CN109575031A - 一种催吐剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种催吐剂的制备方法，包括以下步骤：S1，3‑甲氧基甲基丙烯酸甲酯的制备；S2，二氰酯的合成；S3，正丙唑的合成；S4，醛缩；S5，闭环。本发明采用单氰胺作为合成起始原料，大大降低了成本，有效解决双氰胺作为原料来源紧张的问题；解决了现有技术中反应时间长，反应条件敏感、苛刻，副反应多而复杂，使用昂贵或难以制备的氢钠等试剂，而导致反应总收率低、产品质量差的技术问题，使得合成工艺路线的技术更加稳定、重现性好、收率高、产品质量好，含量可达99.5％,收率最高可达85.6％，具有较高的经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种催吐剂的制备方法。
背景技术
2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1,2,4]-三氮唑[1,5-a]并嘧啶
-5-(4H)-酮简称百草枯催吐剂三氮唑嘧啶酮，是一种农药安全助剂和医用和兽用催吐剂、健康卫生助剂，尤其适合作为百草枯专用特效解毒剂，具有抗应变和催吐等作用，鉴于单独使用百草枯对人有较高的毒性及高的死亡率，根据国际人权保护组织、世界卫生组织的要求，农药除草剂百草枯、灭多威、四聚乙醛、敌草快等必须添加有效的解毒剂，在百草枯等高毒性农药添加该助剂后，可避免人畜与其接触后的恶性危及生命安全的中毒事故发生。
现有的百草枯催吐剂三氮唑嘧啶酮在制备时，多采用目前比较紧缺不易获得、价格相对较高的双氰胺作为起始原料，一般反应时间长、反应条件敏感苛刻、副反应复杂，按照专利条件再现，一般均不适合工业化规模生产，为此我们设计出了一种催吐剂的制备方法来解决以上问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种催吐剂的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种催吐剂的制备方法，包括以下步骤：
S1，3-甲氧基甲基丙烯酸甲酯的制备：甲基丙烯酸甲酯(MPM)与溴素反应成生成二溴化物2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯，称取一定重量的二溴化物加入反应瓶，甲醇、异丙醇或乙醇作为溶剂，搅拌降温，加甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠进行醚化反应，待温度正常后，开始滴加，反应为放热反应，温度缓慢升高，控温度在60-90℃左右，滴加完毕后，控制温度保持在130℃左右反应6小时，缓慢冷却到0℃以下，抽滤，除溴化钠，蒸除溶剂后得产品，升温到170℃时，加催化剂，进行裂解，得3-甲氧基甲基丙烯酸甲酯产品；
S2，二氰酯的合成：单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合制备磺酸钠盐后，用硫酸二甲酯甲基化法应合成二氰酯；
S3，正丙唑的合成：S2中合成的二氰酯在溶剂中与正丙胺缩合制备甲基取代物--氰亚胺基-N-正丙基-S-甲基-硫氮杂碳酸酯甲基取代物再与水合肼环合制备正丙唑；
S4，醛缩：S3中合成的正丙唑与苯甲醛在催化剂作用下在二甲苯溶剂中进行醛缩反应生成醛缩--3-苯甲醛缩亚氨基-5-正丙胺基-1，2，4-三氮唑；
