CN113943330A - 一类含糖结构化合物、其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类如以下通式I的含糖结构化合物、其制备方法、药物组合物和用途。经实验证实，本发明的化合物在抑制PD‑1/PD‑L1蛋白相互作用上具有一定的活性，并且部分化合物能够有效促进IFN‑γ的分泌，可以通过抑制PD‑L1成为***的潜力药物。此外，所述含糖结构化合物与同类不含糖结构化合物相比较，细胞毒性显著降低，因此，具有更好的安全性。

Description

一类含糖结构化合物、其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及一类PD-1/PD-L1蛋白相互作用小分子抑制剂及其药学上可接受的盐，制备所述PD-L1小分子抑制剂的方法，包含该PD-L1小分子抑制剂衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，和所述PD-L1小分子抑制剂衍生物及其药学上可接受的盐在制备用于***或者自身免疫性相关疾病药物中的用途。
背景技术
免疫治疗的探索至今已有一百多年的历史，最近在临床上有关抑制免疫抑制靶点如CTLA-4、TIM-3、LAG-3和PD-1/PD-L1等能有效***和自身免疫性疾病的成功案例，为我们寻找肿瘤或其他疾病的免疫治疗提供了一定的关键性支持。
免疫抑制靶点中主要的一个蛋白靶点是PD-1和PD-L1的相互作用。表达在T细胞表面的PD-1(CD279)蛋白与其受体PD-L1(CD274)或PD-L2(CD273)结合能转导抑制信号，从而抑制T细胞的激活，降低了机体内抗病毒或者肿瘤细胞的免疫能力。由于PD-1/PD-L1的免疫抑制作用，很多肿瘤细胞表面通过表达PD-L1蛋白使T细胞活化受抑制，从而逃避机体内的免疫监制。近几年临床研究表明，通过阻碍PD-1/PD-L1蛋白的相互作用，能有效逆转T细胞疲乏现象，并且能高效杀伤肿瘤细胞，提高免疫治疗的成功性。目前已被FDA批准上市的PD-1抑制抗体主要有nivolumab(Opdivo,BristolMyers Squibb)和pembrolizumab(Keytruda,Merck)，而PD-L1抑制抗体主要有atezolizumab(Tecentriq,Genentech/Roche),durvalumab(Imfnzi,AstraZeneca)和avelumab(Bavencio,EMD Serono,Inc.)。这些PD-1/PD-L1抑制抗体目前在临床上与抗肿瘤药物进行合用在***上已经取得了很好的疗效。但抗体药物在肿瘤浸润度尤其是实体瘤组织穿透性较差，且制备和成本较高，而小分子抑制剂具有低成本、高稳定性、渗透性强和低免疫原性的优点，因此研发PD-L1小分子抑制剂具有很大的发展空间。
本发明通过设计和合成一系列结构新颖的含糖结构小分子，在PD-1/PD-L1阻断实验、体外免疫增强评价、体内抗肿瘤评价等实验上，表现出良好的PD-L1抑制活性和肿瘤免疫治疗作用，且细胞毒性较低，具有良好的开发前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的含糖结构化合物，其具有PD-L1抑制活性。
本发明的另一目的在于提供所述含糖结构化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供包含所述含糖结构化合物的药物组合物、保健品组合物或食品组合物。
本发明的另一目的在于提供所述含糖结构化合物或包含其的药物组合物作为PD-L1的小分子抑制剂的用途，及其在***疾病、免疫性疾病中的用途。
一方面，本发明提供以下通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002589453890000021
其中：
X选自N或C–R5，
R5选自H、卤素、硝基、氰基、被选自C1-C6直链或支链烷基中的1或2个取代基取代的氨基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基或C1-C5直链或支链烷硫基；优选地，R5选自H、卤素、硝基、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基；更优选地，R5选自H、甲基、乙基、丙基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧
基或丙氧基；
R1和R2分别独立地选自H、卤素、硝基、氰基、被选自C1-C5直链或支链烷基中的1或2个取代基取代的氨基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链烷硫基或-CH2NH-(CH2)m-Y-Z，并且R1和R2至少有一个选自-CH2NH-(CH2)m-Y-Z；或者，R1和R2分别独立地选自H、卤素、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基或-CH2NH-(CH2)m-Y-Z，并且R1和R2至少有一个选自-CH2NH-(CH2)m-Y-Z；或者，R1和R2分别独立地选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯或-CH2NH-(CH2)m-Y-Z，并且R1和R2至少有一个选自-CH2NH-(CH2)m-Y-Z，其中
m为1-5之间的整数，优选为1、2、3或4；
Y不存在或为-S-、-O-、-NR6-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-(CH2)q-或三氮唑，
其中：
q为1-2之间的整数；
R6选自H、C1-C5直链或支链烷基；
优选地，Y为–O–、–NH-、–C(O)NH–、–NHC(O)–、
Figure BDA0002589453890000022
Z选自经修饰或未修饰的单糖或二糖残基；
R3和R4分别独立地选自H、卤素、硝基、氰基、被选自C1-C6直链或支链烷基中的1或2个取代基取代的氨基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基或C1-C5直链或支链烷硫基；优选地，R3和R4分别独立地选自H、卤素、硝基、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基；更优选地，R3和R4分别独立地选自H、甲基、乙基、丙基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
在一实施方式中，在通式I中，
X选自N或C–R5，
其中，当X为N时，
R1为–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，其中
m为1-5之间的整数，优选为1、2、3或4；
Y为–O–、–NH–、–C(O)NH–、–NHC(O)–、或三氮唑，具体地，Y为–O–、–NH–、–C(O)NH–、–NHC(O)–、
Figure BDA0002589453890000032
Z选自经修饰或未修饰的单糖或二糖残基；
R2、R3和R4各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基，优选地，R2、R3和R4各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，
其中，当X为C–R5时，
R1、R2和R4分别独立地选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、或–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，并且R1、R2和R4中至少有一个选自–CH2NH–(CH2)m–Y–Z；或者，R1、R2和R4分别独立地选自H、卤素、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基或-CH2NH–(CH2)m–Y–Z，并且R1、R2和R4至少有一个选自–CH2NH–(CH2)m–Y–Z；或者，R1、R2和R4分别独立地选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯或–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，并且R1、R2和R4至少有一个选自–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，其中
m为1-5之间的整数，优选为1、2、3或4；
Y为–O–、–NH–、–C(O)NH–、–NHC(O)–、或三氮唑；具体地，Y为–O–、–NH–、–C(O)NH–、–NHC(O)–、
Figure BDA0002589453890000031
Z选自经修饰或未修饰的单糖或二糖残基；
R3和R5各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基；优选地，R3和R5分别独立地选自H、甲基、乙基、丙基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在优选实施方式中，所述单糖或二糖残基选自以下：
Figure BDA0002589453890000041
在一实施方式中，在通式I中，
X选自N或C–R5，
R1为–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，其中，m、Y及Z的定义如前所述；
R2和R4各自独立地选自H、卤素、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基；优选地，R2和R4各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；更优选地，R2和R4各自独立地选自H、甲基或甲氧基；
R3和R5各自独立地选自H、卤素、硝基、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基；优选地，R3和R5各自独立地选自H、卤素、硝基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选地，R3和R5各自独立地选自H、氟、氯、硝基、甲基或甲氧基。
在一实施方式中，在通式I中，
X为C–R5，
R1选自H或卤素；
R2为–CH2NH-(CH2)m–Y–Z，其中，m、Y及Z的定义如前所述，R4为H；
R3和R5各自独立地选自H、卤素、硝基、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基；优选地，R3和R5各自独立地选自H、卤素、硝基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选地，R3和R5各自独立地选自H、氟、氯、硝基、甲基或甲氧基。
在优选实施方式中，所述化合物选自下列化合物之一：
Figure BDA0002589453890000051
Figure BDA0002589453890000061
Figure BDA0002589453890000071
Figure BDA0002589453890000081
Figure BDA0002589453890000091
在具体实施方式中，所述药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列阴离子形成的盐：Cl-、Br-、OH-、CH3COO-、PO4 3-、HPO4 2-、H2PO4 -、HSO4 -、SO4 2-、马来酸根离子、柠檬酸根离子、苹果酸根离子、酒石酸根离子。
另一方面，本发明提供了上述化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0002589453890000092
将通式d化合物与含单糖或二糖残基的胺化合物发生还原胺化反应得到通式I的化合物，
其中，在以上通式d中，R1a、R2a和R4a之一为醛基，并且当R1a为醛基时，R2a和R4a的定义分别同上文中R2和R4的定义，当R2a为醛基时，R1a和R4a的定义分别同上文中R1和R4的定义，当R4a为醛基时，R1a和R2a的定义分别同上文中R1和R2的定义；在通式I的化合物中，X，R1，R2，R3和R4的定义分别如上文所定义。
在上述反应中，溶剂包括卤代烃溶剂，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿等，芳香族烃类溶剂，如苯和甲苯等，非质子传递性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰胺等，醚类溶剂，如四氢呋喃、***和1,4-二氧六环等，质子溶剂，如水、甲醇和乙醇等，或这些溶剂的混合物。
在上述反应中，所使用的碱包括有机碱，如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和1,2,2,6,6-五甲基哌啶等。
在上述反应中，所使用的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
应理解在上述路线中，将各种不同基团和部分引入分子中的合成步骤的精确顺序可能发生变化。本领域技术人员能够确保在所述过程的一个阶段中引入的基团或部分将不会被后续的转化和反应所影响，并据此选择合成步骤的顺序。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
在具体实施方式中，所述药物组合物还可以包含其他药学上可接受的治疗剂。
另一方面，本发明提供一种上述述化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物在制备PD-L1抑制剂中的用途。
再一方面，本发明提供一种上述化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物在制备肿瘤疾病治疗药物中的用途。
又一方面，本发明提供一种上述化合物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物在制备具有免疫调节作用的药物中的用途。
在具体实施方式中，所述免疫调节作用是通过抑制PD-L1所介导的免疫抑制作用来实现的。
有益效果
本发明的化合物在抑制PD-1/PD-L1蛋白相互作用上具有一定的活性，并且部分化合物能够有效促进IFN-γ的分泌，可以通过抑制PD-L1成为***的潜力药物。本发明所提供的含糖结构化合物与同类不含糖结构化合物比较，其细胞毒性显著降低，具有更好的安全性。
附图说明
图1显示本发明的部分化合物降解PD-L1蛋白的测试结果。
图2显示本发明的部分化合物小鼠体内抑瘤活性的测试结果，其中，图2A显示化合物对于荷瘤小鼠平均肿瘤体积的影响，图2B显示化合物对于荷瘤小鼠平均体重的影响。
图3显示本发明的部分化合物对小鼠体内肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)影响的结果。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。
对于以下实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有规定，否则原料通常是从市售来源可获得的，比如Aldrich Chemicals Co.和AcrosOrganics。商购的溶剂和试剂一般在不进一步纯化的情况下使用，无水溶剂均通过标准方法处理，其他试剂为市售分析纯。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示，室温或环境温度是指20～25℃。化合物的结构通过核磁共振谱(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。
