、溴丙烷和碳酸钠的摩尔比为1:1.2:1.2，再采用乙酸乙酯进行蒸馏、萃取、分液和重结晶可得三氮唑嘧啶酮，其收率为87.1％，纯度为99％。
实施例4
三氮唑嘧啶酮的制备方法，包括依次的如下步骤：
(1)以摩尔比为1.2:1的双氰胺和水合肼为原料，在反应体系中加入草酸，并于1±2℃反应条件下反应6h，从而发生环合反应生成3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑，并将产物于37±2℃下加热1h除去氨气；
(2)将摩尔比为1:1.1的3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯在三乙醇胺和110±2℃反应条件下经缩合反应4h生成三氮唑嘧啶化合物，并将产物于68±2℃下加热1h除去甲醇；
(3)将三氮唑嘧啶化合物和溴丙烷在碳酸钠和二甲基甲酰胺体系下，于80±2℃下反应时间为6h，且三氮唑嘧啶化合物、溴丙烷和碳酸钠的摩尔比为1:1.2:1.2，再采用乙酸乙酯进行蒸馏、萃取、分液和重结晶可得三氮唑嘧啶酮，其收率为87.3％，纯度为99％。
实施例5
三氮唑嘧啶酮的制备方法，包括依次的如下步骤：
(1)以摩尔比为1.2:1的双氰胺和水合肼为原料，在反应体系中加入盐酸，并于1±2℃反应条件下反应6h，从而发生环合反应生成3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑，并将产物于37±2℃下加热1h除去氨气；
(2)将摩尔比为1:1.1的3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯在三乙醇胺和110±2℃反应条件下经缩合反应4h生成三氮唑嘧啶化合物，并将产物于68±2℃下加热1h除去甲醇；
(3)将三氮唑嘧啶化合物和溴丙烷在碳酸钠和二甲基亚砜体系下，于80±2℃下反应时间为6h，且三氮唑嘧啶化合物、溴丙烷和碳酸钠的摩尔比为1:1.2:1.2，再采用乙酸乙酯进行蒸馏、萃取、分液和重结晶可得三氮唑嘧啶酮，其收率为84.5％，纯度为99％。
实施例6
三氮唑嘧啶酮的制备方法，包括依次的如下步骤：
(1)以摩尔比为1.2:1的双氰胺和水合肼为原料，在反应体系中加入草酸，并于1±2℃反应条件下反应6h，从而发生环合反应生成3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑，并将产物于37±2℃下加热1h除去氨气；
(2)将摩尔比为1:1.1的3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯在甲醇钠和110±2℃反应条件下经缩合反应4h生成三氮唑嘧啶化合物，并将产物于68±2℃下加热1h除去甲醇；
(3)将三氮唑嘧啶化合物和溴丙烷在碳酸钠和二甲基亚砜体系下，于80±2℃下反应时间为6h，且三氮唑嘧啶化合物、溴丙烷和碳酸钠的摩尔比为1:1.2:1.2，再采用乙酸乙酯进行蒸馏、萃取、分液和重结晶可得三氮唑嘧啶酮，其收率为84.9％，纯度为99％。
实施例7
三氮唑嘧啶酮的制备方法，包括依次的如下步骤：
(1)以摩尔比为1.2:1的双氰胺和水合肼为原料，在反应体系中加入草酸，并于5±2℃反应条件下反应8h，从而发生环合反应生成3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑，并将产物于35±2℃下加热1h除去氨气；
(2)将摩尔比为1:1的3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯在三乙醇胺和110±2℃反应条件下经缩合反应4h生成三氮唑嘧啶化合物，并将产物于68±2℃下加热1h除去甲醇；
(3)将三氮唑嘧啶化合物和溴丙烷在碳酸钠和二甲基亚砜体系下，于90±2℃下反应时间为6h，且三氮唑嘧啶化合物、溴丙烷和碳酸钠的摩尔比为1:1.2:1.2，再采用乙酸乙酯进行蒸馏、萃取、分液和重结晶可得三氮唑嘧啶酮，其收率为86.2％，纯度为99％。
实施例8
三氮唑嘧啶酮的制备方法，包括依次的如下步骤：
(1)以摩尔比为1.2:1的双氰胺和水合肼为原料，在反应体系中加入草酸，并于1±2℃反应条件下反应6h，从而发生环合反应生成3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑，并将产物于37±2℃下加热1h除去氨气；
(2)将摩尔比为1:1.1的3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯在三乙醇胺和110±2℃反应条件下经缩合反应4h生成三氮唑嘧啶化合物，并将产物于68±2℃下加热1h除去甲醇；
(3)将三氮唑嘧啶化合物和溴丙烷在碳酸钠和二甲基亚砜体系下，于90±2℃下反应时间为8h，且三氮唑嘧啶化合物、溴丙烷和碳酸钠的摩尔比为1:1:1.3，再采用乙酸乙酯进行蒸馏、萃取、分液和重结晶可得三氮唑嘧啶酮，其收率为87.5％，纯度为99％。
对比例1
三氮唑嘧啶酮的制备方法，包括依次的如下步骤：
(1)以摩尔比为1.2:1的双氰胺和水合肼为原料，在反应体系中加入草酸，并于1±2℃反应条件下反应6h，从而发生环合反应生成3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑，并将产物于37±2℃下加热1h除去氨气；