S5，闭环：S4中的醛缩物在缚酸剂下与先期制得的双甲酯或3-甲氧基甲基丙烯酸甲酯催化闭环生成环合物----2-苯甲醛缩亚氨基-6-甲基-4-正丙基-[1,2,4]三氮唑-[1,5-a]并嘧啶-5-酮，环合物在盐酸中水解去苯甲醛保护基后得到***嘧啶酮----2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1,2,4]-三氮唑[1,5-a]并嘧啶-5-(4H)-酮，粗品经重结晶处理得pp796。
优选的，所述S1中甲基丙烯酸甲酯(MPM)与氯、溴、碘等卤素反应，滴加过程中温度控制在-15～45℃，溴素滴加完毕后保温0.5～4hr。
优选的，所述S1中，二溴物与甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠等反应，滴加醇钠过程中温度控制在40～90℃，醇钠滴加完毕后在60～90℃保温时间为1～6hr。
优选的，所述S2中单氰胺与二硫化碳在碱性条件下反应，滴加碱液过程中温度控制在-10℃～75℃。碱液滴加完毕后，升到室温搅拌0.5～8hr，再继续升温到45～90℃反应8～24hr。
优选的，所述S2中滴加硫酸二甲酯时，温度控制在-10～60℃，硫酸二甲酯滴加完毕后，搅拌0.5～8hr，缓慢升温到20～90℃，控制温度保持在65～90℃反应12～24hr。
优选的，所述S3中，甲醇或乙醇等醇类溶剂与二氰酯在-10～130℃下搅拌溶解，滴加正丙胺的时间12～24hr，滴加时，保持温度在20～85℃。
优选的，所述S4中，醛缩反应时间为1～12hr。
优选的，所述S5中环合物在盐酸中水解的温度为10～95℃，水解时间为1～12hr。
优选的，所述S5中粗品经重结晶处理得pp796，用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、***、石油醚、甲苯或二甲苯中的一种作为重结晶溶剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明采用单氰胺作为合成起始原料，大大降低了成本，有效解决双氰胺作为原料来源紧张的问题；
2、解决了现有技术中反应时间长，反应条件敏感、苛刻，副反应多而复杂，使用昂贵或难以制备的氢钠等试剂，而导致反应总收率低、产品质量差的技术问题，使得合成工艺路线的技术更加稳定、重现性好、收率高、产品质量好，含量可达99.5％,收率最高可达85.6％，具有较高的经济效益。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
取甲基丙烯酸甲酯(MPM)245.5g，溴素391.5g，放置于反应装置，降温到45℃，开始滴加溴素，物料滴加完毕后，保温反应4小时，得到二溴化物约644.4g(折百)。称取二溴化物317.2g加入反应装置，甲醇450g，搅拌降温，待温度正常后，开始滴加甲醇钠483.3g(2.55mol)，滴加过程中温度控制在50℃，甲醇钠滴加完毕后，80℃反应3小时，反应结束后缓慢冷却到20℃以下，抽滤，白色固体用少量甲醇洗涤，再抽干即可。回收甲醇，回收率约95％。升温到170℃时，加催化剂3.2g，慢慢升温，控制顶温在110℃以下，T内温达到165-175℃之间，当顶温降下并且无甲醇生成时，后降温，蒸出所有馏分，得到225.06g产品，含量99.7％，收率91.8％。
2.取单氰胺(30％左右)221g，二硫化碳136g，水210g，冷却到5℃以下。配置碱液：NaOH片碱125g+530g水。滴加碱液，保持温度在35℃，滴加完毕后，升到室温搅拌4h，再升温到75℃反应16小时，然后冷却到室温，并冷冻到15℃以下。待反应烧瓶温度在5℃以下，开始滴加硫酸二甲酯385g，控制温度在10℃，在滴加完后，搅拌4h，缓慢升温到50℃左右，控制温度保持在90℃左右反应12小时，反应结束后冷却到10℃以下，抽滤，得到黄色固体，水洗。烘干得固体202.61g。含量99.4％，收率89.6％。