核磁共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振氢谱用Mercury-600MHz和Bruker(AV-400)400MHz型核磁共振仪测定，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(MeOD-d4)、氘水(D2O)为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。
高分辨质谱采用Agilent 6230系列TOF LC-MS测定，如果描述含氯或溴的离子的强度，则观察到预计的强度比(包含35Cl/37Cl的离子约3:1，包含79Br/81Br的离子1:1)，且仅给出较低质量的离子的强度。
HPLC：Agilent 1260分析型高效液相色谱***(安捷伦公司)。分析型高效液相色谱条件：C18柱(5μm,4.6x 250mm)，紫外检测波段为214和280nm，洗脱条件0-90％乙腈(含0.1％v/v TFA)梯度洗30分钟。
层析柱一般使用200～300目硅胶为载体。
在上述讨论和下述实施例中，下列缩写具有如下含义。如果某一缩写没有定义，则它具有通常被接受的含义。
TLC为薄层色谱
DIPEA为N,N-二异丙基乙胺；
NHS为N-羟基丁二酰亚胺；
EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
DMF为N,N-二甲基甲酰胺；
PE为石油醚；
DCM为二氯甲烷；
EtOAc为乙酸乙酯；
MsCl为甲基磺酰氯；
CsCO3为碳酸铯；
Pd/C为钯碳；
TFA为三氟乙酸；
Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯；
X-PHOS为2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯。
BTTAA为{4-[(双{[1-(2-甲基-2-丙基)-1H-1,2,3-***-4-基]甲基}氨基)甲基]-1H-1,2,3-***-1-基}乙酸。
中间体的制备
制备例1：制备2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛(1)
Figure BDA0002589453890000121
冰浴下，甲磺酰氯(2mL,25.8mmol)缓慢滴加到3-羟甲基-2-甲基联苯1a(4.3g,21.5mmol)和三乙胺(3.6mL,25.8mmol)的二氯甲烷溶液40mL，滴加完毕后，室温反应40min。反应液经饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、蒸馏水(10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)依次各洗两遍后，无水硫酸钠固体干燥。过滤，浓缩得到白色固体粗品3-羟甲基-2-甲基联苯的甲磺酸酯1b，直接进行下一步反应。粗品3-羟甲基-2-甲基联苯的甲磺酸酯1b(2g,7.2mmol)和2,6-二甲氧基-4-羟基苯甲醛(1.4g,7.7mmol)溶于30mL DMF，加入无水碳酸钾固体(1.5g,10.8mmol)后在室温下搅拌过夜。残余物浓缩除溶剂后用石油醚(20mL)打浆，过滤得到白色2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛1(1.95g，收率75％)。高分辨质谱(ESI+)C23H22O4，理论值为363.1596，实测值为363.1568[M+H]+。
制备例2：制备2,6-二甲基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛(2)
Figure BDA0002589453890000122
除了将制备例1中的2,6-二甲氧基-4-羟基苯甲醛替换成2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例1，得到2,6-二甲基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛2。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝10.47(s,1H),7.46–7.36(m,3H),7.37-7.21(m,5H),6.69(s,2H),5.11(s,2H),2.60(s,6H),2.22(s,3H).
13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝191.68,162.06,144.59,143.09,141.82,134.58,134.38,130.41,129.39,128.13,128.02,126.95,126.22,125.69,115.58,77.23,69.07,29.73,22.71,21.17,16.20,14.15.
制备例3：制备3-氟-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛(3)
Figure BDA0002589453890000131
除了将制备例1中的2,6-二甲氧基-4-羟基苯甲醛替换成3-氟-4-羟基苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例1，得到3-氟-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛3。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝9.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.38-7.33(m,3H),7.31-7.26(m,1H),7.26-7.22(m,2H),7.21-7.18(m,2H),7.13(t,J＝8.2Hz,1H),5.19(s,2H),2.19(s,3H).
13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝189.92,153.86,152.30,151.87,143.16,141.69,134.30,133.84,130.58,130.35,129.39,128.10,127.85,127.00,125.74,115.98,114.35,70.45,16.21.
制备例4：制备3-氯-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛(4)
Figure BDA0002589453890000132
除了将制备例1中的2,6-二甲氧基-4-羟基苯甲醛替换成3-氯-4-羟基苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例1，得到3-氯-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛4。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝δ9.82(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.45(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.41-7.37(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.30-7.26(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(s,2H),2.24(s,3H).
制备例5：制备3-硝基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛(5)
Figure BDA0002589453890000133
除了将制备例1中的2,6-二甲氧基-4-羟基苯甲醛替换成3-硝基-4-羟基苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例1，得到3-硝基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛5。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝9.92(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.44–7.38(m,3H),7.35–7.31(m,2H),7.29–7.25(m,2H),5.33(s,2H),2.24(s,3H).
13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝188.77,156.25,143.23,141.52,140.27,134.60,134.06,132.94,130.69,129.40,129.19,128.19,127.49,127.46,127.06,125.85,114.97,70.97,16.25.
制备例6：制备3-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲醛(6)
Figure BDA0002589453890000141
除了将制备例1中的2,6-二甲氧基-4-羟基苯甲醛替换成3-羟基-4-甲氧基苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例1，得到3-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲醛6。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝9.83(s,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.47(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.43(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.39(m,2H),7.34–7.27(m,3H),7.23–7.19(m,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),5.17(s,2H),3.93(s,3H),2.24(s,3H).
13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝191.02,155.25,148.93,142.91,141.96,134.71,134.27,130.21,130.01,129.46,128.09,127.89,127.21,126.86,125.63,111.19,110.79,70.02,56.20,16.18.
制备例7：制备3-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)-4-氯苯甲醛(7)
Figure BDA0002589453890000142
除了将制备例1中的2,6-二甲氧基-4-羟基苯甲醛替换成3-羟基-4-氯苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例1，得到3-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)-4-氯苯甲醛7。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝9.93(s,1H),7.58-7.21(m,11H),5.21(s,2H),2.25(s,3H).
13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝191.06,154.99,142.98,141.79,136.02,134.24,134.11,130.99,130.48,130.30,129.44,128.14,127.53,126.94,125.69,124.66,111.59,70.05,16.25.
制备例8：制备2-氯-5-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛(8)
Figure BDA0002589453890000143
除了将制备例1中的2,6-二甲氧基-4-羟基苯甲醛替换成2-氯-5-羟基苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例1，得到2-氯-5-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛8。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝10.33(s,1H),7.43(d,J＝3.1Hz,1H),7.33–7.10(m,9H),7.07(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),5.00(s,2H),2.11(s,3H).
13C NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝189.81,157.90,143.12,141.79,134.40,132.96,131.62,130.47,130.09,129.40,128.14,128.02,126.96,125.71,123.56,112.80,69.66,16.22.
制备例9：制备2-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)吡啶-5-甲醛(9)
Figure BDA0002589453890000151
将3-羟甲基-2-甲基联苯1a(2g,10.1mmol)和2-氯吡啶-5-甲醛8a(1.4g,9.9mmol)与碳酸铯(4.9g,15.1mmol)、Pd2(dba)3(0.5g,0.5mmol)和X-PHOS(0.3g,0.6mmol)混入甲苯(30mL)中，氮气保护下，85℃反应8h。残余物浓缩除溶剂后用石油醚(15mL)打浆，过滤得到类白色2-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)吡啶-5-甲醛9(2g，收率65.3％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝9.97(s,1H),8.67(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.47–7.40(m,3H),7.38–7.30(m,3H),7.29–7.25(m,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),5.55(s,2H),2.28(s,3H).
制备例10：制备2-甲氧基-6-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)吡啶-3-甲醛(10)
Figure BDA0002589453890000152
2-甲氧基-6-氯-吡啶-3-甲醛(10a)
在-78℃下，仲丁基锂(5g,77mmol)加入到60mL四氢呋喃中，溶液均一后，将2-氯-6-甲氧基吡啶(10g,70mmol)的四氢呋喃溶液150mL缓慢滴入。搅拌1h后，缓慢滴入DMF(7.5mL)。再反应1.5h后，缓慢滴入乙酸(8.4mL)淬灭反应，撤冷浴，至反应体系自然升温至0℃后，加入MTBE(100mL)和水(30mL)，分层。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗两遍后，用无水硫酸钠固体干燥。过滤，浓缩得粗品，加入20mL正己烷打浆1h后，抽滤得到淡黄色2-甲氧基-6-氯-吡啶-3-甲醛10b固体(7.4g,61.6％)
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝10.24(s,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),4.03(s,3H).