(2)将摩尔比为1:1.1的3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯在碳酸钠和110±2℃反应条件下经缩合反应4h生成三氮唑嘧啶化合物，并将产物于68±2℃下加热1h除去甲醇；
(3)将三氮唑嘧啶化合物和溴丙烷在碳酸钠和二甲基亚砜体系下，于80±2℃下反应时间为6h，且三氮唑嘧啶化合物、溴丙烷和碳酸钠的摩尔比为1:1.2:1.2，再采用乙酸乙酯进行蒸馏、萃取、分液和重结晶可得三氮唑嘧啶酮，其收率为78.7％，纯度为95％。
对比例2
三氮唑嘧啶酮的制备方法，包括依次的如下步骤：
(1)以摩尔比为1.2:1的双氰胺和水合肼为原料，在反应体系中加入草酸，并于1±2℃反应条件下反应6h，从而发生环合反应生成3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑，并将产物于37±2℃下加热1h除去氨气；
(2)将摩尔比为1:1.1的3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯在三乙醇胺和110±2℃反应条件下经缩合反应4h生成三氮唑嘧啶化合物，并将产物于68±2℃下加热1h除去甲醇；
(3)将三氮唑嘧啶化合物和溴丙烷在三乙醇胺和二甲基亚砜体系下，于80±2℃下反应时间为6h，且三氮唑嘧啶化合物、溴丙烷和碳酸钠的摩尔比为1:1.2:1.2，再采用乙酸乙酯进行蒸馏、萃取、分液和重结晶可得三氮唑嘧啶酮，其收率为71.3％，纯度为97％。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种三氮唑嘧啶酮的制备方法，其特征在于，包括依次的如下步骤：
(1)以双氰胺和水合肼为原料，在低温酸性条件中发生环合反应生成3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑；
(2)将所述3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯在有机碱和加热条件下经缩合反应生成三氮唑嘧啶化合物；
(3)将所述三氮唑嘧啶化合物和溴丙烷在无机碱和有机溶剂体系下反应后，经蒸馏、萃取、分液和重结晶可得。
2.根据权利要求1所述的三氮唑嘧啶酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为0～15℃，所述酸性条件为于反应体系中加入草酸或醋酸，反应时间为4～8h，所述双氰胺和所述水合肼的摩尔比为1～1.5:1。
3.根据权利要求1所述的三氮唑嘧啶酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)进行之前先将所述步骤(1)所得产物于35～40下加热0.5～1.5h。
4.根据权利要求1所述的三氮唑嘧啶酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的有机碱为乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。
5.根据权利要求1所述的三氮唑嘧啶酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为100～120℃，反应时间为3～6h，所述3,5-二氨基-1,2,4-三氮唑和所述3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1～1.5。
6.根据权利要求1所述的三氮唑嘧啶酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)进行之前先将所述步骤(2)所得产物于65～70℃下加热1～2h。
7.根据权利要求1所述的三氮唑嘧啶酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、草酸钠或氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述的三氮唑嘧啶酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的有机溶剂为三氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
9.根据权利要求1所述的三氮唑嘧啶酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应温度为60～95℃，反应时间为4～8h，所述三氮唑嘧啶化合物、所述溴丙烷和所述无机碱的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。
10.根据权利要求1所述的三氮唑嘧啶酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中采用乙酸乙酯进行蒸馏萃取。
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- 2021-09-30 CN CN202111159896.4A patent/CN114057748A/zh active Pending
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