CN114014793A - 一种5-取代吲哚啉衍生物或其盐及制备方法和应用、西洛多辛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种5‑取代吲哚啉衍生物或其盐及制备方法和应用、西洛多辛的制备方法。本发明提供的5‑取代吲哚啉衍生物作为中间体经过第一N‑烷基化、溴代、氰基取代、脱保护、第二N‑烷基化和水解即可制备得到西洛多辛,反应路线短,西洛多辛的总收率高;本发明提供的5‑取代吲哚啉衍生物盐的稳定性好。本发明以苯酐或取代苯酐与D‑丙氨酸为起始原料,经缩合、酰氯化、傅‑克反应、还原和水解即可得到5‑取代吲哚啉衍生物,反应路线短,手性的构建无需经过拆分,原子利用率高,总收率>57.5%,收率高;而且原料廉价易得,生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种5-取代吲哚啉衍生物或其盐及制备方法和应用、西洛多辛的制备方法。
背景技术
西洛多辛,化学名2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺,是一种α1A-肾上腺素受体拮抗剂,适应症为良性***增生相关的排尿障碍,由日本Kissei与Daiichi医药公司联合开发,目前已在日本上市。
西洛多辛的合成主要有如下几种路线:
然而,上述合成方法反应路线长,中间体的手性的构建需要通过拆分来实现,而拆分会显著降低原子利用率,导致西洛多辛的总产率低。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种5-取代吲哚啉衍生物或其盐及制备方法和应用、西洛多辛的制备方法,以本发明提供的5-取代吲哚啉衍生物为中间体制备西洛多辛的总产率高;本发明提供的5-取代吲哚啉衍生物的制备方法中手性的构建无需经过拆分,原子利用率高,西洛多辛的总产率高。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种5-取代吲哚啉衍生物或其盐,所述5-取代吲哚啉衍生物具有式I所示的结构:
所述式I中,R1和R2独立地包括氢、卤素、C1~C4烷基、硝基或氰基。
优选的,所述盐包括盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明提供了上述技术方案所述的5-取代吲哚啉衍生物的制备方法,包括以下步骤:
将化合物1、D-丙氨酸和不与水混溶的溶剂混合,进行缩合反应,得到化合物2;
将所述化合物2和酰氯试剂混合,进行酰氯化反应,得到化合物3;
将化合物3、N-乙酰基吲哚啉、路易斯酸和有机溶剂混合,进行傅-克反应,得到化合物4;
将化合物4、三乙基硅烷和三氟乙酸混合,进行还原反应,得到化合物5;
将所述化合物5进行水解反应,得到所述5-取代吲哚啉衍生物;
R1和R2独立地包括氢、卤素、C1-C4烷基、硝基或氰基。
优选的,所述化合物1和D-丙氨酸的摩尔比为1~1.05:1。
优选的,所述化合物2和酰氯试剂的摩尔比为1:4~10。
优选的,所述化合物3和N-乙酰基吲哚啉的摩尔比为1.05~1.2:1。
优选的,所述化合物4、三乙基硅烷和三氟乙酸的摩尔比为1:2.2~3:5~10。
本发明提供了上述技术方案所述的5-取代吲哚啉衍生物或其盐在制备西洛多辛中的应用。
本发明提供了一种西洛多辛的制备方法,包括以下步骤:
将权利要求1~2任一项所述的5-取代吲哚啉衍生物、苯甲酸-3-氯-1-丙醇酯、有机胺和可溶5-取代吲哚啉衍生物和溶剂混合,进行第一N-烷基化反应,得到化合物6;
将所述化合物6、溴化试剂和可溶化合物6溶剂混合,进行溴代反应,得到化合物7;
将所述化合物7、氰基盐和可溶化合物7溶剂混合,进行氰基取代反应,得到化合物8;
将所述化合物8进行脱保护反应,得到化合物9;
将所述化合物9、甲磺酸-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙酯、碱性试剂、碘化钠、四正丁基溴化铵和极性有机溶剂混合,进行第二N-烷基化反应,得到化合物10;
将所述化合物10进行水解反应后碱化,得到西洛多辛;
R1和R2独立地包括氢、卤素、C1~C4烷基、硝基或氰基。
本发明提供了一种西洛多辛的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
利用无机强碱对权利要求1~2任一项所述的5-取代吲哚啉衍生物盐进行碱化处理,得到所述5-取代吲哚啉衍生物;
将所述5-取代吲哚啉衍生物、苯甲酸-3-氯-1-丙醇酯、有机胺和可溶5-取代吲哚啉衍生物溶剂混合,进行第一N-烷基化反应,得到化合物6;
将所述化合物6、溴化试剂和可溶化合物6溶剂混合,进行溴代反应,得到化合物7;
将所述化合物7、氰基盐和可溶化合物7溶剂混合,进行氰基取代反应,得到化合物8;
将所述化合物8进行脱保护反应,得到化合物9;
将所述化合物9、甲磺酸-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙酯、碱性试剂、碘化钠、四正丁基溴化铵和极性有机溶剂混合,进行第二N-烷基化反应,得到化合物10;
将所述化合物10进行水解反应后碱化,得到西洛多辛;
R1和R2独立地包括氢、卤素、C1~C4烷基、硝基或氰基。
本发明提供了一种5-取代吲哚啉衍生物或其盐,所述5-取代吲哚啉衍生物具有式I所示的结构,所述式I中,R1和R2独立地包括氢、卤素、C1-C4烷基、硝基或氰基。本发明提供的5-取代吲哚啉衍生物作为中间体经过第一N-烷基化、溴代、氰基取代、脱保护、第二N-烷基化和水解反应即可制备得到西洛多辛,手性构建过程中无需拆分,反应路线短,西洛多辛的总收率高,可达36%以上(以化合物I计算)或21%以上(以吲哚啉计算)。本发明提供的5-取代吲哚啉衍生物盐的稳定性好,在空气中放置两个月不会发生变色且纯度也不会降低,以5-取代吲哚啉衍生物盐作为原料制备西洛多辛时,先将5-取代吲哚啉衍生物盐进行碱化处理得到5-取代吲哚啉衍生物后即可用于制备西洛多辛。
本发明提供了一种5-取代吲哚啉衍生物的制备方法,本发明以化合物1(苯酐或取代苯酐)与D-丙氨酸为起始原料,经过缩合、酰氯化、傅-克反应、还原和水解5步反应即可制备得到5-取代吲哚啉衍生物,反应路线短,手性的构建无需经过拆分,原子利用率高,5-取代吲哚啉衍生物的总收率为57.64~62.60%,收率高,纯度高;而且制备原料廉价易得,生产成本低。
进一步的,本发明提供的5-取代吲哚啉衍生物的制备方法,各化合物的分离纯化简单,通过重结晶即可得到高纯度的产物,而无需经过柱色谱、高效液相等分离方法,大大降低了有机溶剂的消耗,污染小,绿色环保。
本发明提供了一种西洛多辛的制备方法。本发明提供的制备方法经过第一N-烷基化、溴代、氰基取代、脱保护、第二N-烷基化和水解6步反应即可制备得到西洛多辛,手性构建过程中无需拆分,反应路线短,西洛多辛的总收率高。
具体实施方式
本发明提供了一种5-取代吲哚啉衍生物或其盐,所述5-取代吲哚啉衍生物具有式I所示的结构:
所述式I中,R1和R2独立地包括氢、卤素、C1-C4烷基、硝基或氰基。
在本发明中,所述式I中,当R1为氢时,R2为氢、卤素、C1-C4烷基、硝基或氰基;当R1为卤素时,R2为氢、卤素、C1-C4烷基、硝基或氰基;当R1为C1-C4烷基时,R2为氢、卤素、C1-C4烷基、硝基或氰基;当R1为硝基时,R2为氢、卤素、C1-C4烷基、硝基或氰基;当R1为氰基时,R2为氢、卤素、C1-C4烷基、硝基或氰基。在本发明中,所述卤素优选包括氟、氯或溴。在本发明中,所述C1-C4烷基优选包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基。
在本发明中,所述5-取代吲哚啉衍生物优选具有式I-1~I-14所示结构中的任意一种:
在本发明中,所述盐优选包括盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐和富马酸盐中的一种或几种,更优选包括盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐或富马酸盐。在本发明中,所述5-取代吲哚啉衍生物的成盐位置为吲哚啉的氮原子。