2-甲氧基-6-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)吡啶-3-甲醛(10)
除了将制备例9中的2-氯吡啶-5-甲醛替换成2-甲氧基-6-氯-吡啶-3-甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例9，得到2-甲氧基-6-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)吡啶-3-甲醛10。高分辨质谱(ESI+)C23H22O4，理论值为334.1443，实测值为334.1434[M+H]+。
制备例11：制备2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)2-丙炔基-1-基胺(11)
Figure BDA0002589453890000161
5.5mL冰醋酸缓慢加入到20mL 2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛(1.0g)的DCM溶液中并加入丙炔胺(0.306g)，搅拌均匀后加入氰基硼氢化钠(0.352g)，室温反应2h后，减压蒸馏移除溶剂，柱层析分离，得到白色2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)2-丙炔基-1-基胺11(0.83g，收率75％)。高分辨质谱(ESI+)C26H27NO3，理论值为402.2069，实测值为402.1913[M+H]+。
制备例12：制备2-甲氧基-6-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)吡啶-3-丙炔基-1-基胺(12)
Figure BDA0002589453890000162
除了将制备例11中的2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛替换成2-甲氧基-6-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)吡啶-3-甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例11，得到12。高分辨质谱(ESI+):C24H24N2O2[M+H]+理论值为373.1916,实测值为373.1902。
制备例13：制备3-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)-4-丙炔基-1-基胺(13)
Figure BDA0002589453890000163
将丙炔胺(0.25g)缓慢加入到20mL 3-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲醛(1.0g)的DMF溶液中并加入1.0mL DIPEA，55℃反应1h。停止反应，自然冷却至室温后，加入TFA调pH＝5。反应中缓慢加入氰基硼氢化钠(0.94g)，室温反应2h后，补加氰基硼氢化钠(0.47g)。反应4h后，减压蒸馏移除溶剂，柱层析分离，得到白色3-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)-4-丙炔基-1-基胺13(0.54g，收率48.3％)。高分辨质谱(ESI+)C25H25NO2，理论值为372.1963，实测值为372.1977[M+H]+。
制备例14：制备2-氨乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷(14)
Figure BDA0002589453890000171
1,2,3,4,6-O-乙酰-D-吡喃葡萄糖苷(14a)
D-葡萄糖(5g,27.9mmol)溶解在25ml吡啶中，0℃冰浴，缓慢加入25ml乙酸酐。室温搅拌8h，减压蒸除溶剂，残留液体溶于乙酸乙酯，依次用1N盐酸、纯水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠固体干燥，过滤，残余乙酸乙酯减压蒸除。得到透明粘稠油状的1,2,3,4,6-O-乙酰-D-吡喃葡萄糖苷14a(10.6g,收率97％)，
2-(苄氧基羰基)氨基乙基2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(14b)
1,2,3,4,6-O-乙酰-D-吡喃葡萄糖苷14a(4g,10.2mmol)与N-(苄氧基羰基)乙醇胺(3.4g,16.7mmol)溶于无水乙腈(50mL)，氮气保护下并在冰浴中缓慢滴加含量为48％的三氟化硼***溶液(5.7mL,22.2mmol)。搅拌1h后撤冰浴，室温反应16h后，加三乙胺淬灭。减压蒸馏除去溶剂后，加入二氯甲烷(50mL)，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)、蒸馏水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗两遍，无水硫酸钠固体干燥，过滤，残余二氯甲烷减压蒸除，柱层析分离(乙酸乙酯/己烷1:3至1:1，v/v)，得到2-(苄氧基羰基)氨基乙基2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷14b(2.6g,48.5％)。
2-(苄氧基羰基)氨基甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷(14c)
2-(苄氧基羰基)氨基乙基2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷14b(0.5g,0.95mmol)溶解在4N甲醇钠的甲醇溶液中，保持pH＝10，室温反应3h，加入强酸离子树脂，调整pH＝7-8，过滤，减压蒸除溶剂，得到无色油状的2-(苄氧基羰基)氨基甲基-β-D-葡萄甘露糖苷14c(321.7mg,收率94.7％)。
2-氨乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷(14)
2-(苄氧基羰基)氨基甲基-β-D-葡萄甘露糖苷14c(300mg,0.84mmol)溶解在甲醇中，加入Pd-C(20％)30mg，反应液通入H2(压力1.5Pa)，室温搅拌3h，砂芯漏斗过滤，得到2-氨乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷14(178.6mg,收率95.2％)。
2-氨乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷(14)高分辨质谱(ESI+):C8H17NO6[M+H]+理论值为224.1134，实测值为224.1135。
制备例15：制备2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷(15)
Figure BDA0002589453890000181
除了将制备例14中的葡萄糖替换成半乳糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例14，得到15a-c和15。
2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷(15)高分辨质谱(ESI+):C8H17NO6[M+H]+理论值为224.1134，实测值为224.1133。
制备例16：制备2-氨乙基-α-D-吡喃甘露糖苷(16)
Figure BDA0002589453890000182
除了将制备例14中的葡萄糖替换成甘露糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例14，得到16a-c和16。
2-氨乙基-α-D-吡喃甘露糖苷(16)高分辨质谱(ESI+):C16H23NO8[M+Na]+理论值为380.1321,实测值为380.1316。
制备例17：制备2-氨乙基-β-D-吡喃木糖苷(17)
Figure BDA0002589453890000183
除了将制备例14中的葡萄糖替换成木糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例14，得到17a-c和17。
制备例18：制备2-氨乙基-α-L-吡喃鼠李糖苷(18)
Figure BDA0002589453890000191
除了将制备例14中的葡萄糖替换成鼠李糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例14，得到18a-c和18。
1H NMR(400MHz,D2O):3.92-3.81(m,1H),3.73–3.54(m,3H),3.43(ddd,J＝10.4,6.1,4.0Hz,1H),3.34(t,J＝9.7Hz,1H),2.88–2.65(m,2H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H).
制备例19：制备2-氨乙基-β-L-吡喃岩藻糖苷(19)
Figure BDA0002589453890000192
除了将制备例14中的葡萄糖替换成岩藻糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例14，得到19a-c和19。
2-氨乙基-β-L-吡喃岩藻糖苷(19)高分辨质谱(ESI+):C8H17NO5[M+H]+理论值为208.1185，实测值为208.1306。
制备例20：制备2-氨乙基-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖苷(20)
Figure BDA0002589453890000193
1,3,4,6-O-乙酰-2-乙酰氨基-D-吡喃葡萄糖苷(20a)
2-乙酰氨基-D-吡喃葡萄糖(5g,22.6mmol)溶解在25ml吡啶中，0℃冰浴，缓慢加入25ml乙酸酐。室温搅拌8h，减压蒸除溶剂，残留液体溶于乙酸乙酯，依次用1N盐酸、纯水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠固体干燥，过滤，残余乙酸乙酯减压蒸除。得到淡黄色透明粘稠油状的1,3,4,6-O-乙酰-2-乙酰氨基-D-吡喃葡萄糖苷20a(8.6g,收率97.5％)，
2-(苄氧基羰基)氨基乙基-2-乙酰氨基-3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(20b)
1,3,4,6-O-乙酰-2-乙酰氨基-D-吡喃葡萄糖苷20a(4g,10.3mmol)与N-(苄氧基羰基)乙醇胺(3.5g,17.9mmol)溶于无水乙腈(50mL)，氮气保护下并在冰浴中缓慢滴加四氯化锡(5.7mL,22.2mmol)。搅拌30min后撤冰浴，室温反应30min后，逐渐加热反应至75℃，24h后停止反应。反应温度自然冷却至室温后，加三乙胺淬灭。减压蒸馏除去溶剂后，加入二氯甲烷(50mL)，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)、蒸馏水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗两遍，无水硫酸钠固体干燥，过滤，残余二氯甲烷减压蒸除，柱层析分离(乙酸乙酯/己烷1:1至3:1，v/v)，得到2-(苄氧基羰基)氨基乙基-2-乙酰氨基-3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷20b(3.2g,59.2％)。
2-(苄氧基羰基)氨基甲基-2-乙酰氨基-β-D-吡喃葡萄糖苷(20c)
2-(苄氧基羰基)氨基乙基-2-乙酰氨基-3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷20b(0.6g,1.1mmol)溶解在4N甲醇钠的甲醇溶液中，保持pH＝10，室温反应3h，加入强酸离子树脂，调整pH＝7-8，过滤，减压蒸除溶剂，得到2-(苄氧基羰基)氨基甲基-2-乙酰氨基-β-D-吡喃葡萄糖苷20c(417.6mg,收率95.3％)。
2-氨乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷(20)
2-(苄氧基羰基)氨基甲基-2-乙酰氨基-β-D-吡喃葡萄糖苷20c(0.4mg,1.0mmol)溶解在甲醇中，加入Pd-C(20％)40mg，反应液通入H2(压力1.5Pa)，室温搅拌3h，砂芯漏斗过滤，得到2-氨乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷20(252.8mg,收率95.7％)。高分辨质谱(ESI+):C10H20N2O6理论值为265.1400，实测值为265.1404[M+H]+。
制备例21：制备N-(3-氨丙基)-D-葡萄糖酰胺(21)
Figure BDA0002589453890000201
葡萄糖酸内酯(2g，11.4mmol)溶解在15mL甲醇中，加入N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺(2.37g,13.63mmol)。回流反应4h，减压蒸除甲醇，得到的白色固体21a用乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏除去溶剂后，21a溶解在5mL甲醇中，加入4N盐酸，室温搅拌1h，减压蒸除溶剂得到N-(3-氨丙基)-D-葡萄糖酰胺21，高分辨质谱(ESI+)C9H20N2O6理论值为253.1400，实测值为253.1381[M+H]+。
制备例22：制备N-(3-氨丙基)-D-乳糖酰胺(22)
Figure BDA0002589453890000211
除了将制备例21中的葡萄糖酸内酯替换成乳糖酸以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例21，得到22a和22。
N-(3-氨丙基)-D-乳糖酰胺(22)高分辨质谱(ESI+)C15H30N2O11理论值为415.1928，实测值为415.1901[M+H]+。
制备例23：制备2-氨正丙基-β-D-吡喃葡萄糖苷(23)
Figure BDA0002589453890000212
除了将制备例14中的N-(苄氧基羰基)乙醇胺替换成N-(苄氧基羰基)正丙醇胺以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例14，得到23a-b和23。
2-氨正丙基-β-D-吡喃葡萄糖苷(23)高分辨质谱(ESI+)C9H19NO6理论值为238.1290，实测值为238.1917[M+H]+。
制备例24：制备2-氨正丁基-β-D-吡喃葡萄糖苷(24)
Figure BDA0002589453890000213
除了将制备例14中的N-(苄氧基羰基)乙醇胺替换成N-(苄氧基羰基)正丁醇胺以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例14，得到24a-b和24。
2-氨正丁基-β-D-吡喃葡萄糖苷(24)高分辨质谱(ESI+)C10H21NO6理论值为252.1447，实测值为252.2045[M+H]+。
制备例25：制备N-(3-氨乙基)-D-乳糖酰胺(25)
Figure BDA0002589453890000221
除了将制备例21中的N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺替换成N-叔丁氧羰基-1,3-乙二胺以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例21，得到25a和25。
N-(3-氨乙基)-D-乳糖酰胺(25)高分辨质谱(ESI+)C14H28N2O11理论值为401.1771，实测值为401.2239[M+H]+。
制备例26：制备N-(3-氨丁基)-D-乳糖酰胺(26)
Figure BDA0002589453890000222
除了将制备例21中的N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺替换成N-叔丁氧羰基-1,3-丁二胺以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例21，得到26a和26。
N-(3-氨丁基)-D-乳糖酰胺(26)高分辨质谱(ESI+)C16H32N2O11理论值为429.2084，实测值为429.2534[M+H]+。
制备例27：制备(2R,3R,4R,5S)-6-(2-氨乙胺基)-1,2,3,4,5-己五醇(27)
Figure BDA0002589453890000223
D-葡萄糖(5g,27.9mmol)与N-叔丁氧羰基-1,3-乙二胺(6.7g,41.9mmol)溶于甲醇(50mL)，60℃反应1h，冷却至室温后，用TFA调pH到6，加入氰基硼氢化钠(3.5g,55.8mmol)。室温反应3h后，减压蒸馏除溶剂，得到的27a粗品经二氯甲烷洗两遍后，加入2N HCl甲醇溶液50mL。反应1h后减压蒸馏，得到(2R,3R,4R,5S)-6-(2-氨乙胺基)-1,2,3,4,5-己五醇27(4.9g,79.6％)，高分辨质谱(ESI+)C8H20N2O5理论值为225.1540，实测值为225.1803[M+H]+。
制备例28：制备(2R,3R,4R,5S)-6-(2-氨丙胺基)-1,2,3,4,5-己五醇(28)
Figure BDA0002589453890000224
除了将制备例27中的N-叔丁氧羰基-1,3-乙二胺替换成N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例27，得到28a和28。