3.取甲醇800g，二氰酯160g，20℃下搅拌溶解，待物料全部溶解后，慢慢滴加70g正丙胺。滴加时间不小于12小时，保持温度在75℃左右，滴加完后继续搅拌5分钟，然后升温到回流温度，慢慢滴加158g水合肼，滴加完后继续回流反应4小时，反应完成后，蒸出甲醇(回收)，一直蒸到料液温度达到50-95℃，基本无馏分蒸出为止。加入甲苯200g，慢慢搅拌降温，冷却到10℃，抽滤，离心分离，固体再用少量的冷甲醇漂洗处理，得到灰白色固体130g，含量99.2％，收率93.5％。
4.取正丙唑127g，苯甲醛190g，冰醋酸12.4g，甲苯1900g。加热，回流反应6小时，反应完毕后，常压蒸出甲苯，等待甲苯基本蒸干后，减压蒸甲苯，控制T内温度低于130℃。降温加入二甲苯1900g，碳酸钾163g，催化剂30.75g，升温到130℃，开始滴加双甲酯111g，此时控制分离塔顶温在110℃以下，T釜内温度控制在130℃左右，在此温度下继续反应12小时，然后冷却到0℃左右，过滤，滤饼用2000g水洗涤，干燥，得到产品154g。加入上面的产品70g，加盐酸1200G，水1400g，升温到95℃，水解7小时，加入活性炭60g，搅拌200分钟，保温趁热抽滤，滤液减压蒸出苯甲醛，蒸出母液，蒸完毕后，再补加蒸出量的水。用10％NaOH调节PH＝1。把水解酸水PH调节到7-8时，降温20℃以下，抽滤，烘干，再用***重结晶、抽滤得产品105.95g，含量98.7％，收率69.6％。
实施例2
1.取甲基丙烯酸甲酯(MPM)245.5g，溴素388g，放置于反应装置，降温到15℃，开始滴加溴素，物料滴加完毕后，保温反应3小时，得到二溴化物约645.6g(折百)。称取二溴化物317.2g加入反应装置，甲醇360g，搅拌降温，待温度正常后，开始滴加甲醇钠433.2g(2.30mol)，滴加过程中温度控制在90℃，甲醇钠滴加完毕后，60℃反应2小时，反应结束后缓慢冷却到20℃以下，抽滤，白色固体用少量甲醇洗涤，再抽干即可。回收甲醇，回收率约94％。升温到170℃时，加催化剂3.6g，慢慢升温，控制顶温在110℃以下，T内温达到165-175℃之间，当顶温降下并且无甲醇生成时，后降温，蒸出所有馏分，得到230.05g产品，含量99.8％，收率93.8％。
2.取单氰胺(30％左右)221g，二硫化碳130g，水250g，冷却到5℃以下。配置碱液：NaOH片碱155g+530g水。滴加碱液，保持温度在60℃，滴加完毕后，升到室温搅拌7h，再升温到80℃反应10小时，然后冷却到室温，并冷冻到5℃以下。待反应烧瓶温度在-5℃以下，开始滴加硫酸二甲酯365g，控制温度在-10℃，在滴加完后，搅拌5h，缓慢升温到70℃左右，控制温度保持在85℃左右反应24小时，反应结束后冷却到10℃以下，抽滤，得到黄色固体，水洗。烘干得固体203.16g。含量99.3％，收率89.9％。
3.取甲醇800g，二氰酯160g，60℃下搅拌溶解，待物料全部溶解后，慢慢滴加75g正丙胺。滴加时间不小于20小时，保持温度在70℃左右，滴加完后继续搅拌5分钟，然后升温到回流温度，慢慢滴加165g水合肼，滴加完后继续回流反应8小时，反应完成后，蒸出甲醇(回收)，一直蒸到料液温度达到50-95℃，基本无馏分蒸出为止。加入甲苯250g，慢慢搅拌降温，冷却到-10℃，抽滤，离心分离，固体再用少量的冷甲醇漂洗处理，得到灰白色固体132.3g，含量98.7％收率93.6％。