本发明提供了上述技术方案所述的5-取代吲哚啉衍生物的制备方法,包括以下步骤:
将化合物1、D-丙氨酸和不与水混溶的溶剂混合,进行缩合反应,得到化合物2;
将所述化合物2和酰氯试剂混合,进行酰氯化反应,得到化合物3;
将化合物3、N-乙酰基吲哚啉、路易斯酸和有机溶剂混合,进行傅-克反应,得到化合物4;
将化合物4、三乙基硅烷和三氟乙酸混合,进行还原反应,得到化合物5;
将所述化合物5进行水解反应,得到所述5-取代吲哚啉衍生物;
R1和R2独立地包括氢、卤素、C1~C4烷基、硝基或氰基。
在本发明中,所述5-取代吲哚啉衍生物的制备路线如下:
在本发明中,若无特殊说明,所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将化合物1、D-丙氨酸和不与水混溶的溶剂混合,进行缩合反应,得到化合物2。
在本发明中,所述化合物1中取代基R1和R2的种类优选与所述式I中的R1和R2的种类相同,在此不再赘述;所述化合物1优选为化合物1-1~化合物1-14中的任意一种:
在本发明中,所述化合物1和D-丙氨酸的摩尔比优选为1~1.05:1,更优选为1.01~1.04:1,进一步优选为1.02~1.03:1。在本发明中,所述不与水混溶的溶剂优选包括苯、甲苯、二甲苯、氯苯;本发明对于所述不与水混溶的溶剂的用量没有特殊限定,能够保证缩合反应顺利进行即可;在本发明的实施例中,所述化合物1的物质的量和不与水混溶的溶剂的体积之比优选为1mol:0.5L。在本发明中,所述缩合反应优选在回流分水条件下进行;本发明对于所述缩合反应的时间没有特殊限定,缩合反应至不再产生水即可。
所述缩合反应后,本发明优选还包括后处理,所述后处理优选包括:将所述缩合反应的反应液进行浓缩、冷却至室温后固液分离,将所得固体产物进行有机溶剂洗涤后干燥,得到化合物2。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可,具体如减压蒸馏;在本发明的实施例中,优选浓缩至反应液中不与水混溶的溶剂的剩余百分含量为80%。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可,具体如过滤。在本发明中,所述有机溶剂洗涤采用的有机溶剂优选为不与水混溶的溶剂,更优选包括苯、甲苯、二甲苯和氯苯中的一种或几种。在本发明中,所述干燥的方式优选为真空干燥,本发明对于所述干燥的温度和时间没有特殊限定,干燥至恒重即可。
得到化合物2后,本发明将所述化合物2和酰氯试剂混合,进行酰氯化反应,得到化合物3。
在本发明中,在本发明中,所述酰氯试剂优选包括氯化亚砜和/或草酰氯。在本发明中,所述化合物2和酰氯试剂的摩尔比优选为1:4~10,更优选为1:5~8,进一步优选为1:6~7。在本发明中,所述酰氯化反应优选在回流条件下进行,所述酰氯化反应的时间优选2~5h,更优选为3~4h。所述酰氯化反应后,无需进行后处理,直接用于后续的傅-克反应。
得到化合物3后,本发明将化合物3、N-乙酰基吲哚啉、路易斯酸和有机溶剂混合,进行傅-克反应,得到化合物4。
在本发明中,所述化合物3和N-乙酰基吲哚啉的摩尔比优选为1.05~1.2:1,更优选为1.1~1.15:1。在本发明中,所述路易斯酸为无水氯化铝和/或无水氯化铁;所述N-乙酰基吲哚啉和路易斯酸的摩尔比优选为1:3~5,更优选为1:3。在本发明中,所述有机溶剂优选为二氯代烷烃,更优选1,2-二氯乙烷;本发明对于所述溶剂的用量没有特殊限定,能够保证傅-克反应顺利进行即可;在本发明的实施例中,所述N-乙酰基吲哚啉的物质的量和有机溶剂的体积之比优选为1mol:1.2L。在本发明中,所述傅-克反应的反应温度优选为20~60℃,更优选为30~50℃;所述傅-克反应优选通过TLC监测,当反应体系中不含N-乙酰基吲哚啉时,所述傅-克反应完毕。
所述傅-克反应后,本发明优选还包括后处理,所述后处理优选包括:将所述傅-克反应的反应液冷却至室温后,加入浓盐酸-碎冰混合物后进行分液,将所得有机层依次进行水洗、调节pH至中性、饱和食盐水洗涤、干燥剂干燥和过滤,将所得滤液浓缩后重结晶,得到化合物4。本发明对于所述冷却的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的冷却方式即可。在本发明中,所述浓盐酸的浓度优选为30~36wt%,更优选为35%;所述浓盐酸-碎冰混合物中浓盐酸和碎冰的体积比优选为1:1~2,更优选为1:1.5;所述N-乙酰基吲哚啉的物质的量和浓盐酸-碎冰混合物的体积之比优选为1mol:0.5~2L,更优选为1mol:0.8~1L。在本发明中,所述水洗的次数优选为2~3次。本发明对于所述干燥剂干燥采用的干燥剂没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的干燥剂即可,具体如无水硫酸镁。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可,具体如减压蒸馏;在本发明的实施例中,优选浓缩至恒重。在本发明中,所述重结晶采用的溶剂优选含水乙醇,所述含水乙醇中乙醇的体积分数优选为95%。
得到化合物4后,本发明将化合物4、三乙基硅烷和三氟乙酸混合,进行还原反应,得到化合物5。
在本发明中,所述化合物4和三乙基硅烷的摩尔比优选为1:2.2~3,更优选为1:2.5~2.7;所述化合物4和三氟乙酸的摩尔比优选为1:5~10,更优选为1:6~8。在本发明的实施例中,优选将化合物4搅拌溶解于三氟乙酸中,冷却至0℃后在搅拌条件下滴加三乙基硅烷;本发明对于所述滴加的速度没有特殊限定,逐滴加入即可。在本发明中,所述还原反应的温度优选为20~60℃,更优选为30~50℃;所述还原反应的时间优选为18~30h,更优选为24h。
所述还原反应后,本发明优选还包括后处理,所述后处理优选包括:将所述还原反应的反应液浓缩后加入水进行搅拌,固液分离,将所得固体产物有机溶剂洗涤后干燥,得到化合物5。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可,具体如减压蒸馏;在本发明的实施例中,优选浓缩至将三氟乙酸除去即可。本发明对于所述水的用量没有特殊限定,加入水至固体不再析出即可。在本发明中,所述有机溶剂洗涤用有机溶剂优选包括石油醚、甲苯;所述化合物4的物质的量和有机溶剂的体积之比优选为1mol:300~600mL,更优选为1mol:500mL;所述有机溶剂洗涤的次数优选为2~3次。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可,具体如过滤。在本发明中,所述干燥的方式优选为真空干燥,本发明对于所述干燥的温度和时间没有特殊限定,干燥至恒重即可。
得到化合物5后,本发明将所述化合物5进行水解反应,得到所述5-取代吲哚啉衍生物。
在本发明中,所述水解反应优选在酸性条件下进行,所述酸性条件采用的酸优选为盐酸和/或硫酸,所述酸优选以酸溶液形式使用,所述酸溶液的浓度优选为1~3mol/L,更优选为2mol/L;所述化合物5和酸的摩尔比优选为1:1~1.5,更优选为1:1.2。在本发明中,所述水解反应采用的溶剂优选为可溶化合物5溶剂,更优选包括1,4-二氧六环和/或乙醇;本发明对于所述可溶化合物5溶剂的用量没有特殊限定,能够保证水解反应顺利进行即可;在本发明的实施例中,所述化合物5的物质的量和可溶化合物5溶剂的体积之比优选为1mol:1.5L。在本发明中,所述水解反应的温度优选为50~70℃,更优选为60℃;所述水解反应优选通过TLC监测,当反应体系中不含化合物5时,所述水解反应完毕。
所述水解反应后,本发明优选还包括后处理,所述后处理优选包括:将所述水解反应的反应液浓缩后加入碎冰进行搅拌,调节pH值至8~9,固液分离,将所得固体产物水洗后干燥,得到所述5-取代吲哚啉衍生物。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可,具体如减压蒸馏;在本发明的实施例中,优选浓缩至将可溶化合物5溶剂除去即可。在本发明中,所述调节pH值采用的碱性试剂优选包括饱和碳酸氢钠溶液和/或饱和碳酸钠溶液。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可,具体如过滤。在本发明中,所述干燥的方式优选为真空干燥,本发明对于所述干燥的温度和时间没有特殊限定,干燥至恒重即可。