(2R,3R,4R,5S)-6-(2-氨丙胺基)-1,2,3,4,5-己五醇(28)高分辨质谱(ESI+)C9H22N2O5理论值为239.1607，实测值为239.1610[M+H]+。
制备例29：制备2-(β-氨基丙酰氨基)-D-吡喃葡萄糖(29)
Figure BDA0002589453890000231
2-[β-(苄氧基羰基)氨基丙酰氨基]-D-吡喃葡萄糖(29a)
N-(苄氧基羰基)-β-丙氨酸(2g,8.4mmol)与NHS(1.9g,16.8mmol)、EDCI(3.2g,16.8mmol)和DIPEA(2.9mL,16.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温反应4h后，反应液分别用蒸馏水(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗两遍，无水硫酸钠固体干燥后，抽滤并减压蒸馏移除溶剂。得到29a溶于DMF(30mL)并加入氨基葡萄糖盐酸盐(2.0g,9.2mmol)和DTPEA(1.5mL,8.4mmol)。室温反应3h后，压蒸馏移除溶剂，残留物用***洗两次，得到2-[β-(苄氧基羰基)氨基丙酰氨基]-D-吡喃葡萄糖29a(2.5g,78.1％)。
2-(β-氨基丙酰氨基)-D-吡喃葡萄糖(29)
2-[β-(苄氧基羰基)氨基丙酰氨基]-D-吡喃葡萄糖29a(1g,2.6mmol)溶于甲醇中，加入Pd-C(20％)0.1g，反应液通入H2(压力1.5Pa)，室温搅拌3h，砂芯漏斗过滤，得到2-(2-氨基丙酰氨基)-D-吡喃葡萄糖29(0.63g,96.8％)，高分辨质谱(ESI+)C9H18N2O6理论值为251.1243，实测值为251.1706[M+H]+。
制备例30：制备2-(γ-氨基丁酰氨基)-D-吡喃葡萄糖(30)
Figure BDA0002589453890000232
除了将制备例29中的N-(苄氧基羰基)-β-丙氨酸替换成N-(苄氧基羰基)-γ-丁氨酸以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例29，得到30a和30。
2-(γ-氨基丁酰氨基)-D-吡喃葡萄糖(30)高分辨质谱(ESI+)C10H20N2O6理论值为265.1399，实测值为265.1869 5[M+H]+。
制备例31：制备1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖(31)
Figure BDA0002589453890000233
在冰浴下，将4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖(0.616g,3mmol)溶于2mL水和8mL乙腈混合体系中，待糖充分溶解后加入三乙胺2mL，加入2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑六氟磷酸盐(2.6g,9mmol)，冰浴下搅拌1h后恢复逐渐恢复室温搅拌过夜，反应体系4℃保存备用。
制备例32：制备1-β-叠氮-3-O-甲基葡萄糖(32)
Figure BDA0002589453890000241
除了将制备例31中的4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖替换成3-O-甲基葡萄糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例31，得到32。
制备例33：制备1-β-叠氮-4,6-O-苄叉-D-葡萄糖(33)
Figure BDA0002589453890000242
除了将制备例31中的4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖替替换成4,6-O-苄叉-D-葡萄糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例31，得到33。
制备例34：制备1-β-叠氮-D-葡萄糖(34)
Figure BDA0002589453890000243
除了将制备例31中的4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖替替换成D-葡萄糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例31，得到34。
制备例35：制备1-β-叠氮-L-***糖(35)
Figure BDA0002589453890000244
除了将制备例31中的4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖替替换成L-(+)-***糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例31，得到35。
制备例36：制备1-β-叠氮-D-(+)-木糖(36)
Figure BDA0002589453890000245
除了将制备例31中的4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖替替换成D-(+)-木糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例31，得到36。
制备例37：制备1-β-叠氮-D-核糖(37)
Figure BDA0002589453890000251
除了将制备例31中的4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖替替换成D-核糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例31，得到37。
制备例38：制备1-α-叠氮-D-来苏糖(38)
Figure BDA0002589453890000252
除了将制备例31中的4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖替替换成D-来苏糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例31，得到38。
制备例39：制备1-β-叠氮-N-乙酰氨基葡萄糖(39)
Figure BDA0002589453890000253
除了将制备例31中的4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖替替换成N-乙酰氨基葡萄糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例31，得到39。
制备例40：制备1-β-叠氮-D-半乳糖(40)
Figure BDA0002589453890000254
除了将制备例31中的4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖替替换成D-半乳糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例31，得到40。
制备例41：制备1-β-叠氮-L-岩藻糖(41)
Figure BDA0002589453890000255
除了将制备例31中的4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖替替换成L-岩藻糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例31，得到41。
制备例42：制备1-α-叠氮-N-乙酰氨基甘露糖(42)
Figure BDA0002589453890000256
除了将制备例31中的4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖替替换成N-乙酰氨基甘露糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例31，得到42。
制备例43：制备1-α-叠氮-L-来苏糖(43)
Figure BDA0002589453890000261
除了将制备例31中的4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖替替换成L-来苏糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同制备例31，得到43。
制备例44：制备R-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苄胺基)-丙醇(44)
Figure BDA0002589453890000262
D-氨基丙醇(75mg，1mmol)，2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛1(120mg，0.33mmol),三乙氧基硼氢化钠(210mg，1mmol)混溶于25mL二氯甲烷中，待充分溶解后置于85℃油浴反应1h，减压蒸馏移除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇100:1,v/v)，得到类白色固体R-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苄胺基)-丙醇44。
R-2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苄胺基)-丙醇(44)高分辨质谱(ESI+)C26H31NO4理论值为422.2331，实测值为422.2352[M+H]+。
制备例45：制备R-2-(3-氯-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苄胺基)-丙醇(45)
Figure BDA0002589453890000263
D-氨基丙醇(75mg，1mmol)，3-氯-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛4(111mg，0.33mmol),三乙氧基硼氢化钠(210mg，1mmol)混溶于25mL二氯甲烷中，待充分溶解后置于85℃油浴反应1h，减压蒸馏移除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇100:1,v/v)，得到类白色固体R-2-(3-氯-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苄胺基)-丙醇45。
R-2-(3-氯-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苄胺基)-丙醇(45)高分辨质谱(ESI+)C24H26ClNO2理论值为396.1730，实测值为396.1725[M+H]+。
制备例46：制备N-(2-(((2-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(46)
Figure BDA0002589453890000264
N-乙酰基乙二胺(102mg，1mmol)，2-甲氧基-6-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)吡啶-3-甲醛10(119mg，0.33mmol)溶于DCM(25mL)，加入乙酸(2mL)后于室温反应2h。加入三乙氧基硼氢化钠(118.7mg,0.56mmol)。反应4h后，减压蒸馏移除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇100:1至30:1,V/V)，得到类白色固体N-(2-(((2-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺46。
N-(2-(((2-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(46)高分辨质谱(ESI+)C25H29N3O3理论值为420.2287，实测值为420.2264[M+H]+。
实施例：产物制备
实施例1
Figure BDA0002589453890000271
2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷(0.42g)溶于2mL蒸馏水中，并缓慢加入到20mL 2-甲氧基-6-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)吡啶-3-甲醛(0.51g)的DMF溶液中并加入0.5mL DIPEA，55℃反应4h。停止反应，自然冷却至室温后，加入TFA调pH＝6。反应中缓慢加入三乙氧基硼氢化钠(0.63g)，反应2h后，补加三乙氧基硼氢化钠(0.32g)。反应4h后，减压蒸馏移除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇100:1,v/v)，得到类白色固体PDL1-017(0.48g)。高分辨质谱(ESI+)C29H36N2O8，理论值为541.2550，实测值为541.5746[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.31-7.16(m,3H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,2H),4.34(d,J＝7.6Hz,1H),4.22(s,2H),4.12(ddt,J＝12.3,6.7,3.1Hz,1H),4.08(s,3H),3.98(ddd,J＝12.2,6.8,3.3Hz,1H),3.85(d,J＝2.8Hz,1H),3.82-3.71(m,2H),3.58(dd,J＝9.7,7.6Hz,2H),3.52(d,J＝3.3Hz,1H),3.32(s,2H),2.27(s,3H).
13C NMR(400MHz,MeOD-d4):163.75,161.20,143.40,142.91,142.04,135.66,133.97,129.46,128.94,127.95,127.80,126.58,125.04,104.27,103.39,101.91,75.69,73.40,71.04,68.87,66.79,64.15,61.19,53.16,45.33,15.03.
实施例2
Figure BDA0002589453890000272
除了将实施例1中的2-甲氧基-6-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)吡啶-3-甲醛替换成2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得到PDL1-018。高分辨质谱(ESI+)C31H39NO9，理论值为570.2703，实测值为570.6023[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.44(t,J＝7.4Hz,3H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.33–7.18(m,4H),6.44(s,2H),5.22(s,2H),4.32(d,J＝7.5Hz,1H),4.27(s,2H),4.09(dd,J＝6.0,2.6Hz,1H),4.00-3.95(m,1H),3.92(s,6H),3.85(d,J＝3.1Hz,1H),3.76(dd,J＝6.0,3.1Hz,2H),3.65-3.54(m,2H),3.51(dd,J＝9.7,3.2Hz,1H),3.21(ddd,J＝10.0,6.4,3.4Hz,2H),2.26(s,3H).
13C NMR(400MHz,MeOD-d4):162.41,159.90,143.02,141.97,135.19,134.22,129.71,128.94,128.01,127.80,126.60,125.15,103.41,99.10,91.11,75.65,73.38,71.03,69.15,68.82,64.06,61.14,55.14,46.61,39.44,14.99.
实施例3
Figure BDA0002589453890000281
除了将实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨乙基-α-L-吡喃鼠李糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-019。高分辨质谱(ESI+)C31H39NO8，理论值为554.2754，实测值为554.2656[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.47-7.41(m,3H),7.39-7.34(m,1H),7.30-7.24(m,3H),7.21(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.44(s,2H),5.22(s,2H),4.76(d,J＝1.6Hz,1H),4.26(s,2H),3.97(ddd,J＝11.6,5.6,4.1Hz,2H),3.92(s,7H),3.71(td,J＝9.3,8.4,3.7Hz,2H),3.58(dq,J＝9.4,6.2Hz,1H),3.44(t,J＝9.4Hz,1H),3.30-3.18(m,2H),2.26(s,3H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H).
13C NMR(400MHz,D2O):162.37,162.02,161.58,159.60,142.12,141.48,135.00,133.85,128.94,127.67,117.90,114.99,100.14,98.76,90.70,71.78,70.20,69.86,68.88,68.63,61.78,55.31,44.88,38.88,16.7,15.41.