4.取正丙唑127g，苯甲醛190g，冰醋酸15.0g，甲苯2000g。加热，回流反应12小时，反应完毕后，常压蒸出甲苯，等待甲苯基本蒸干后，减压蒸甲苯，控制T内温度低于130℃。降温加入二甲苯2000g，碳酸钾180g，催化剂35.55g，升温到120℃，开始滴加双甲酯120g，此时控制分离塔顶温在130℃以下，T釜内温度控制在140℃左右，在此温度下继续反应12小时，然后冷却到10℃左右，过滤，滤饼用2200g水洗涤，干燥，得到产品148g。加入上面的产品70g，加盐酸1200G，水1400g，升温到95℃，水解6小时，加入活性炭10g，搅拌60分钟，保温趁热抽滤，滤液减压蒸出苯甲醛，蒸出母液，蒸完毕后，再补加蒸出量的水。用20％NaOH调节PH＝2。把水解酸水PH调节到7-8时，降温20℃以下，抽滤，烘干，再用乙酸异丙酯重结晶、抽滤得产品121.2g，含量98.5％，收率69.6％。
实施例3
1.取甲基丙烯酸甲酯(MPM)245.5g，溴素395g，放置于反应装置，降温到5℃，开始滴加溴素，物料滴加完毕后，保温反应4小时，得到二溴化物约644.8g(折百)。称取二溴化物317.2g加入反应装置，甲醇365g，搅拌降温，待温度正常后，开始滴加甲醇钠460g(2.45mol)，滴加过程中温度控制在70℃，甲醇钠滴加完毕后，60℃反应4小时，反应结束后缓慢冷却到20℃以下，抽滤，白色固体用少量甲醇洗涤，再抽干即可。回收甲醇，回收率约92％。升温到170℃时，加催化剂1.9g，慢慢升温，控制顶温在110℃以下，T内温达到165-175℃之间，当顶温降下并且无甲醇生成时，后降温，蒸出所有馏分，得到227.12g产品，含量99.5％，收率92.6％。
2.取单氰胺(30％左右)221g，二硫化碳135g，水240g，冷却到5℃以下。配置碱液：NaOH片碱115g+550g水。滴加碱液，保持温度在60℃，滴加完毕后，升到室温搅拌8h，再升温到90℃反应18小时，然后冷却到室温，并冷冻到15℃以下。待反应烧瓶温度在5℃以下，开始滴加硫酸二甲酯400g，控制温度在40℃，在滴加完后，搅拌5h，缓慢升温到85℃左右，控制温度保持在50℃左右反应20小时，反应结束后冷却到10℃以下，抽滤，得到黄色固体，水洗。烘干得固体201.85g。含量99.6％，收率89.2％。
3.取甲醇800g，二氰酯170g，80℃下搅拌溶解，待物料全部溶解后，慢慢滴加90g正丙胺。滴加时间不小于24小时，保持温度在75℃左右，滴加完后继续搅拌5分钟，然后升温到回流温度，慢慢滴加175g水合肼，滴加完后继续回流反应16小时，反应完成后，蒸出甲醇(回收)，一直蒸到料液温度达到60-95℃，基本无馏分蒸出为止。加入甲苯230g，慢慢搅拌降温，冷却到10℃，抽滤，离心分离，固体再用少量的冷甲醇漂洗处理，得到灰白色固体131.33g，含量99.6％，收率93.6％。
4.取正丙唑127g，苯甲醛190g，冰醋酸22.4g，甲苯1500g。加热，回流反应8小时，反应完毕后，常压蒸出甲苯，等待甲苯基本蒸干后，减压蒸甲苯，控制T内温度低于130℃。降温加入二甲苯1900g，碳酸钾185g，催化剂20.5g，升温到110℃，开始滴加双甲酯115g，此时控制分离塔顶温在120℃以下，T釜内温度控制在135℃左右，在此温度下继续反应12小时，然后冷却到20℃左右，过滤，滤饼用2200g水洗涤，干燥，得到产品153g。加入上面的产品70g，加盐酸1500G，水1500G，升温到95℃，水解5小时，加入活性炭20g，搅拌120分钟，保温趁热抽滤，滤液减压蒸出苯甲醛，蒸出母液，蒸完毕后，再补加蒸出量的水。用42％NaOH调节PH＝7。把水解酸水PH调节到7-8时，降温30℃以下，抽滤，烘干，再用乙酸乙酯重结晶、抽滤得产品，收率49.1％。