在本发明中,所述5-取代吲哚啉衍生物盐的制备方法,优选包括以下步骤:将5-取代吲哚啉衍生物、无水酸和有机溶剂混合,进行酸化,得到5-取代吲哚啉衍生物盐。在本发明中,所述无水酸优选包括盐酸、硫酸、硝酸、醋酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、马来酸或富马酸;所述5-取代吲哚啉衍生物和无水酸的摩尔比优选为1:1.1~1.4,更优选为1:1.2;所述无水酸优选以酸溶液形式使用,所述酸溶液中的溶剂优选包括丙酮和/或乙酸乙酯;所述酸溶液的浓度优选为1~3mol/L,更优选为2mol/L。在本发明中,所述有机溶剂优选包括丙酮和/或乙酸乙酯;本发明对于有机溶剂的用量没有特殊限定,能够保证酸化顺利进行即可;在本发明的实施例中,所述5-取代吲哚啉衍生物的物质的量和有机溶剂的体积之比优选为1mol:1.5L。在本发明中,所述混合优选为将5-取代吲哚啉衍生物溶解于有机溶剂中后加入无水酸;所述无水酸的加入方式优选为滴加,本发明对于所述滴加的速度没有特殊限定,逐滴加入即可。在本发明中,所述酸化的温度优选为10~30℃,更优选为室温,当所述5-取代吲哚啉衍生物的物质的量为1mol时,所述酸化的时间优选为0.5~1.5h,更优选为1h。所述酸化后,本发明优选还包括后处理,所述后处理包括:将所述酸化得到的反应液进行固液分离,将所得固体产物有机溶剂洗涤后干燥,得到5-取代吲哚啉衍生物盐。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可,具体如过滤。在本发明中,所述有机溶剂洗涤用有机溶剂优选包括丙酮和/或乙酸乙酯。在本发明中,所述干燥的方式优选为真空干燥,本发明对于所述干燥的温度和时间没有特殊限定,干燥至恒重即可。
本发明提供了上述技术方案所述的5-取代吲哚啉衍生物或其盐在制备西洛多辛中的应用。
本发明提供了一种西洛多辛的制备方法,包括以下步骤:
将上述技术方案所述的5-取代吲哚啉衍生物、苯甲酸-3-氯-1-丙醇酯、有机胺和可溶5-取代吲哚啉衍生物溶剂混合,进行第一N-烷基化反应,得到化合物6;
将所述化合物6、溴化试剂和可溶化合物6溶剂混合,进行溴代反应,得到化合物7;
将所述化合物7、氰基盐和可溶化合物7溶剂混合,进行氰基取代反应,得到化合物8;
将所述化合物8进行脱保护反应,得到化合物9;
将所述化合物9、甲磺酸-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙酯、碱性试剂、碘化钠、四正丁基溴化铵和极性有机溶剂混合,进行第二N-烷基化反应,得到化合物10;
将所述化合物10、碱性试剂和过氧化氢溶液混合,进行水解反应,得到西洛多辛;
R1和R2独立地包括氢、卤素、C1-C4烷基、硝基或氰基。
在本发明中,所述西洛多辛的制备路线如下:
本发明将上述技术方案所述的5-取代吲哚啉衍生物、苯甲酸-3-氯-1-丙醇酯、有机胺和可溶5-取代吲哚啉衍生物溶剂混合,进行第一N-烷基化反应,得到化合物6。
在本发明中,所述化合物6中R1和R2的种类优选与所述式I中的R1和R2的种类相同,在此不再赘述。
在本发明中,所述5-取代吲哚啉衍生物和苯甲酸-3-氯-1-丙醇酯的摩尔比优选为1:1.1~1.3,更优选为1:1.2。在本发明中,所述有机胺优选包括三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺和三正丁胺中的一种或几种;所述5-取代吲哚啉衍生物和有机胺的摩尔比优选为1:2~3,更优选为1:2。在本发明中,所述可溶5-取代吲哚啉衍生物溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和二甲基亚砜(DMSO)中的一种或几种;本发明对于可溶5-取代吲哚啉衍生物溶剂的用量没有特殊限定,能够保证第一N-烷基化反应顺利进行即可;在本发明的实施例中,所述5-取代吲哚啉衍生物的物质的量和可溶5-取代吲哚啉衍生物溶剂的体积之比优选为1mol:1.5L。在本发明中,所述混合的顺序优选为将5-取代吲哚啉衍生物溶解于可溶5-取代吲哚啉衍生物溶剂中后加入苯甲酸-3-氯-1-丙醇酯和有机胺混合。在本发明中,所述第一N-烷基化反应的温度优选为室温,所述第一N-烷基化反应优选通过TLC监测,当反应体系中不含5-取代吲哚啉衍生物时,所述第一N-烷基化反应完毕;所述第一N-烷基化反应优选在保护气氛下进行,所述保护气氛优选包括氮气、氩气或氦气。
所述第一N-烷基化反应后,本发明优选还包括后处理,所述后处理包括:将所述第一N-烷基化反应得到的反应液第一浓缩后加入酯类溶剂和水混合后静置分相,将所得有机相水洗后第二浓缩,将所得干燥产物溶解于酮类溶剂中,加入酸混合,析出固体(产物的盐),固液分离,将所得固体产物有机溶剂洗涤后置于碱性水溶液-有机溶剂混合物中搅拌,静置分相,将所得有机相依次进行水洗、饱和食盐水洗涤和干燥,得到化合物6。本发明对于所述第一浓缩和第二浓缩的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可,具体如减压蒸馏。在本发明中,所述酯类溶剂优选包括乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸正丁酯中的一种或几种;本发明对于所述酯类溶剂和水的用量没有特殊限定,能够实现有机相和水相分离即可。在本发明中,所述酮类溶剂优选包括丙酮和/或丁酮;本发明对于所述酮类溶剂的用量没有特殊限定,能够将第一浓缩得到的浓缩物溶解即可;在本发明的实施例中,所述5-取代吲哚啉衍生物的物质的量和酮类溶剂的体积之比优选为1mol:1.5L。在本发明中,所述酸优选包括盐酸、硫酸、乙酸和草酸中的一种或几种;所述酸优选以酸溶液形式使用,所述酸溶液的浓度优选为10~15mol/L,更优选为12mol/L或饱和溶液(当溶解度低于12mol/L时);所述5-取代吲哚啉衍生物和酸的摩尔比优选为的1:1.1~1.4,更优选为1:1.2。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可,具体如过滤。在本发明中,所述有机溶剂洗涤用有机溶剂优选包括丙酮和/或丁酮。在本发明中,所述碱性水溶液-有机溶剂混合物中的碱性水溶液中的碱性试剂优选包括碳酸钠和/或碳酸氢钠,所述碱性水溶液的浓度优选为1~3mol/L,更优选为2mol/L;所述5-取代吲哚啉衍生物的物质的量和碱性试剂的摩尔比优选为的1:1.5~2.5,更优选为1:2;所述碱性水溶液-有机溶剂混合物中的有机溶剂溶剂优选包括二氯甲烷和/或乙酸乙酯;所述碱性水溶液-有机溶剂混合物中碱性水溶液和有机溶剂的体积比优选为1:1.3~2,更优选为1:1.5;所述碱性水溶液-有机溶剂混合物的温度优选为0~5℃,更优选为0~3℃。在本发明中,所述干燥的方式优选为蒸干;本发明对于所述干燥的温度和时间没有特殊限定,干燥至恒重即可。
得到化合物6后,本发明将所述化合物6、溴化试剂和可溶化合物6溶剂混合,进行溴代反应,得到化合物7。
在本发明中,所述溴化试剂优选为液溴;所述化合物6和溴化试剂的摩尔比优选为1:1~1.05,更优选为1:1.02~1.03。在本发明中,所述可溶化合物6溶剂优选包括二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷;本发明对于所述可溶化合物6溶剂的用量没有特殊限定,能够保证溴代反应顺利进行即可;在本发明的实施例中,所述化合物6的物质的量和可溶化合物6溶剂的体积之比优选为1mol:1.5L。在本发明中,所述混合的顺序优选为将化合物6溶解于可溶化合物6溶剂中,冷却至0℃后加入溴化试剂;所述溴化试剂的加入方式优选为滴加,本发明对于所述滴加的速度没有特殊限定,逐滴加入即可;所述滴加过程中体系的温度优选为0~5℃,更优选为0~3℃。在本发明中,所述溴代反应的温度优选为室温,所述溴代反应的时间优选为2~5h,更优选为3h。