实施例4
Figure BDA0002589453890000282
除了将实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨乙基-α-D-吡喃甘露糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-020。高分辨质谱(ESI+)C31H39NO9，理论值为570.2703，实测值为570.3485[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.39-7.33(m,1H),7.30-7.20(m,4H),7.47-7.40(m,3H),6.44(s,2H),5.22(s,2H),4.84(d,J＝1.7Hz,1H),4.27(s,2H),4.08–3.98(m,1H),3.92(s,8H),3.79–3.69(m,3H),3.65(t,J＝9.4Hz,1H),3.55(ddd,J＝9.2,6.4,2.2Hz,1H),3.26–3.20(m,2H),2.26(s,3H).
13C NMR(500MHz,D2O):162.28,162.01,161.59,159.63,142.14,141.52,135.02,133.85,128.98,127.69,117.66,115.33,100.07,98.93,90.74,73.02,70.52,69.81,68.59,66.45,61.94,60.72,55.34,45.11,39.06,15.41.
实施例5
Figure BDA0002589453890000291
除了将实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨乙基-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-021。高分辨质谱(ESI+)C33H42N2O9，理论值为611.2968，实测值为611.3624[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.46-7.34(m,4H),7.30-7.20(m,4H),6.43(s,2H),5.22(s,2H),4.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(d,J＝1.3Hz,2H),4.08(ddd,J＝11.3,7.6,3.4Hz,1H),3.92(s,8H),3.71(ddd,J＝21.7,11.0,7.1Hz,2H),3.47(dd,J＝10.3,8.0Hz,1H),3.39–3.31(m,1H),3.26–3.07(m,2H),2.26(s,3H),2.00(s,3H).
13C NMR(500MHz,D2O):174.32,162.41,162.13,161.61,159.63,142.18,141.49,135.00,133.92,128.97,127.72,117.65,115.33,101.08,98.93,90.80,75.93,73.63,69.89,68.67,64.26,60.67,55.31,45.69,39.13,22.15,15.44.
实施例6
Figure BDA0002589453890000292
除了将实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨乙基-β-L-吡喃岩藻糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-022。高分辨质谱(ESI+)C31H39NO8，理论值为554.2754，实测值为554.2775[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.44(dd,J＝8.2,6.7Hz,3H),7.40–7.35(m,1H),7.31–7.21(m,4H),6.44(s,2H),5.23(s,2H),4.30(d,J＝6.9Hz,1H),4.25(s,2H),4.06(m,1H),3.92(s,7H),3.74-3.61(m,2H),3.58-3.46(m,2H),3.22(m,2H),2.26(s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H).
13C NMR(500MHz,D2O):164.30,161.88,161.65,160.97,159.04,141.54,140.87,134.41,133.32,128.36,127.10,116.80,114.86,102.06,98.20,90.06,72.13,70.43,70.25,69.72,63.54,54.71,44.91,36.28,30.75,14.82.
实施例7
Figure BDA0002589453890000301
除了将实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成N-(3-氨丙基)-D-乳糖酰胺以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-023。高分辨质谱(ESI+)C38H52N2O14，理论值为761.3497，实测值为761.3462[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.50-7.18(m,8H),6.43(s,2H),5.22(s,2H),4.51(d,J＝7.6Hz,1H),4.39(d,J＝2.2Hz,1H),4.23(dd,J＝4.4,2.2Hz,1H),4.19(s,2H),3.96(dd,J＝6.6,4.4Hz,2H),3.92(s,6H),3.90-3.68(m,6H),3.64-3.56(m,2H),3.50(ddd,J＝16.6,9.1,4.2Hz,2H),3.05(m,2H),2.26(s,3H),1.95(s,2H).
13C NMR(500MHz,D2O):174.64,162.48,162.20,161.54,159.58,142.18,141.47,134.97,133.89,128.97,127.71,117.63,115.30,103.49,99.34,90.80,81.16,75.41,72.51,72.44,71.44,71.06,70.57,68.62,61.95,61.11,55.36,43.68,38.99,35.60,25.18,15.42.
实施例8
Figure BDA0002589453890000302
除了将实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨乙基-β-D-吡喃木糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-024。高分辨质谱(ESI+)C30H37NO8，理论值为540.6328，实测值为540.2629[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.49-7.41(m,3H),7.39-7.34(m,1H),7.31-7.20(m,4H),6.44(s,2H),5.22(s,2H),4.30(d,J＝7.5Hz,1H),4.25(s,2H),4.07(dt,J＝11.9,4.6Hz,1H),3.91(s,6H),3.94-3.83(m,2H),3.51(m,1H),3.37(d,J＝8.9Hz,1H),3.29-3.20(m,4H),2.26(s,3H).
13C NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)＝162.37,162.10,161.60,159.63,142.14,141.52,135.03,133.87,128.97,127.68,117.66,115.33,102.89,98.88,90.72,75.62,72.88,69.16,68.59,65.21,64.18,55.31,45.49,38.94,15.42.
实施例9
Figure BDA0002589453890000311
除了将实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-025。高分辨质谱(ESI+)C31H39NO9，理论值为570.2703，实测值为570.2856[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.49-7.41(m,3H),7.39-7.34(m,1H),7.31-7.20(m,4H),6.44(s,2H),5.22(s,2H),4.30(d,J＝7.5Hz,1H),4.25(s,2H),4.07(dt,J＝11.9,4.6Hz,1H),3.96–3.84(m,8H),3.51(ddd,J＝10.3,8.7,5.3Hz,1H),3.37(d,J＝8.9Hz,1H),3.29-3.20(m,4H),2.26(s,3H).
13C NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)＝161.84,161.61,160.95,159.01,141.55,140.86,134.36,133.32,128.37,127.11,116.82,114.88,101.53,98.23,90.12,75.41,74.97,72.35,68.91,63.71,60.00,54.71,44.97,38.41,14.83.
实施例10
Figure BDA0002589453890000312
除了将实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成N-(3-氨丙基)-D-葡萄糖酰胺以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-026。高分辨质谱(ESI+)C32H42N2O9，理论值为599.2968，实测值为599.3211[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.48-7.42(m,3H),7.40-7.35(m,1H),7.31-7.21(m,4H),6.43(s,2H),5.23(s,2H),4.27(d,J＝3.3Hz,1H),4.19(s,2H),4.13(t,J＝3.0Hz,1H),3.92(s,6H),3.84-3.61(m,4H),3.47(td,J＝8.5,4.2Hz,1H),3.28(m,1H),3.14–3.00(m,2H),2.27(s,3H),1.96(m,2H).
13C NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)＝174.76,162.49,162.22,161.56,159.59,142.17,141.54,135.02,133.87,129.01,127.71,117.65,115.32,99.35,90.75,73.30,72.15,71.13,70.41,62.62,55.32,43.70,39.04,35.59,25.13,15.40.
实施例11
Figure BDA0002589453890000321
除了将实施例1中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨乙基-α-L-吡喃鼠李糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得到PDL1-027。高分辨质谱(ESI+)C29H36N2O7，理论值为525.2601，实测值为525.2534[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.48–7.39(m,3H),7.38–7.33(m,1H),7.29-7.17(m,4H),6.50(d,J＝8.1Hz,1H),5.51(s,2H),4.77(d,J＝1.7Hz,1H),4.21(s,2H),4.07(s,3H),4.03–3.88(m,2H),3.71(ddd,J＝13.0,8.2,3.7Hz,2H),3.58(dq,J＝9.4,6.2Hz,1H),3.44(t,J＝9.4Hz,1H),3.30(s,1H),2.26(s,3H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H).
13C NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)＝163.07,162.35,162.07,161.79,160.87,142.03,141.49,135.25,133.69,128.91,127.62,117.61,115.29,103.72,101.65,100.07,71.83,70.20,69.85,68.89,66.53,61.99,53.33,45.29,44.96,16.72,15.41.
实施例12
Figure BDA0002589453890000322
除了将实施例1中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨乙基-α-D-吡喃甘露糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得到PDL1-028。高分辨质谱(ESI+)C29H36N2O8，理论值为541.2550，实测值为541.2846[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.1,6.6Hz,3H),7.39-7.34(m,1H),7.29-7.17(m,4H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,2H),4.84(d,J＝1.7Hz,1H),4.21(s,2H),4.08(s,3H),3.91-3.87(m,2H),3.81-3.69(m,2H),3.63(t,J＝9.4Hz,1H),3.55(ddd,J＝9.3,6.6,2.2Hz,1H),3.31(s,2H),2.27(s,3H).
13C NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)＝163.07,162.41,162.13,160.87,143.60,142.04,141.49,135.23,133.71,128.94,127.63,117.60,115.27,103.82,101.58,100.02,73.00,70.49,69.79,66.48,62.11,60.73,53.35,45.49,45.14,15.40.
实施例13
Figure BDA0002589453890000331
除了将实施例1中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨乙基-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得到PDL1-029。高分辨质谱(ESI+)C31H39N3O8，理论值为582.2815，实测值为582.3145[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.47-7.41(m,3H),7.39-7.33(m,1H),7.31-7.15(m,4H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,2H),4.44(d,J＝8.4Hz,1H),4.26-4.10(m,3H),4.07(s,3H),3.98-3.87(m,2H),3.71(ddd,J＝22.5,11.0,7.1Hz,2H),3.46(dd,J＝10.3,8.1Hz,1H),3.40–3.34(m,2H),3.24(dddd,J＝24.5,13.4,7.3,3.4Hz,2H),2.26(s,3H),2.00(s,3H).
13C NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)＝174.32,163.08,162.49,162.21,160.84,143.57,142.06,141.48,135.23,133.71,128.93,127.64,117.60,115.27,103.89,101.63,101.02,75.92,73.64,69.93,66.55,64.35,60.68,55.25,53.35,46.04,45.14,22.19,15.42.
实施例14
Figure BDA0002589453890000332
除了将实施例1中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨乙基-β-L-吡喃岩藻糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得到PDL1-030。高分辨质谱(ESI+)C29H36N2O7，理论值为525.2601，实测值为525.2893[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.40(m,3H),7.39–7.34(m,1H),7.30-7.17(m,4H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,2H),4.31(d,J＝6.8Hz,1H),4.20(s,2H),4.07(s,4H),3.92(ddd,J＝11.9,6.6,3.8Hz,1H),3.69(q,J＝6.5Hz,2H),3.64(d,J＝2.8Hz,1H),3.58–3.46(m,2H),3.33–3.22(m,2H),2.26(s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H).
13C NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)＝163.08,162.47,162.19,160.89,143.67,142.06,141.49,135.28,133.71,128.94,127.64,117.61,115.28,103.84,102.68,101.63,72.78,71.08,70.86,70.37,66.52,64.25,53.35,45.99,44.89,15.43.
实施例15
Figure BDA0002589453890000341
除了将实施例1中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成N-(3-氨丙基)-D-乳糖酰胺以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得到PDL1-031。高分辨质谱(ESI+)C36H49N3O13，理论值为732.3343，实测值为732.3342[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0,6.6Hz,3H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.30–7.18(m,4H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),5.52(s,2H),4.52(d,J＝7.6Hz,1H),4.41(d,J＝2.3Hz,1H),4.25(dd,J＝4.3,2.4Hz,1H),4.20–4.04(m,5H),3.97(dd,J＝6.6,4.3Hz,1H),3.92-3.70(m,6H),3.63-3.49(m,3H),3.32(s,2H),3.15-3.06(m,2H),2.27(s,3H),1.95(dq,J＝21.9,12.4,9.8Hz,2H).