4.取正丙唑127g，苯甲醛190g，冰醋酸12.4g，甲苯1900g。加热，回流反应6小时，反应完毕后，常压蒸出甲苯，等待甲苯基本蒸干后，减压蒸甲苯，控制T内温度低于130℃。降温加入二甲苯1900g，碳酸钾163g，催化剂30.75g，升温到130℃，开始滴加双甲酯111g，此时控制分离塔顶温在110℃以下，T釜内温度控制在130℃左右，在此温度下继续反应12小时，然后冷却到0℃左右，过滤，滤饼用2000g水洗涤，干燥，得到产品154g。加入上面的产品70g，加盐酸1200G，水1400g，升温到95℃，水解7小时，加入活性炭60g，搅拌200分钟，保温趁热抽滤，滤液减压蒸出苯甲醛，蒸出母液，蒸完毕后，再补加蒸出量的水。用10％NaOH调节PH＝1。把水解酸水PH调节到7-8时，降温20℃以下，抽滤，烘干，再用***重结晶、抽滤得产品128.0g，含量99.2％，收率69.6％。
实施例5
1.取甲基丙烯酸甲酯(MPM)245.5g，溴素386g，放置于反应装置，降温到0℃，开始滴加溴素，物料滴加完毕后，保温反应3小时，得到二溴化物约633.9g(折百)。称取二溴化物317.2g加入反应装置，甲醇400g，搅拌降温，待温度正常后，开始滴加甲醇钠471.2g(2.50mol)，滴加过程中温度控制在90℃，甲醇钠滴加完毕后，60℃反应5小时，反应结束后缓慢冷却到20℃以下，抽滤，白色固体用少量甲醇洗涤，再抽干即可。回收甲醇，回收率约88％。升温到170℃时，加催化剂2.2g，慢慢升温，控制顶温在110℃以下，T内温达到165-175℃之间，当顶温降下并且无甲醇生成时，后降温，蒸出所有馏分，得到214.61g产品，含量99.6％，收率87.5％。
2.取单氰胺(30％左右)221g，二硫化碳140g，水250g，冷却到5℃以下。配置碱液：NaOH片碱175g+630g水。滴加碱液，保持温度在20℃，滴加完毕后，升到室温搅拌4h，再升温到80℃反应24小时，然后冷却到室温，并冷冻到15℃以下。待反应烧瓶温度在5℃以下，开始滴加硫酸二甲酯385g，控制温度在60℃，在滴加完后，搅拌7hr，缓慢升温到750℃左右，控制温度保持在85℃左右反应14小时，反应结束后冷却到45℃以下，抽滤，得到黄色固体，水洗。烘干得固体203.0g。含量99.5％，收率89.7％。
3.取甲醇800g，二氰酯165g，80℃下搅拌溶解，待物料全部溶解后，慢慢滴加85g正丙胺。滴加时间不小于16小时，保持温度在75℃左右，滴加完后继续搅拌5分钟，然后升温到回流温度，慢慢滴加158g水合肼，滴加完后继续回流反应10小时，反应完成后，蒸出甲醇(回收)，一直蒸到料液温度达到95℃，基本无馏分蒸出为止。加入甲苯260g，慢慢搅拌降温，冷却到20℃，抽滤，离心分离，固体再用少量的冷甲醇漂洗处理，得到灰白色固体115.85g，含量98.9％，收率83.4％。
4.取正丙唑127g，苯甲醛200g，冰醋酸20g，甲苯2000g。加热，回流反应6小时，反应完毕后，常压蒸出甲苯，等待甲苯基本蒸干后，减压蒸甲苯，控制T内温度低于150℃。降温加入二甲苯2100g，碳酸钾120g，催化剂35g，升温到135℃，开始滴加双甲酯122g，此时控制分离塔顶温在115℃以下，T釜内温度控制在132℃左右，在此温度下继续反应12小时，然后冷却到15℃左右，过滤，滤饼用1500g水洗涤，干燥，得到产品158g。加入上面的产品70g，加盐酸1000G，水1400g，升温到95℃，水解8小时，加入活性炭30g，搅拌150分钟，保温趁热抽滤，滤液减压蒸出苯甲醛，蒸出母液，蒸完毕后，再补加蒸出量的水。用30％NaOH调节PH＝10。把水解酸水PH调节到7-8时，降温40℃以下，抽滤，烘干，再用正丁醇重结晶、抽滤得产品131.08g，含量99.6％，收率75.6％。