所述溴代反应后,本发明优选还包括后处理,所述后处理包括:将所述溴代反应得到的反应液中浓缩后加入酮类溶剂混合,固液分离,将所得固体产物有机溶剂洗涤后置于碱性水溶液-有机溶剂混合物中搅拌,静置分相,将所得有机相依次进行水洗、饱和食盐水洗涤和干燥,得到化合物7。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可,具体如减压蒸馏。在本发明中,所述酮类溶剂优选包括丙酮和/或丁酮。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可,具体如过滤。在本发明中,所述有机溶剂洗涤用有机溶剂优选包括丙酮和/或丁酮。在本发明中,所述干燥的方式优选为蒸干;本发明对于所述干燥的温度和时间没有特殊限定,干燥至恒重即可。
得到化合物7后,本发明将所述化合物7、氰基盐和可溶化合物7溶剂混合,进行氰基取代反应,得到化合物8。
在本发明中,所述氰基盐为CuCN;所述化合物7和CuCN的摩尔比优选为1:1.1~1.3,更优选为1:1.2。在本发明中,所述可溶化合物7溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMAC);本发明对于所述可溶化合物7溶剂的用量没有特殊限定,能够保证氰基取代反应顺利进行即可;在本发明的实施例中,所述化合物7的物质的量和可溶化合物7溶剂的体积之比优选为1mol:2.5L。在本发明中,所述氰基取代反应的温度优选为100~120℃,更优选为110℃;所述氰基取代反应优选通过TLC监测,当反应体系中不含化合物7时,所述氰基取代反应完毕;所述氰基取代反应优选在保护气氛下进行,所述保护气氛优选包括氮气、氩气或氦气。
所述氰基取代反应后,本发明优选还包括后处理,所述后处理包括:将所述氰基取代反应得到的反应液进行固液分离,将所得液相组分浓缩后加入酯类溶剂和水进行分相,将所得有机相依次进行水洗、饱和食盐水洗涤、干燥剂干燥、脱色和浓缩,得到化合物8。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可,具体如过滤。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可,具体如减压蒸馏。在本发明中,所述酯类溶剂优选包括乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸正丁酯中的一种或几种。在本发明中,所述干燥用干燥剂优选为无水硫酸镁。在本发明中,所述脱色优选利用活性炭进行。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式浓缩至恒重即可。
得到化合物8后,本发明将所述化合物8进行脱保护反应,得到化合物9。
在本发明中,所述脱保护反应优选在碱性条件下进行,所述碱性条件采用的碱性试剂优选包括有机伯胺和/或水合肼;所述有机伯胺优选包括甲胺和/或乙胺;所述碱性试剂优选以碱性试剂溶液形式使用,所述碱性试剂溶液的浓度优选为20~40wt%,更优选为33wt%;所述碱性试剂溶液中的溶剂优选包括乙醇和/或甲醇。在本发明中,所述脱保护反应用有机溶剂优选包括乙醇和/或甲醇。在本发明中,所述脱保护反应的温度优选为室温;所述脱保护反应优选通过TLC监测,当反应体系中不含化合物8时,所述脱保护反应完毕;所述脱保护反应优选在保护气氛下进行,所述保护气氛优选包括氮气、氩气或氦气。
所述脱保护反应后,本发明优选还包括后处理,所述后处理包括:将所述脱保护反应得到的反应液浓缩后加入酯类溶剂和水进行分相,将所得有机相依次进行水洗、饱和食盐水洗涤、干燥剂干燥、去除干燥剂、加入酸混合,固液分离,在所得固体产物中加入水后调节pH值至9~10,有机溶剂萃取,将所得有机相浓缩至恒重,得到化合物9。在本发明中,所述酯类溶剂优选包括乙酸乙酯和/或乙酸丙酯。在本发明中,所述干燥用干燥剂优选包括无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。在本发明中,所述去除干燥剂的方式优选为过滤。在本发明中,所述酸优选包括无水氯化氢、甲磺酸和草酸中的一种或几种;所述酸优选以酸溶液形式使用,所述酸溶液的浓度优选为1~3mol/L,更优选为1.5~2mol/L;所述酸溶液中的溶剂优选包括乙酸乙酯和/或乙酸丙酯;所述化合物8和酸的摩尔比优选为1:1.1~2,更优选为1:1.3~1.5。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可,具体如过滤。在本发明中,所述调节pH值采用的碱性试剂优选包括碳酸钠和/或氢氧化钠;所述碱性试剂优选以碱性试剂溶液形式使用,所述碱性试剂溶液的浓度优选为1~3mol/L,更优选为1.5~2mol/L。在本发明中,所述萃取用有机溶剂优选包括乙酸乙酯和/或乙酸丙酯。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可,具体如减压蒸馏。
得到化合物9后,本发明将所述化合物9、甲磺酸-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙酯、碱性试剂、碘化钠、四正丁基溴化铵和极性有机溶剂混合,进行第二N-烷基化反应,得到化合物10。
在本发明中,所述化合物9和甲磺酸-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙酯的摩尔比优选为1:1.1~1.3,更优选为1:1.2。在本发明中,所述碱性试剂优选包括无水酸钾和/或无水碳酸钠;所述化合物9和碱性试剂的摩尔比优选为1:1.5~3,更优选为1:2。在本发明中,所述化合物9和四正丁基溴化铵(TBAB)的摩尔比优选为1:50~200,更优选为1:100。在本发明中,所述化合物9和碘化钠的摩尔比优选为1:0.5~1%,更优选为1:0.67%。在本发明中,所述极性有机溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或DMAC;本发明对于极性有机溶剂的用量没有特殊限定,能够保证第二N-烷基化反应顺利进行即可;在本发明的实施例中,所述化合物9的物质的量和极性有机溶剂的体积之比优选为1mol:3L。在本发明中,所述第二N-烷基化反应的温度优选为70~90℃,更优选为80℃;所述第二N-烷基化反应优选通过TLC监测,当反应体系中不含化合物9时,所述第二N-烷基化反应完毕;所述第二N-烷基化反应优选在保护气氛下进行,所述保护气氛优选包括氮气、氩气或氦气。
所述第二N-烷基化反应后,本发明优选还包括后处理,所述后处理包括:将所述第二N-烷基化反应得到的反应液固液分离,得到液体组分和固体组分;将所述固体组分进行有机溶剂洗涤,在所得洗液和液体组分中加入酯类溶剂和水进行分相,将所得有机相依次进行水洗、饱和食盐水洗涤、干燥剂干燥、去除干燥剂、加入酸混合和固液分离,将所得固体产物进行重结晶后加入水,调节pH值至9~10,有机溶剂萃取,将所得有机相浓缩至恒重,得到化合物10。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可,具体如过滤。在本发明中,所述有机溶剂洗涤用有机溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺和/或DMAC。在本发明中,所述酯类溶剂优选包括乙酸乙酯和/或乙酸丁酯;本发明对于所述酯类溶剂和水的用量没有特殊限定,能够实现有机相和水相分离即可。在本发明中,所述干燥剂干燥用干燥剂优选包括无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。在本发明中,所述去除干燥剂的方式优选为过滤。在本发明中,所述酸优选包括无水氯化氢和草酸中的一种或几种;所述酸优选以酸溶液形式使用,所述酸溶液的浓度优选为3~8mol/L,更优选为6mol/L;所述酸溶液中的溶剂优选包括乙酸乙酯和/或乙酸丙酯;所述化合物9和酸的摩尔比优选为1:1.2~2,更优选为1:1.5。在本发明中,所述重结晶用有机溶剂优选包括异丙醇和/或异丁醇。在本发明中,所述调节pH值采用的碱性试剂优选包括碳酸钠、氢氧化钠;所述碱性试剂优选以碱性试剂溶液形式使用,所述碱性试剂溶液的浓度优选为1~3mol/L,更优选为1.5~2mol/L。在本发明中,所述萃取用有机溶剂优选包括乙酸乙酯和/或乙酸丙酯。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可,具体如减压蒸馏。