13C NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)＝174.68,163.08,160.82,143.38,142.10,141.45,135.24,133.74,129.42,128.95,127.69,126.34,117.58,115.26,112.93,103.49,81.15,75.40,72.50,72.43,71.43,71.06,70.58,68.63,66.67,61.95,61.12,53.36,45.24,44.15,35.64,25.34,15.41.
实施例16
Figure BDA0002589453890000342
除了将实施例1中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨乙基-β-D-吡喃木糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得到PDL1-032。高分辨质谱(ESI+)C28H34N2O7，理论值为511.2444，实测值为511.2444[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9,6.5Hz,3H),7.38–7.33(m,1H),7.29-7.16(m,4H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(s,2H),4.32(d,J＝7.5Hz,1H),4.20(s,2H),4.06(s,4H),3.88(ddd,J＝11.4,8.7,5.2Hz,2H),3.52(ddd,J＝10.3,8.6,5.3Hz,1H),3.37(d,J＝8.9Hz,1H),3.31–3.20(m,4H),2.26(s,3H).
13C NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)＝163.09,162.40,162.13,160.83,143.55,142.03,141.49,135.24,133.69,128.93,127.60,117.61,115.29,103.77,102.86,101.61,75.62,72.89,69.19,66.52,65.22,64.25,53.30,45.85,45.02,15.41.
实施例17
Figure BDA0002589453890000351
除了将实施例1中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得到PDL1-033。高分辨质谱(ESI+)C29H36N2O8，理论值为541.2550，实测值为541.5741[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.39–7.34(m,1H),7.31–7.15(m,4H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),5.52(s,2H),4.37(d,J＝7.8Hz,1H),4.22(s,2H),4.19-4.08(m,1H),4.07(s,3H),4.00-3.88(m,2H),3.66(dd,J＝11.7,6.1Hz,1H),3.42–3.35(m,2H),3.31-3.21(m,4H),2.27(s,3H).
13C NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)＝163.10,160.87,143.60,142.08,141.47,135.24,133.76,128.95,127.97,127.66,125.12,117.61,115.28,103.85,102.16,101.58,76.05,75.61,73.00,69.62,66.65,64.50,60.69,53.37,46.07,45.16,15.43.
实施例18
Figure BDA0002589453890000352
除了将实施例1中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成N-(3-氨丙基)-D-葡萄糖酰胺以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得到PDL1-034。高分辨质谱(ESI+)C30H39N3O8，理论值为570.2815，实测值为570.2708[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(td,J＝7.3,6.5,1.7Hz,3H),7.39–7.34(m,1H),7.30-7.17(m,4H),6.49(d,J＝8.1Hz,1H),5.51(s,2H),4.29(d,J＝3.4Hz,1H),4.19–4.04(m,6H),3.85-3.75(m,2H),3.77-3.62(m,2H),3.50(ddd,J＝13.7,8.5,5.0Hz,1H),3.32-3.25(m,1H),3.12(p,J＝5.9Hz,2H),2.26(s,3H),1.95(dt,J＝14.9,7.4Hz,2H).
13C NMR(500MHz,D2O):δ(ppm)＝174.78,163.07,162.44,162.16,160.79,143.38,142.03,141.48,135.20,133.66,128.93,127.60,117.60,115.27,104.15,101.51,73.32,72.14,71.13,70.42,66.51,62.61,53.29,45.18,44.15,35.62,25.29,15.38.
实施例19
Figure BDA0002589453890000361
除了将实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨正丙基-β-D-吡喃葡萄糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-051。高分辨质谱(ESI+)C32H41NO9，理论值为584.2859，实测值为584.4314[M+H]+。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.47–7.41(m,3H),7.39–7.35(m,1H),7.31-7.20(m,4H),6.43(s,2H),5.22(d,J＝1.9Hz,2H),4.33(d,J＝7.8Hz,1H),4.21(s,2H),4.07-4.01(m,1H),3.99–3.53(m,10H),3.39(t,J＝8.8Hz,1H),3.32-3.25(m,2H),3.22–3.12(m,2H),2.26(s,3H),2.04(p,J＝6.4Hz,2H).
13C NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝162.38,159.90,143.01,141.99,135.22,134.26,129.74,128.97,128.05,127.84,126.62,125.19,102.99,99.28,91.07,76.74,76.69,73.59,70.23,69.15,67.38,61.23,55.15,45.16,39.62,25.50,15.03.
实施例20
Figure BDA0002589453890000362
除了将实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-氨正丁基-β-D-吡喃葡萄糖苷以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-052。高分辨质谱(ESI+)C33H43NO9，理论值为598.3016，实测值为598.3068[M+H]+。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.47-7.41(m,3H),7.39-7.34(m,1H),7.31-7.19(m,4H),6.43(s,2H),5.22(s,2H),4.29(d,J＝7.8Hz,1H),4.20(d,J＝5.1Hz,2H),3.99-3.80(m,8H),3.71–3.35(m,4H),3.31–3.16(m,2H),3.05(q,J＝10.7,9.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.91-1.82(m,2H),1.78-1.67(m,2H).
13C NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝162.36,159.85,143.01,141.99,135.22,134.25,129.73,128.97,128.05,127.84,126.62,125.18,102.94,99.42,98.75,91.06,76.71,73.72,72.52,70.26,69.14,68.69,66.76,61.30,55.12,39.41,26.19,22.71,15.03.
实施例21
Figure BDA0002589453890000371
除了将实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成N-(3-氨乙基)-D-乳糖酰胺以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-053。高分辨质谱(ESI+)C37H50N2O14，理论值为747.3340，实测值为747.3309[M+H]+。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.46-7.38(m,3H),7.38-7.31(m,1H),7.30-7.17(m,4H),6.41(s,2H),5.20(s,2H),4.48(d,J＝7.6Hz,1H),4.35(d,J＝2.4Hz,1H),4.24-4.18(m,1H),4.16(s,2H),3.92(dd,J＝6.8,3.9Hz,1H),3.89(s,7H),3.82-3.73(m,4H),3.68(dd,J＝11.5,4.4Hz,1H),3.60-3.45(m,3H),3.38(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),3.21(q,J＝7.2Hz,3H),2.99(td,J＝7.5,4.2Hz,2H),2.24(s,3H),1.72(q,J＝7.7Hz,2H),1.60(dt,J＝11.3,6.8Hz,2H),1.31(t,J＝7.3Hz,4H).
13C NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝174.01,162.36,159.84,143.01,141.99,135.22,134.25,129.73,128.96,128.05,127.83,126.62,125.18,104.35,99.42,91.03,81.72,75.87,73.38,72.61,71.59,71.36,71.11,69.14,68.94,62.30,61.35,55.13,39.43,37.51,26.28,22.48,15.01,7.78.
实施例22
Figure BDA0002589453890000372
除了将实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成N-(3-氨丁基)-D-乳糖酰胺以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-054。高分辨质谱(ESI+)C39H54N2O14，理论值为775.3653，实测值为775.4547[M+H]+。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.48–7.41(m,3H),7.33–7.19(m,5H),6.43(d,J＝2.4Hz,2H),5.22(d,J＝2.3Hz,2H),4.89(d,J＝13.1Hz,3H),4.52(d,J＝7.6Hz,1H),4.43(d,J＝2.1Hz,1H),4.25(s,3H),4.00-3.48(m,20H),3.26-3.12(m,6H),2.26(s,3H),1.33(t,J＝7.3Hz,5H).
13C NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝175.47,162.44,159.88,143.03,141.99,135.21,134.24,129.73,128.96,128.04,127.83,126.62,125.18,104.33,99.12,91.12,81.75,75.87,73.39,72.58,71.67,71.36,71.18,69.18,68.94,62.35,61.32,55.20,46.51,39.75,35.50,15.01,7.80.
实施例23
Figure BDA0002589453890000381
除了将实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-(β-氨基丙酰氨基)-D-吡喃葡萄糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-055。高分辨质谱(ESI+)C32H40N2O9，理论值为597.2812，实测值为597.4282[M+H]+。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.44(tt,J＝7.8,1.4Hz,3H),7.39-7.35(m,1H),7.30-7.20(m,4H),6.46–6.42(m,2H),5.22(s,2H),4.23(d,J＝2.2Hz,2H),3.94–3.63(m,12H),3.50–3.37(m,2H),3.27–3.21(m,2H),2.72(dt,J＝12.4,5.8Hz,2H),2.26(s,3H).
13C NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝162.37,159.80,143.01,141.98,135.19,134.23,129.72,128.95,128.02,127.81,126.61,125.17,99.13,91.14,71.73,69.17,63.38,55.16,54.17,39.77,31.65,26.73,25.51,22.33,15.02.
实施例24
Figure BDA0002589453890000382
除了实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成2-(γ-氨基丁酰氨基)-D-吡喃葡萄糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-056。高分辨质谱(ESI+)C33H42N2O9，理论值为611.2968，实测值为611.3482[M+H]+。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.44(t,J＝7.8Hz,3H),7.40–7.35(m,1H),7.32–7.19(m,4H),6.44–6.41(m,2H),5.22(s,2H),4.19(s,2H),3.94–3.63(m,11H),3.47-3.33(m,2H),3.06(dq,J＝7.7,4.7Hz,2H),2.50–2.42(m,2H),2.26(s,3H),2.04-1.95(m,2H).
13C NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝173.66,162.35,159.81,143.02,141.99,135.22,134.25,129.74,128.97,128.05,127.83,126.62,125.18,99.44,91.01,71.70,71.27,71.12,70.78,69.14,61.32,55.12,54.45,39.52,32.64,21.31,15.01.
实施例25
Figure BDA0002589453890000391
除了实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成(2R,3R,4R,5S)-6-(2-氨乙胺基)-1,2,3,4,5-己五醇以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-057。高分辨质谱(ESI+)C31H42N2O8，理论值为571.3019，实测值为571.3266[M+H]+。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.44-7.40(m,3H),7.37-7.32(m,1H),7.29-7.18(m,4H),6.42(s,2H),5.20(s,2H),4.27(s,2H),4.08(dt,J＝8.3,4.2Hz,1H),3.89(s,6H),3.85(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),3.78(dd,J＝10.7,2.8Hz,1H),3.71-3.63(m,3H),3.45(dd,J＝7.4,5.2Hz,2H),3.39(dd,J＝7.3,5.5Hz,2H),3.29–3.22(m,2H),2.24(s,3H).
13C NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝162.66,159.94,143.03,141.98,135.16,134.27,129.76,128.96,128.06,127.83,126.63,125.19,98.58,91.08,71.46,70.75,70.53,69.16,68.36,63.24,55.16,50.13,43.17,42.19,40.19,15.00.