实施例6
1.取甲基丙烯酸甲酯(MPM)245.5g，溴素386g，放置于反应装置，降温到-5℃，开始滴加溴素，物料滴加完毕后，保温反应2小时，得到二溴化物约635.1g(折百)。称取二溴化物317.2g加入反应装置，甲醇380g，搅拌降温，待温度正常后，开始滴加甲醇钠450.61g(2.40mol)，滴加过程中温度控制在80℃，甲醇钠滴加完毕后，90℃反应3小时，反应结束后缓慢冷却到20℃以下，抽滤，白色固体用少量甲醇洗涤，再抽干即可。回收甲醇，回收率约93％。升温到170℃时，加催化剂2.5g，慢慢升温，控制顶温在110℃以下，T内温达到165-175℃之间，当顶温降下并且无甲醇生成时，后降温，蒸出所有馏分，得到224.52g产品，含量99.7％，收率91.6％。
2.取单氰胺(30％左右)221g，二硫化碳130g，水210g，冷却到5℃以下。配置碱液：NaOH片碱125g+530g水。滴加碱液，保持温度在0℃，滴加完毕后，升到室温搅拌3h，再升温到70℃反应14小时，然后冷却到室温，并冷冻到15℃以下。待反应烧瓶温度在5℃以下，开始滴加硫酸二甲酯385g，控制温度在10℃，在滴加完后，搅拌4hr，缓慢升温到50℃左右，控制温度保持在90℃左右反应24小时，反应结束后冷却到10℃以下，抽滤，得到黄色固体，水洗。烘干得固体203.65g。含量99.3％，收率89.9％。
3.取甲醇800g，二氰酯162g，0℃下搅拌溶解，待物料全部溶解后，慢慢滴加76g正丙胺。滴加时间不小于16小时，保持温度在40℃左右，滴加完后继续搅拌25分钟，然后升温到回流温度，慢慢滴加155g水合肼，滴加完后继续回流反应8小时，反应完成后，蒸出甲醇(回收)，一直蒸到料液温度达到50℃，基本无馏分蒸出为止。加入甲苯200g，慢慢搅拌降温，冷却到15℃，抽滤，离心分离，固体再用少量的冷甲醇漂洗处理，得到灰白色固体128.2g，含量99.8％，收率93.3％。
4.取正丙唑127g，苯甲醛190g，冰醋酸24g，甲苯1800g。加热，回流反应4小时，反应完毕后，常压蒸出甲苯，等待甲苯基本蒸干后，减压蒸甲苯，控制T内温度低于130℃。降温加入二甲苯1900g，碳酸钾168g，催化剂50g，升温到130℃，开始滴加双甲酯111g，此时控制分离塔顶温在110℃以下，T釜内温度控制在130℃左右，在此温度下继续反应12小时，然后冷却到0℃左右，过滤，滤饼用2000g水洗涤，干燥，得到产品147g。加入上面的产品70g，加盐酸1200G，水1500G，升温到95℃，水解6小时，加入活性炭50g，搅拌200分钟，保温趁热抽滤，滤液减压蒸出苯甲醛，蒸出母液，蒸完毕后，再补加蒸出量的水。用12％NaOH调节PH＝3。把水解酸水PH调节到7-8时，降温20℃以下，抽滤，烘干，再用异丙醇重结晶、抽滤得产品148.5g，含量99.3％，收率85.6％。
实施例7
1.取甲基丙烯酸甲酯(MPM)245.5g，溴素396g，放置于反应装置，降温到-10℃，开始滴加溴素，物料滴加完毕后，保温反应1小时，得到二溴化物约635.7g(折百)。称取二溴化物317.2g加入反应装置，甲醇350g，搅拌降温，待温度正常后，开始滴加甲醇钠460g(2.45mol)，滴加过程中温度控制在50℃，甲醇钠滴加完毕后，70℃反应2小时，反应结束后缓慢冷却到20℃以下，抽滤，白色固体用少量甲醇洗涤，再抽干即可。回收甲醇，回收率约86％。升温到170℃时，加催化剂2.0g，慢慢升温，控制顶温在110℃以下，T内温达到165-175℃之间，当顶温降下并且无甲醇生成时，后降温，蒸出所有馏分，得到234.01g产品，含量99.9％，收率95.5％。