得到化合物10后,本发明将所述化合物10进行水解反应后碱化,得到西洛多辛。
在本发明中,所述水解反应优选在碱性试剂和过氧化氢溶液存在条件下进行。在本发明中,所述碱性试剂优选包括氢氧化钠和/或氢氧化钾;所述碱性试剂优选以碱性试剂水溶液形式使用,所述碱性试剂水溶液的浓度优选为4~6mol/L,更优选为5mol/L;所述化合物10和碱性试剂的摩尔比优选为1:3~4,更优选为1:3.5。在本发明中,所述过氧化氢溶液的浓度优选为20~40wt%,更优选为30wt%;所述化合物10和过氧化氢溶液中的过氧化氢的摩尔比优选为1:3~4,更优选为1:3.5。在本发明中,所述水解反应用有机溶剂优选包括二甲基亚砜(DMSO)和/或环丁砜;本发明对于可溶化合物10溶剂的用量没有特殊限定,能够保证水解反应顺利进行即可;在本发明的实施例中,所述化合物10的物质的量和可溶化合物10溶剂的体积之比优选为1mol:7.5L。在本发明中,所述水解反应的温度优选为室温;所述水解反应的时间优选为20~30h,更优选为24h。
所述水解反应后,本发明优选还包括后处理,所述后处理包括:将所述水解反应的反应液pH值调节至8,浓缩,加入水混合,有机溶剂萃取,将得到的有机相依次进行水洗、饱和食盐水洗、干燥剂干燥、去除干燥剂、加入酸混合和固液分离,将所得固体产物进行重结晶后干燥,得到西洛多辛盐酸盐。本发明对于所述pH值调节采用的酸没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的酸即可,具体如冰醋酸。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可,具体如减压蒸馏。在本发明中,所述化合物10的物质的量加入的水的体积之比优选为1mol:3~5L,更优选为1mol:4L。在本发明中,所述有机溶剂萃取用有机溶剂优选包括乙酸乙酯和/或乙酸丙酯;所述有机溶剂萃取的次数优选为2~3次。在本发明中,所述干燥用干燥剂优选包括无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。在本发明中,所述去除干燥剂的方式优选为过滤。在本发明中,所述酸优选包括无水氯化氢、草酸;所述酸优选以酸溶液形式使用,所述酸溶液的浓度优选为0.5~2mol/L,更优选为1mol/L;所述酸溶液中的溶剂优选包括乙酸乙酯和/或乙酸丙酯;所述化合物10和酸的摩尔比优选为1:1.2~2,更优选为1:1.5。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可,具体如过滤。在本发明中,所述重结晶用有机溶剂优选包括异丙醇和/或异丁醇。在本发明中,所述干燥的方式优选为真空干燥,本发明对于所述干燥的温度和时间没有特殊限定,干燥至恒重即可。
在本发明中,所述碱化采用的碱性试剂优选包括碳酸钠和/或氢氧化钠;所述碱性试剂优选以碱性试剂水溶液形式使用,所述碱性试剂水溶液的浓度优选为0.5~2mol/L,更优选为1mol/L。
所述碱化后,本发明优选还包括将所述碱化的反应液进行有机溶剂萃取,将得到的有机相进行浓缩后干燥,得到西洛多辛。在本发明中,所述有机溶剂萃取用有机溶剂优选包括二氯甲烷和/或乙酸乙酯。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可,具体如减压蒸馏。在本发明中,所述干燥的方式优选为真空干燥,本发明对于所述干燥的温度和时间没有特殊限定,干燥至恒重即可。
在本发明中,当5-取代吲哚啉衍生物盐作为制备西洛多辛的原料时,以利用无机碱对5-取代吲哚啉衍生物盐进行碱化处理,得到5-取代吲哚啉衍生物,然后按照前述西洛多辛的制备方法进行制备,在此不再赘述。
在本发明中,所述无机碱优选包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾和磷酸钾中的一种或几种;所述5-取代吲哚啉衍生物盐和无机碱的摩尔比优选为1:1~1.5,更优选为1:1.1~1.3。在本发明中,所述碱化处理的温度优选为10~30℃,更优选为20~25℃;所述碱化处理的时间优选为1~10min,更优选为5~8min。所述碱化处理后,本发明优选还包括后处理,所述后处理包括:将所述碱化处理的体系进行分相,将得到的有机层浓缩至恒重,得到5-取代吲哚啉衍生物(以游离碱状态存在)。
本发明以5-取代吲哚啉衍生物盐制备西洛多辛,5-取代吲哚啉衍生物盐中酸根种类不影响西洛多辛的产率。
下面将结合本发明中的实施例,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
具有式I-1所示结构的5-取代吲哚啉衍生物的合成(各化合物中R1=H,R2=H)
(1)化合物2-1((R)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酸)的合成:将1mol D-丙氨酸、1mol化合物1-1和500mL甲苯加入到1L单口瓶中,在回流分水条件下缩合反应至不再有水产生,减压浓缩回收80%的甲苯,冷却析出白色固体,过滤,将所得滤饼用5~10℃、50mL的甲苯洗涤后真空干燥至恒重,得到化合物2-1(白色晶体,199.91g,,产率为91.2%)。化合物2-1的结构表征数据:1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:1.71(d,3H,J=7.4Hz),5.02(q,J=7.4Hz,1H),7.69-7.75(m,2H),7.82-7.88(m,2H),12.78(brs,1H),ESI--MS m/z:218[M-H]-。
(2)化合物3-1((R)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰氯)的合成:在1L单口瓶中加入400mL氯化亚砜和1mol化合物2-1在加热回流条件下酰氯化反应4h,回收过量的氯化亚砜,冷却至室温,得到化合物3-1(类白色固体,233.12g,产率为98.1%)。化合物3-1的结构表征数据见表2。
(3)化合物4-1((R)-2-(1-(1-乙酰基吲哚啉-5-基)-1-氧代丙烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮)的合成:将1.1mol化合物3-1溶解于600mL 1,2-二氯乙烷中,得到化合物3-1溶液;在3L四口瓶中加入1200mL 1,2-二氯乙烷、5mol无水氯化铝和1mol N-乙酰基吲哚啉混合,升温至50℃后滴加化合物3-1溶液,滴加过程中控制温度为50~60℃,滴加完毕后在搅拌条件下保温傅-克反应,TLC监控至N-乙酰基吲哚啉反应完毕,冷却至室温,加入浓盐酸-碎冰混合物(浓盐酸浓度为37wt%,浓盐酸和碎冰体积比为1:1),分相,将所得有机相水洗2次后,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至中性,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,将所得滤液蒸干,以95%乙醇进行重结晶,得到化合物4-1(无色透明结晶,298.24g,产率为82.3%)。化合物4-1的结构表征数据:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.80-7.86(m,2H),7.67-7.73(m,2H),7.62(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),7.57(d,1H,J=2.0Hz),5.09(q,J=7.4Hz,1H),4.09~4.15(m,2H),3.19~3.24(m,2H),2.19(s,3H),1.77(d,3H,J=7.4Hz).ESI+-MS m/z:363[M+H+],385[M+Na+]。