实施例26
Figure BDA0002589453890000392
除了实施例2中的2-氨乙基-β-D-吡喃半乳糖苷替换成(2R,3R,4R,5S)-6-(2-氨丙胺基)-1,2,3,4,5-己五醇以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例2，得到PDL1-058。高分辨质谱(ESI+)C32H44N2O8，理论值为585.3176，实测值为585.6343[M+H]+。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝7.45-7.37(m,3H),7.37-7.30(m,1H),7.29-7.15(m,4H),6.44-6.38(m,2H),5.22-5.16(m,2H),4.20(s,2H),4.08(dp,J＝11.2,4.6Hz,1H),3.91-3.83(m,7H),3.78(dq,J＝10.5,3.1Hz,1H),3.68(pd,J＝11.0,9.3,4.9Hz,3H),3.26-3.03(m,6H),2.26-2.00(m,5H).
13C NMR(500MHz,MeOD-d4):δ(ppm)＝162.46,159.89,143.00,141.98,135.20,134.25,129.74,128.97,128.05,127.83,126.62,125.19,99.07,91.04,71.51,70.82,70.59,69.14,68.34,63.26,55.13,49.71,44.58,43.63,39.62,22.25,15.03.
实施例27
Figure BDA0002589453890000401
除了实施例7中的2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛替换成2,6-二甲基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得到PDL1-059。高分辨质谱(ESI+)C38H52N2O12，理论值为729.3598，实测值为719.7785[M+H]+。
实施例28
Figure BDA0002589453890000402
除了实施例7中的2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛替换成3-氟-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得到PDL1-060。高分辨质谱(ESI+)C36H47FN2O12，理论值为719.3191，实测值为719.7339[M+H]+。
实施例29
Figure BDA0002589453890000403
除了实施例7中的2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛替换成3-氯-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得到PDL1-061。高分辨质谱(ESI+)C36H47ClN2O12，理论值为735.2896，实测值为735.7127[M+H]+。
实施例30
Figure BDA0002589453890000411
除了实施例7中的2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛替换成3-硝基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得到PDL1-062。高分辨质谱(ESI+)C35H47N3O12，理论值为746.3136，实测值为746.7412[M+H]+。
实施例31
Figure BDA0002589453890000412
除了实施例7中的2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛替换成3-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得到PDL1-063。高分辨质谱(ESI+)C37H50N2O13，理论值为731.3391，实测值为731.7591[M+H]+。
实施例32
Figure BDA0002589453890000421
除了实施例7中的2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛替换成3-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)-4-氯苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得到PDL1-064。高分辨质谱(ESI+)C36H47ClN2O12，理论值为735.2896，实测值为735.7139[M+H]+。
实施例33
Figure BDA0002589453890000422
除了实施例7中的2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛替换成2-氯-5-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得到PDL1-065。高分辨质谱(ESI+)C36H47ClN2O12，理论值为735.2896，实测值为735.7129[M+H]+。
实施例34
Figure BDA0002589453890000423
除了实施例7中的2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)苯甲醛替换成2-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)吡啶-5-甲醛以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例7，得到PDL1-066。高分辨质谱(ESI+)C35H47N3O12，理论值为702.3238，实测值为702.7326[M+H]+。
实施例35
Figure BDA0002589453890000431
取2,6-二甲氧基-4-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)2-丙炔基-1-基胺(0.16g)溶于4mLDMF，加入1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液3.2mL。配制100mM CuSO4·5H2O溶液(25mg CuSO4·5H2O溶于1mL蒸馏水)，200mM BTTAA溶液(86mg溶于1mL蒸馏水)，1M抗坏血酸钠溶液(198mg溶于1mL蒸馏水)备用。按顺序混合CuSO4·5H2O溶液(600μL),BTTAA溶液(180μL),抗坏血酸钠溶液(800μL)配成催化溶液，将催化溶液加入至反应体系中，37℃反应过夜。旋干溶剂后柱色谱分离，得到PDL1-087。高分辨质谱(ESI+)C34H40N4O8，理论值为633.2924，实测值为633.2964[M+H]+。
实施例36
Figure BDA0002589453890000432
除了实施例35中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-3-O-甲基葡萄糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例35，得到PDL1-088。高分辨质谱(ESI+)C33H40N4O8，理论值为621.2964，实测值为621.2589[M+H]+。
实施例37
Figure BDA0002589453890000433
除了实施例35中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-4,6-O-苄叉-D-葡萄糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例35，得到PDL1-089。高分辨质谱(ESI+)C39H42N4O8，理论值为695.3081，实测值为695.2445[M+H]+。
实施例38
Figure BDA0002589453890000441
除了实施例35中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-D-葡萄糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例35，得到PDL1-090。高分辨质谱(ESI+)C32H32N4O8，理论值为607.2768，实测值为607.2272[M+H]+。
实施例39
Figure BDA0002589453890000442
除了实施例35中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-L-***糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例35，得到PDL1-091。高分辨质谱(ESI+)C31H36N4O7，理论值为577.2662，实测值为577.2188[M+H]+。
实施例40
Figure BDA0002589453890000443
除了实施例35中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-D-(+)-木糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例35，得到PDL1-092。高分辨质谱(ESI+)C31H36N4O7，理论值为577.2662，实测值为577.2631[M+H]+。
实施例41
Figure BDA0002589453890000444
除了实施例35中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-D-核糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例35，得到PDL1-093。高分辨质谱(ESI+)C31H36N4O7，理论值为577.2662，实测值为577.2679[M+H]+。
实施例42
Figure BDA0002589453890000451
除了实施例35中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-α-叠氮-D-来苏糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例35，得到PDL1-094。高分辨质谱(ESI+)C31H36N4O7，理论值为577.2662，实测值为577.2237[M+H]+。
实施例43
Figure BDA0002589453890000452
除了实施例35中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-N-乙酰氨基葡萄糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例35，得到PDL1-095。高分辨质谱(ESI+)C34H41N5O8，理论值为648.3033，实测值为648.2338[M+H]+。
实施例44
Figure BDA0002589453890000453
除了实施例35中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-D-半乳糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例35，得到PDL1-096。高分辨质谱(ESI+)C32H38N4O8，理论值为607.2768，实测值为607.2222[M+H]+。
实施例45
Figure BDA0002589453890000454
除了实施例35中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-叠氮-L-岩藻糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例35，得到PDL1-097。高分辨质谱(ESI+)C31H36N4O8，理论值为591.6848，实测值为591.6246[M+H]+。
实施例46
Figure BDA0002589453890000461
除了实施例35中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-α-叠氮-N-乙酰氨基甘露糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例35，得到PDL1-098。高分辨质谱(ESI+)C34H41N5O8，理论值为648.3033，实测值为648.2859[M+H]+。
实施例47
Figure BDA0002589453890000462
除了实施例35中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-α-叠氮-L-来苏糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例35，得到PDL1-099。高分辨质谱(ESI+)C31H36N4O7，理论值为577.2662，实测值为577.2090[M+H]+。
实施例48
Figure BDA0002589453890000463
取2-甲氧基-6-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)吡啶-3-丙炔基-1-基胺(0.15g)溶于4mL DMF，加入1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液3.2mL。配100mM CuSO4·5H2O溶液(25mg CuSO4·5H2O溶于1mL蒸馏水)，200mM BTTAA溶液(86mg溶于1mL蒸馏水)，1M抗坏血酸钠溶液(198mg溶于1mL蒸馏水)备用。按顺序混合CuSO4·5H2O溶液(600μL),BTTAA溶液(180μL),抗坏血酸钠溶液(800μL)配成催化溶液，将催化溶液加入至反应体系中，37℃反应过夜。旋干溶剂后柱色谱分离，得到PDL1-100。高分辨质谱(ESI+)C32H37N5O7，理论值为604.2771，实测值为604.2713[M+H]+。
实施例49
Figure BDA0002589453890000464
除了实施例48中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成3-O-甲基-葡萄糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例48，得到PDL1-101。高分辨质谱(ESI+)C31H37N5O7，理论值为592.2771，实测值为592.2798[M+H]+。
实施例50
Figure BDA0002589453890000471
除了实施例48中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-4,6-O-苄叉-D-葡萄糖以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例48，得到PDL1-102。高分辨质谱(ESI+)C37H39N5O7，理论值为666.2927，实测值为666.2961[M+H]+。
实施例51
Figure BDA0002589453890000472
除了实施例48中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-D-葡萄糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例48，得到PDL1-103。高分辨质谱(ESI+)C30H35N5O7，理论值为578.2614，实测值为578.2713[M+H]+。
实施例52
Figure BDA0002589453890000473
除了实施例48中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-D-(+)-木糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例48，得到PDL1-104。高分辨质谱(ESI+)C29H33N5O6，理论值为548.2509，实测值为548.2535[M+H]+。
实施例53
Figure BDA0002589453890000474
除了实施例48中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-D-核糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例48，得到PDL1-105。高分辨质谱(ESI+)C29H33N5O6，理论值为548.2509，实测值为548.2582[M+H]+。
实施例54
Figure BDA0002589453890000481