2.取单氰胺(30％左右)221g，二硫化碳130g，水200g，冷却到5℃以下。配置碱液：NaOH片碱115g+500g水。滴加碱液，保持温度在-5℃，滴加完毕后，升到室温搅拌1h，再升温到60℃反应10小时，然后冷却到室温，并冷冻到15℃以下。待反应烧瓶温度在5℃以下，开始滴加硫酸二甲酯385g，控制温度在0℃，在滴加完后，搅拌1h，缓慢升温到30℃左右，控制温度保持在80℃左右反应20小时，反应结束后冷却到10℃以下，抽滤，得到黄色固体，水洗。烘干得固体192.30g。含量99.6％，收率84.7％。
3.取甲醇800g，二氰酯160g，0℃下搅拌溶解，待物料全部溶解后，慢慢滴加75g正丙胺。滴加时间不小于14小时，保持温度在30℃左右，滴加完后继续搅拌45分钟，然后升温到回流温度，慢慢滴加168g水合肼，滴加完后继续回流反应8小时，反应完成后，蒸出甲醇(回收)，一直蒸到料液温度达到85℃，基本无馏分蒸出为止。加入甲苯300g，慢慢搅拌降温，冷却到30℃，抽滤，离心分离，固体再用少量的冷甲醇漂洗处理，得到灰白色固体136.82g，含量99.5％，收率94.5％。
4.取正丙唑127g，苯甲醛200g，冰醋酸16g，甲苯1800g。加热，回流反应2小时，反应完毕后，常压蒸出甲苯，等待甲苯基本蒸干后，减压蒸甲苯，控制T内温度低于125℃。降温加入二甲苯1600g，碳酸钾120g，催化剂15g，升温到110℃，开始滴加双甲酯135g，此时控制分离塔顶温在110℃以下，T釜内温度控制在150℃左右，在此温度下继续反应12小时，然后冷却到20℃左右，过滤，滤饼用2000g水洗涤，干燥，得到产品158g。加入上面的产品70g，加盐酸800G，水1600G，升温到95℃，水解4小时，加入活性炭60g，搅拌240分钟，保温趁热抽滤，滤液减压蒸出苯甲醛，蒸出母液，蒸完毕后，再补加蒸出量的水。用30％NaOH调节PH＝8。把水解酸水PH调节到7-8时，降温20℃以下，抽滤，烘干，再用乙醇重结晶、抽滤得产品142.7g，含量99.5％，收率82.3％。
通过上述实施例可以看出，通过调整反应温度等条件，产品的最高含量可达99.5％,收率最高可达85.6％。
上述实施例中涉及的反主要应方程式为：
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种催吐剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，3-甲氧基甲基丙烯酸甲酯的制备：甲基丙烯酸甲酯(MPM)与溴素反应成生成二溴化物2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯，称取一定重量的二溴化物加入反应瓶，甲醇、异丙醇或乙醇作为溶剂，搅拌降温，加甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠进行醚化反应，待温度正常后，开始滴加，反应为放热反应，温度缓慢升高，控温度在60-90℃左右，滴加完毕后，控制温度保持在130℃左右反应6小时，缓慢冷却到0℃以下，抽滤，除溴化钠，蒸除溶剂后得产品，升温到170℃时，加催化剂，进行裂解，得3-甲氧基甲基丙烯酸甲酯产品；