(4)化合物5-1((R)-2-(1-(1-乙酰基吲哚啉-5-基)丙烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮)的合成:在3L三口瓶中加入1500mL三氟乙酸(TFA)和1mol化合物4-1搅拌溶解,冷却至0℃后滴加2.2mol三乙基硅烷,恢复至室温后在搅拌条件下还原反应24h,减压回收三氟乙酸,在所得浓缩物中加水搅拌,析出固体,过滤,将所得滤饼用20~25℃的石油醚洗涤2次(单次用石油醚体积为500mL),真空干燥至恒重,得到化合物5-1(类白色粉末状固体,313.89g,产率为90.1%。化合物4-1的结构表征数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.78(m,2H),7.59-7.65(m,2H),7.25(d,J=8Hz,1H),7.31(s,1H),4.01-4.06(m,1H),3.09-3.13(m,2H),2.61(dd,J=13Hz,5Hz,1H),2.43(dd,J=13Hz,8Hz,1H),4.21-4.26(m,1H),2.14(s,3H),1.70(d,J=7.4Hz,3H).ESI+-MS m/z:349[M+H+]。
(5)具有式I-1所示结构的5-取代吲哚啉衍生物((R)-2-(1-(吲哚啉-5-基)丙烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮)的合成:在3L单口瓶中加入1mol化合物5-1、1500mL 1,4-二氧六环和600mL浓度为2mol/L的盐酸水溶液,加热到60℃后水解反应,TLC监测至化合物5-1反应完毕,减压蒸除溶剂,将所得浓缩物置于碎冰中搅拌,NaHCO3调节pH值至8~9,析出固体,过滤,将所得滤饼水洗后真空干燥,得到具有式I-1所示结构的5-取代吲哚啉衍生物(类白色粉末状固体,281.24g,产率为91.8%)。具有式I-1所示结构的5-取代吲哚啉衍生物的结构表征数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70-7.76(m,2H),7.57-7.63(m,2H),6.89(s,1H),6.77(d,J=7.8Hz,1H),6.45(d,J=8.4Hz,1H),4.18-4.23(m,1H),3.33(t,J=8.4Hz,2H),2.84(t,J=8.4Hz,2H),2.52(dd,J=13Hz,5Hz,1H),2.31(dd,J=13Hz,8Hz,1H),1.69(d,J=7.4Hz,3H).ESI+-MS m/z:307[M+H]+。
实施例2~14
按照实施例1的方法制备5-取代吲哚啉衍生物,实施例2~14分别依次采用化合物1-2、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13和化合物1-14,实施例2~14中各化合物的结构式、产率以及各化合物的结构表征数据如表1~5所示:
表1实施例2~14中步骤(1)中化合物1~2的结构式、产率以及结构表征数据
表2实施例2~14中步骤(2)中化合物3的结构式、产率以及结构表征数据
表3实施例2~14中步骤(3)中化合物4的结构式、产率以及结构表征数据
表4实施例2~14中步骤(4)中化合物5的结构式、产率以及结构表征数据
表5实施例2~14中步骤(5)中5-取代吲哚啉衍生物的结构式、产率以及结构表征数据
实施例15
具有式I-1所示结构的5-取代吲哚啉衍生物盐酸盐的合成
将1mol具有式I-1所示结构的5-取代吲哚啉衍生物溶解于1500mL丙酮中,转移到3L三口瓶内,滴加600mL浓度为2mol/L的无水HCl的丙酮溶液,析出固体,过滤,将得到的滤饼用丙酮洗涤后真空干燥至恒重,得到具有式I-1所示结构的5-取代吲哚啉衍生物盐酸盐(白色粉末状固体,330.48g,产率为96.4%。具有式I-1所示结构的5-取代吲哚啉衍生物盐酸盐的结构表征数据:1H NMR(400MHz,D2O)δ:7.77-7.73(m,4H),7.10-6.77(m,3H,Ar),3.80-2.88(m,7H),1.46(d,3H,J=7.4Hz).ESI+-MS:307[M+H]+。
实施例16~22
按照实施例15的方法制备具有式I-1所示结构的5-取代吲哚啉衍生物盐,实施例16~22采用的酸以及各5-取代吲哚啉衍生物盐的产率、结构表征数据如表6所示:
表6实施例16~22采用的酸以及各5-取代吲哚啉衍生物盐的产率、结构表征数据
分别将实施例1制备的具有式I-1所示结构的5-取代吲哚啉衍生物、实施例15~22制备的具有式I-1所示结构的5-取代吲哚啉衍生物盐酸盐、5-取代吲哚啉衍生物盐硫酸盐、5-取代吲哚啉衍生物盐醋酸盐、5-取代吲哚啉衍生物盐苯磺酸盐、5-取代吲哚啉衍生物盐对甲苯磺酸盐、5-取代吲哚啉衍生物盐甲磺酸盐、5-取代吲哚啉衍生物盐草酸盐和5-取代吲哚啉衍生物盐富马酸盐置于空气中,5-取代吲哚啉衍生物游离碱在空气中放置一天后有部分肉眼可见的变色,经HPLC检测发现有新的杂质产生,可能是5-取代吲哚啉衍生物分子中游离的吲哚啉结构被氧化;而实施例15~22制备的5-取代吲哚啉衍生物盐在空气中放置两个月不会无肉眼可见变色,经HPLC(C18柱,检测波长254nm,柱温30℃,流动相为乙腈:水=9:1)检测,含量没有下降,且不产生杂质种类及含量均没有变化,说明本发明制备的5-取代吲哚啉衍生物的盐具有良好的稳定性。
实施例23
以具有式I-1所示结构的5-取代吲哚啉衍生物(各化合物中R1=H,R2=H)为原料制备西洛多辛
(1)化合物6的合成:N2保护下,在3L三口瓶中,将1mol具有式I-1所示结构的5-取代吲哚啉衍生物溶解于1.5L DMF中,加入1.1mol苯甲酸-3-氯-1-丙醇酯和2mol三乙胺室温搅拌24h,TLC监测体系中不含化合物6时第一N-烷基化反应完毕,减压蒸除DMF,将所得浓缩物用乙酸乙酯和水进行分相,将所得有机相进行水洗后蒸干,将得到的淡黄色油状物蒸干物溶解于1500mL丙酮中,滴加100mL浓度为12mol/L的盐酸水溶液,析出固体,过滤,将所得滤饼进行丙酮洗涤后,转移到盛有1L温度为室温、浓度为2mol/L的碳酸钠水溶液和与1.5LDCM的烧杯中,搅拌溶解,分相,将所得有机层水洗和饱和食盐水洗涤后蒸干,得到化合物6(淡黄色油状物,366.87g,产率为78.3%)。化合物6的结构表征数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=8Hz,2H),7.88-7.82(m,2H),7.76-7.70(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.24-7.18(m,3H),4.46(t,J=6.4Hz,2H),3.74(t,J=7.2Hz,2H),3.51(t,J=8.6Hz,2H),3.20–3.15(m,1H),2.90(t,J=8.6Hz,2H),2.49(dd,J=13.48,5.27Hz,1H),2.31(dd,J=13.45,7.86Hz,1H),2.17–2.11(m,2H),1.15(d,J=6.23Hz,3H);ESI+-MS m/z:469[M+H]+。
(2)化合物7的合成:在3L三口瓶中加入1mol化合物6和1.5L DCM,冷却至0℃,滴加1.03mol液溴,滴加过程中控制温度不超过5℃,滴加完毕后升至室温,在搅拌条件下溴代反应3h,蒸干,在所得浓缩物中加入1.5L丙酮搅拌,析出固体,过滤,将所得滤饼用丙酮洗涤后转移到盛有1L温度为室温、浓度为2mol/L的碳酸钠水溶液和与1.5L DCM的烧杯中,搅拌溶解,分相,将所得有机相用水洗,饱和食盐水洗,蒸干,得到化合物7(淡黄色油状物,499.81g,产率为91.3%)。化合物7的结构表征数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.00(d,2H,J=8Hz),7.82-7.88(m,2H),7.76-7.70(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.53-7.49(m,2H),6.91(s,1H),6.88(s,1H),4.58(t,J=6.34Hz,2H),3.76(t,J=7.2Hz,2H),3.59(t,J=8.6Hz,2H),3.21–3.16(m,1H),2.95(t,J=8.62Hz,2H),2.54(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),2.36(dd,J=13.4,7.8Hz,1H),2.18–2.12(m,2H),1.15(d,J=6.2Hz,3H);ESI+-MS m/z:547,549[M+H]+
(3)化合物8的合成:N2保护下,在500mL三口瓶中加入0.1mol化合物7、250mL DMF和0.12mol CuCN混合均匀,升温至120℃后保温氰基取代反应,TLC监测至化合物8反应完毕,过滤,将所得滤液减压蒸干,在所得浓缩物中加入乙酸乙酯和水分相,将所得有机相依次进行水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、活性炭脱色和蒸干,得到化合物8(淡黄色粘稠半固态物质,47.46g,产率为81.6%)。化合物8的结构表征数据:1H NM R(400MHz,CDCl3)δ:8.00(d,2H,J=8Hz),7.82-7.88(m,2H),7.76-7.70(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.53-7.49(m,2H),6.96(s,1H),6.95(s,1H),4.58(t,J=6.4Hz,2H),3.76(t,J=7.2Hz,2H),3.59(t,J=8.6Hz,2H),3.21–3.16(m,1H),2.95(t,J=8.6Hz,2H),2.57(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),2.39(dd,J=13.4,7.8Hz,1H),2.18–2.12(m,2H),1.15(d,J=6.2Hz,3H);ESI+-MS m/z:494[M+H]+
(4)化合物9的合成:N2保护下,向1L三口烧瓶中加入0.1mol化合物8、400mL乙醇、100mL甲胺浓度为33wt%的甲胺乙醇溶液,在室温、搅拌条件下脱保护反应,TLC监测至化合物9反应完毕,减压蒸除乙醇,在所得浓缩物中加入水和乙酸乙酯进行分相,将有机相依次进行水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥和过滤,向所得滤液中滴加无水氯化氢的乙酸乙酯溶液,析出固体,过滤,将在所得滤饼中加入水,采用浓度为2mol/L的碳酸钠溶液调节pH值至9,乙酸乙酯萃取,将所得有机相蒸干,得到化合物9(淡黄色油状物,33.88g,产率为93.2%)。化合物9的结构表征数据:1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):8.04–8.07(m,2H),7.52–7.57(m,1H),7.40–7.45(m,2H),6.96(s,1H),6.95(s,1H),4.46(t,J=6.34Hz,2H),3.75(t,J=7.2Hz,2H),3.58(t,J=8.66Hz,2H),3.06–3.04(m,1H),2.95(t,J=8.62Hz,2H),2.52(dd,J=13.48,5.27Hz,1H),2.35(dd,J=13.45,7.86Hz,1H),2.18–2.12(m,2H),1.65(brs,2H),1.08(d,J=6.23Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):166.6,151.6,132.9,132.7,131.3,130.0,129.7,129.6,128.3,128.0,119.4,87.7,62.5,53.2,48.3,45.2,44.7,27.3,26.9,22.9;ESI+-MS m/z:364[M+H]+
(5)化合物10的合成:N2保护下,向1L三口烧瓶中加入0.1mol化合物9、0.11mol甲磺酸-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙酯、0.2mol无水碳酸钾、0.1g碘化钠、1mmol四正丁基溴化铵(TBAB)和300mL DMF,升温至80℃进行第二N-烷基化反应,TLC监测至化合物10反应完毕,过滤,将所得滤饼用DMF洗涤,合并滤液后蒸干,在所得浓缩物中加入乙酸乙酯和水进行分相,将所得有机相依次进行水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、滴加25mL浓度为6mol/L无水氯化氢的乙酸乙酯溶液,析出固体,过滤,采用异丙醇将所得滤饼进行重结晶,将所得结晶产物加入到150mL去离子水中,利用浓度为2mol/L的碳酸钠溶液调节pH值至9,加入150mL乙酸乙酯萃取,将所得有机相蒸干,得到化合物10(淡黄色油状物,43.79g,产率为75.3%)。化合物10的结构表征数据:1H NMR(400MHz,CDCl3):d1.01(d,3H),2.07(t,2H),2.40(m,1H),2.56(m,2H),2.63(m,2H),2.97(m,2H),3.49(t,2H),3.67(t,2H),4.03(m,2H),4.30(m,2H),4.39(t,2H),6.81-6.96(m,6H),7.36(m,2H),7.47(m,1H),7.91(m,2H),8.01(d,2H)ESI+-MS:582[M+H]+。
(6)西洛多辛的合成
向2L三口烧瓶中加入原料0.1mol化合物10和800mL DMSO,冰浴冷却至0~5℃后依次滴加60.5mL浓度为5mol/L NaOH水溶液、43mL浓度为30wt%的H2O2水溶液,升温至室温,在搅拌条件下水解反应24h,冰醋酸调节pH值至8,减压浓缩回收约750mL DMSO后转移到分液漏斗中,加入400mL水,用乙酸乙酯萃取2次(单次用乙酸乙酯400mL),将所得有机相依次进行水洗、饱和食盐水洗、无水Na2SO4干燥、滴加120mL浓度为1mo l/L的无水氯化氢的乙酸乙酯溶液,析出固体,过滤,将所得滤饼用异丙醇重结晶后真空干燥至恒重,得到西洛多辛盐酸盐(白色粉末状固体,47.46g,产率为89.2%)。在西洛多辛盐酸盐中加入80mL浓度为1mol/L的Na2CO3水溶液,二氯甲烷萃取,将所得有机相浓缩蒸干后真空干燥,得到西洛多辛游离碱(44.20g,产率为100%)。西洛多辛的结构表征数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.14(s,1H),7.04-6.92(m,4H),6.90-6.86(m,2H),6.66(s,1H),4.34-4.23(m,2H),4.13-3.99(m,2H),3.68(t,J=5.7Hz,2H),3.39-3.33(m,2H),3.14(t,J=7.0Hz,2H),3.08-3.01(m,1H),2.97-2.88(m,4H),2.66(dd,J=13.6,6.5Hz,1H),2.50(dd,J=13.6,6.8Hz,1H),1.82-1.70(m,2H),1.05(d,J=6.2Hz,3H);ESI-HRMS理论计算值C25H33F3N3O4[M+H]+496.2423,实验测试值为496.2417,本实施例制备的西洛多辛与市售西洛多辛标准品在高效液相色谱相同检测条件下的保留时间一致。
实施例24~36
按照实施例23的方法制备西洛多辛,实施例24~36与实施例23的区别仅在于具有式I结构的5-取代吲哚啉衍生物原料不同,实施例24~365-取代吲哚啉衍生物原料种类和西洛多辛的总收率(以具有式I结构的5-取代吲哚啉衍生物计)如表7所示。
表7实施例23~36采用的5-取代吲哚啉衍生物的种类和西洛多辛的收率
5-取代吲哚啉衍生物 | 西洛多辛总收率 | |
实施例23 | I-1 | 36.5% |
实施例24 | I-2 | 37.2% |
实施例25 | I-3 | 36.1% |
实施例26 | I-4 | 36.3% |
实施例27 | I-5 | 37.0% |
实施例28 | I-6 | 37.9% |
实施例29 | I-7 | 38.1% |