S2，二氰酯的合成：单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合制备磺酸钠盐后，用硫酸二甲酯甲基化法应合成二氰酯；
S3，正丙唑的合成：S2中合成的二氰酯在溶剂中与正丙胺缩合制备甲基取代物--氰亚胺基-N-正丙基-S-甲基-硫氮杂碳酸酯甲基取代物再与水合肼环合制备正丙唑；
S4，醛缩：S3中合成的正丙唑与苯甲醛在催化剂作用下在二甲苯溶剂中进行醛缩反应生成醛缩--3-苯甲醛缩亚氨基-5-正丙胺基-1，2，4-三氮唑；
S5，闭环：S4中的醛缩物在缚酸剂下与先期制得的双甲酯或3-甲氧基甲基丙烯酸甲酯催化闭环生成环合物----2-苯甲醛缩亚氨基-6-甲基-4-正丙基-[1,2,4]三氮唑-[1,5-a]并嘧啶-5-酮，环合物在盐酸中水解去苯甲醛保护基后得到***嘧啶酮----2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1,2,4]-三氮唑[1,5-a]并嘧啶-5-(4H)-酮，粗品经重结晶处理得pp796。
2.根据权利要求1所述的一种催吐剂的制备方法，其特征在于，所述S1中甲基丙烯酸甲酯(MPM)与氯、溴、碘等卤素反应，滴加过程中温度控制在-15～45℃，溴素滴加完毕后保温0.5～4hr。
3.根据权利要求1所述的一种催吐剂的制备方法，其特征在于，所述S1中，二溴物与甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠等反应，滴加醇钠过程中温度控制在40～90℃，醇钠滴加完毕后在60～90℃保温时间为1～6hr。
4.根据权利要求1所述的一种催吐剂的制备方法，其特征在于，所述S2中单氰胺与二硫化碳在碱性条件下反应，滴加碱液过程中温度控制在-10℃～75℃。碱液滴加完毕后，升到室温搅拌0.5～8hr，再继续升温到45～90℃反应8～24hr。
5.根据权利要求1所述的一种催吐剂的制备方法，其特征在于，所述S2中滴加硫酸二甲酯时，温度控制在-10～60℃，硫酸二甲酯滴加完毕后，搅拌0.5～8hr，缓慢升温到20～90℃，控制温度保持在65～90℃反应12～24hr。
6.根据权利要求1所述的一种催吐剂的制备方法，其特征在于，所述S3中，甲醇或乙醇等醇类溶剂与二氰酯在-10～130℃下搅拌溶解，滴加正丙胺的时间12～24hr，滴加时，保持温度在20～85℃。
7.根据权利要求1所述的一种催吐剂的制备方法，其特征在于，所述S4中，醛缩反应时间为1～12hr。
8.根据权利要求1所述的一种催吐剂的制备方法，其特征在于，所述S5中环合物在盐酸中水解的温度为10～95℃，水解时间为1～12hr。
9.根据权利要求1所述的一种催吐剂的制备方法，其特征在于，所述S5中粗品经重结晶处理得pp796，用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、***、石油醚、甲苯或二甲苯中的一种作为重结晶溶剂。
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| CN114057748A (zh) * | 2021-09-30 | 2022-02-18 | 枣阳市福星化工有限公司 | 三氮唑嘧啶酮的制备方法 |
| CN114702502A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-07-05 | 宁夏东吴农化股份有限公司 | 一种三氮唑嘧啶酮精制的方法 |
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