实施例30 | I-8 | 35.4% |
实施例31 | I-9 | 36.2% |
实施例32 | I-10 | 36.3% |
实施例33 | I-11 | 37.4% |
实施例34 | I-12 | 37.0% |
实施例35 | I-13 | 36.9% |
实施例36 | I-14 | 36.8% |
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的5-取代吲哚啉衍生物或其盐,其特征在于,所述盐包括盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述化合物1和D-丙氨酸的摩尔比为1~1.05:1。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述化合物2和酰氯试剂的摩尔比为1:4~10。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述化合物3和N-乙酰基吲哚啉的摩尔比为1.05~1.2:1。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述化合物4、三乙基硅烷和三氟乙酸的摩尔比为1:2.2~3:5~10。
8.权利要求1~7任一项所述的5-取代吲哚啉衍生物或其盐在制备西洛多辛中的应用。
9.一种西洛多辛的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将权利要求1~2任一项所述的5-取代吲哚啉衍生物、苯甲酸-3-氯-1-丙醇酯、有机胺和可溶5-取代吲哚啉衍生物和溶剂混合,进行第一N-烷基化反应,得到化合物6;
将所述化合物6、溴化试剂和可溶化合物6溶剂混合,进行溴代反应,得到化合物7;
将所述化合物7、氰基盐和可溶化合物7溶剂混合,进行氰基取代反应,得到化合物8;
将所述化合物8进行脱保护反应,得到化合物9;
将所述化合物9、甲磺酸-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙酯、碱性试剂、碘化钠、四正丁基溴化铵和极性有机溶剂混合,进行第二N-烷基化反应,得到化合物10;
将所述化合物10进行水解反应后碱化,得到西洛多辛;
R1和R2独立地包括氢、卤素、C1~C4烷基、硝基或氰基。
10.一种西洛多辛的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
利用无机强碱对权利要求1~2任一项所述的5-取代吲哚啉衍生物盐进行碱化处理,得到所述5-取代吲哚啉衍生物;
将所述5-取代吲哚啉衍生物、苯甲酸-3-氯-1-丙醇酯、有机胺和可溶5-取代吲哚啉衍生物溶剂混合,进行第一N-烷基化反应,得到化合物6;
将所述化合物6、溴化试剂和可溶化合物6溶剂混合,进行溴代反应,得到化合物7;
将所述化合物7、氰基盐和可溶化合物7溶剂混合,进行氰基取代反应,得到化合物8;
将所述化合物8进行脱保护反应,得到化合物9;
将所述化合物9、甲磺酸-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙酯、碱性试剂、碘化钠、四正丁基溴化铵和极性有机溶剂混合,进行第二N-烷基化反应,得到化合物10;
将所述化合物10进行水解反应后碱化,得到西洛多辛;
R1和R2独立地包括氢、卤素、C1~C4烷基、硝基或氰基。
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Citations (9)
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---|---|---|---|---|
JPH07330726A (ja) * | 1994-06-01 | 1995-12-19 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | インドール誘導体 |
CN101993405A (zh) * | 2009-08-27 | 2011-03-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 吲哚啉衍生物、及其制备方法和用途 |
CN103420893A (zh) * | 2013-08-02 | 2013-12-04 | 江苏和成新材料有限公司 | 制备西洛多辛中间体的方法 |
CN103554003A (zh) * | 2013-11-18 | 2014-02-05 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种西洛多辛的合成方法 |
CN104974072A (zh) * | 2014-04-10 | 2015-10-14 | 江苏和成新材料有限公司 | 一种制备西洛多辛中间体的方法 |
CN105960394A (zh) * | 2014-02-06 | 2016-09-21 | 宇部兴产株式会社 | 二氢吲哚化合物的制造方法 |
CN106946978A (zh) * | 2017-03-15 | 2017-07-14 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成的工艺方法 |
CN107056675A (zh) * | 2017-05-10 | 2017-08-18 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种西洛多辛及其中间体的合成方法 |
CN113149886A (zh) * | 2021-03-30 | 2021-07-23 | 杭州乐敦科技有限公司 | 一种西洛多辛的合成方法 |
-
2021
- 2021-11-29 CN CN202111455113.7A patent/CN114014793A/zh active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07330726A (ja) * | 1994-06-01 | 1995-12-19 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | インドール誘導体 |
CN101993405A (zh) * | 2009-08-27 | 2011-03-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 吲哚啉衍生物、及其制备方法和用途 |
CN103420893A (zh) * | 2013-08-02 | 2013-12-04 | 江苏和成新材料有限公司 | 制备西洛多辛中间体的方法 |
CN103554003A (zh) * | 2013-11-18 | 2014-02-05 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种西洛多辛的合成方法 |
CN105960394A (zh) * | 2014-02-06 | 2016-09-21 | 宇部兴产株式会社 | 二氢吲哚化合物的制造方法 |
CN104974072A (zh) * | 2014-04-10 | 2015-10-14 | 江苏和成新材料有限公司 | 一种制备西洛多辛中间体的方法 |
CN106946978A (zh) * | 2017-03-15 | 2017-07-14 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成的工艺方法 |
CN107056675A (zh) * | 2017-05-10 | 2017-08-18 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种西洛多辛及其中间体的合成方法 |
CN113149886A (zh) * | 2021-03-30 | 2021-07-23 | 杭州乐敦科技有限公司 | 一种西洛多辛的合成方法 |
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