除了实施例48中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-α-叠氮-D-来苏糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例48，得到PDL1-106。高分辨质谱(ESI+)C29H33N5O6，理论值为548.2509，实测值为548.2562[M+H]+。
实施例55
Figure BDA0002589453890000482
除了实施例48中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-N-乙酰氨基葡萄糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例48，得到PDL1-107。高分辨质谱(ESI+)C32H38N6O7，理论值为619.2880，实测值为619.2913[M+H]+。
实施例56
Figure BDA0002589453890000483
除了实施例48中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-D-半乳糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例48，得到PDL1-108。高分辨质谱(ESI+)C30H35N5O7，理论值为578.2614，实测值为578.2588[M+H]+。
实施例57
Figure BDA0002589453890000484
除了实施例48中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-L-岩藻糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例48，得到PDL1-109。高分辨质谱(ESI+)C29H33N5O7，理论值为562.2665，实测值为562.2246[M+H]+。
实施例58
Figure BDA0002589453890000491
除了实施例48中的1-β-叠氮-4,6-O-亚乙基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-α-叠氮-N-乙酰氨基甘露糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例48，得到PDL1-110。高分辨质谱(ESI+)C32H38N6O7，理论值为619.2880，实测值为619.2275[M+H]+。
实施例59
Figure BDA0002589453890000492
取3-(2-甲基-3-苯基苯甲氧基)-4-丙炔基-1-基胺(0.15g)溶于4mL DMF，加入1-β-叠氮-3-O-甲基-D-葡萄糖反应溶液3.2mL。配100mM CuSO4·5H2O溶液(25mg CuSO4·5H2O溶于1mL蒸馏水)，200mM BTTAA溶液(86mg溶于1mL蒸馏水)，1M抗坏血酸钠溶液(198mg溶于1mL蒸馏水)备用。按顺序混合CuSO4·5H2O溶液(600μL),BTTAA溶液(180μL),抗坏血酸钠溶液(800μL)配成催化溶液，将催化溶液加入至反应体系中，37℃反应过夜。旋干溶剂后柱色谱分离，得到PDL1-111。高分辨质谱(ESI+)C32H38N4O7，理论值为591.2818，实测值为591.2634[M+H]+。
实施例60
Figure BDA0002589453890000493
除了实施例59中的1-β-叠氮-3-O-甲基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-4,6-O-苄叉-D-葡萄糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例59，得到PDL1-112。高分辨质谱(ESI+)C38H40N4O7，理论值为665.2975，实测值为665.2928[M+H]+。
实施例61
Figure BDA0002589453890000494
除了实施例59中的1-β-叠氮-3-O-甲基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-D-葡萄糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例59，得到PDL1-113。高分辨质谱(ESI+)C31H36N4O7，理论值为577.2662，实测值为577.2655[M+H]+。
实施例62
Figure BDA0002589453890000501
除了实施例59中的1-β-叠氮-3-O-甲基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-L-***糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例59，得到PDL1-114。高分辨质谱(ESI+)C30H34N4O6，理论值为547.2826，实测值为547.2327[M+H]+。
实施例63
Figure BDA0002589453890000502
除了实施例59中的1-β-叠氮-3-O-甲基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-D-(+)-木糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例59，得到PDL1-115。高分辨质谱(ESI+)C30H34N4O6，理论值为547.2826，实测值为547.2854[M+H]+。
实施例64
Figure BDA0002589453890000503
除了实施例59中的1-β-叠氮-3-O-甲基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-D-核糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例59，得到PDL1-116。高分辨质谱(ESI+)C30H34N4O6，理论值为547.2826，实测值为547.2184[M+H]+。
实施例65
Figure BDA0002589453890000504
除了实施例59中的1-β-叠氮-3-O-甲基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-α-叠氮-D-来苏糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例59，得到PDL1-117。高分辨质谱(ESI+)C30H34N4O6，理论值为547.2826，实测值为547.2645[M+H]+。
实施例66
Figure BDA0002589453890000511
除了实施例59中的1-β-叠氮-3-O-甲基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-N-乙酰氨基葡萄糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例59，得到PDL1-118。高分辨质谱(ESI+)C33H39N5O7，理论值为618.2927，实测值为618.2960[M+H]+。
实施例67
Figure BDA0002589453890000512
除了实施例59中的1-β-叠氮-3-O-甲基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-D-半乳糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例59，得到PDL1-119。高分辨质谱(ESI+)C31H36N4O7，理论值为577.2662，实测值为577.2213[M+H]+。
实施例68
Figure BDA0002589453890000513
除了实施例59中的1-β-叠氮-3-O-甲基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-β-叠氮-L-岩藻糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例59，得到PDL1-120。高分辨质谱(ESI+)C30H34N4O7，理论值为561.2173，实测值为561.2322[M+H]+。
实施例69
Figure BDA0002589453890000514
除了实施例59中的1-β-叠氮-3-O-甲基-D-葡萄糖反应溶液替换成1-α-叠氮-L-来苏糖反应溶液以外，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例59，得到PDL1-121。高分辨质谱(ESI+)C29H33N5O6，理论值为548.2509，实测值为548.2576[M+H]+。
活性测试：
实验例1：抑制PD-1/PD-L1蛋白相互作用活性测试
对本发明中的27个化合物进行了体外抑制PD-1/PD-L1蛋白相互作用活性测试。按照2006年CLSI(临床实验室标准化协会)稀释法进行化合物浓度稀释并检测其抑制PD-1/PD-L1蛋白相互作用的活性。结果如下表1所示。
测试方法：将待测化合物溶于一定体积的DMSO中，配制成浓度为10mM的溶液，以此作为初始浓度，再用蒸馏水进行10倍稀释。在混有4μL Tag1-PD-L1 protein和4μL Tag2-PD1 protein的384孔板里依次加入2μL不同浓度的化合物，混匀并静置15分钟后，加入混匀的5μL anti-Tag1-Eu3+和5μL anti-Tag2-XL665，同时以制备例45的化合物作为对照，室温静置2小时后在多功能酶标仪(Synergy H4购自BioTek公司)检测。
表1本发明化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白相互作用活性结果
Figure BDA0002589453890000521
上述抑制PD-1/PD-L1蛋白相互作用活性测试结果表明，本发明化合物在抑制PD-1/PD-L1蛋白相互作用上具有一定的活性。同时，与同类不含糖结构制备例45相比，本发明所提供的含糖结构化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白相互作用活性更强。
实验例2：细胞毒性测试
对本发明中的化合物进行了细胞水平的毒性测试。按照2006年CLSI(临床实验室标准化协会)稀释法进行化合物浓度稀释并检测其毒性。结果如下表2所示。
测试方法：将Jurkat clone E6-1细胞接种96孔板中，将待测化合物溶于一定体积的DMSO中，配制成浓度为10mM的溶液，以此作为初始浓度，再用细胞培养液进行3倍稀释，取10μL不同浓度化合物加入细胞内，置于37℃，5％CO2，培养48h后加入MTT，37℃培养4小时，加入100μL三联液后，过夜。在酶标仪上570nm和690nm波长下读OD值。同时以Tecentriq、制备例44-46的化合物作为对照。
表2本发明化合物对体外培养Jurkat clone E6-1细胞增殖抑制活性
Figure BDA0002589453890000541
Figure BDA0002589453890000551
上述化合物测试结果表明，与同类不含糖结构制备例44、45和46相比，本发明所提供的含糖结构化合物细胞毒性显著降低，高浓度化合物对细胞生长没有影响，具有更好的安全性。
实验例3：PD-L1蛋白降解测试
对本发明中的化合物进行了细胞水平PD-L1蛋白降解的测试。按照2006年CLSI(临床实验室标准化协会)稀释法进行化合物浓度稀释并检测其降解PD-L1的活性。
测试方法：用Western Blot法检测化合物对PD-L1蛋白的降解作用。MC-38/hPD-L1细胞接种于六孔板，将待测化合物溶于一定体积的DMSO中，配制成浓度为10mM的溶液，以此作为初始浓度，再用细胞培养液稀释，不同浓度作用72小时后，用1×SDS凝胶上样缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 6.8)，100mM DTT，2％SDS，10％甘油，0.1％溴酚蓝)裂解细胞。细胞裂解物在沸水浴中加热变性，进行SDS-PAGE电泳，电泳结束后，用湿转***将蛋白转移至PVDF膜，将PVDF膜置于封闭液(5％脱脂奶粉稀释于TBS/T)中室温封闭1小时，然后I，II抗反应；洗膜后，用ECL试剂发色，显影。结果如图1所示。
图1表明，PDL-028在10μM浓度时对MC-38/H-11表达的PD-L1蛋白有一定的降解作用。
实验例4：化合物对混合淋巴细胞反应(MLR)反应中IFN-γ分泌影响的活性测试
对本发明中的化合物进行了树突状细胞(DC)与CD4+T细胞混合淋巴细胞反应(MLR)中IFN-γ分泌影响的活性测试。按照2006年CLSI(临床实验室标准化协会)稀释法进行化合物浓度稀释并检测其对树突状细胞(DC)与CD4+T细胞混合淋巴细胞反应(MLR)中IFN-γ分泌的作用。结果如下表3所示。
人外周血单个核细胞(PBMC)购自上海市长海医院，用含10％胎牛血清(FBS的RPMI1640培养基培养。
实验方法：
1.用CD14+单核细胞分选试剂盒从供体PBMC中分别分选出CD14+单核细胞，然后用GM-CSF及rh IL-4诱导，使其分化为成熟的DC细胞。
2.用CD4+T细胞磁珠分选试剂盒从PBMC中分选出CD4+T细胞。
3.将CD4+T细胞及DC细胞混合，并加入不同浓度的化合物，37℃孵育5天。
4.用IFN-γ检测试剂盒检测上清液中IFN-γ含量。
表3本发明化合物对MLR反应中IFN-γ分泌刺激活性
Figure BDA0002589453890000571
上述化合物对MLR反应中IFN-γ分泌影响的活性测试结果表明大部分化合物有效促进IFN-γ的分泌。同时，与同类不含糖结构制备例44和46相比，本发明所提供的含糖结构化合物促进IFN-γ的分泌作用活性普遍更强。
实验例5：小鼠体内抑瘤活性测试
对本发明中的化合物PDL1-025、PDL1-029和PDL1-031进行了小鼠体内抑瘤活性测试。
BALB/cA-nude裸小鼠，5-6周，♀，SPF级，购自上海灵畅生物科技有限公司；生长许可证号：SCXK(沪)2013-0018；动物合格证号2013001816884；饲养环境：SPF级。
实验方法：裸小鼠皮下接种结肠癌MC-38/hPD-L1细胞，待肿瘤生长至～100mm3后，将动物随机分组。根据实验方案给药，溶剂组灌胃相同体积的生理盐水；每隔3-4天量瘤径和小鼠体重进行记录。结果如表4和图2所示。
表4本发明化合物小鼠体内抑瘤活性测试结果
Figure BDA0002589453890000581
上述结果表明，PDL1-025对结肠癌MC-38/hPD-L1抑瘤率达21.9％，能有效抑制肿瘤的生长。
实验例6：小鼠体内肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)比例分析实验
对本发明中的化合物PDL1-025和PDL1-031进行了小鼠体内肿瘤浸润淋巴细胞比例分析。
实验方法：取实验例5实验终点的小鼠，颈椎脱臼处死小鼠，用剪刀和镊子取出肿瘤，用剪刀剪碎后转移到50ml无菌离心管中，加入胶原酶、透明质酸酶酶，在37℃的摇床上震摇1小时，加入一定比例的小鼠淋巴细胞分离液进行离心，提取TIL，设置对照组(阴性对照)、tecentriq组和实验组，加入抗体进行染色，然后流式(BD Accuri C6)检测。结果如图3所示。图3结果表明，PDL1-025和PDL1-031对TIL有促进作用，提高了CD3+CD4+T细胞和CD3+CD8+T细胞的比例。

Claims (10)

1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002589453880000011
其中：
X选自N或C–R5，
R5选自H、卤素、硝基、氰基、被选自C1-C6直链或支链烷基中的1或2个取代基取代的氨基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基或C1-C5直链或支链烷硫基；优选地，R5选自H、卤素、硝基、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基；更优选地，R5选自H、甲基、乙基、丙基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R1和R2分别独立地选自H、卤素、硝基、氰基、被选自C1-C5直链或支链烷基中的1或2个取代基取代的氨基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链烷硫基或–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，并且R1和R2至少有一个选自–CH2NH–(CH2)m–Y–Z；或者，R1和R2分别独立地选自H、卤素、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基或–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，并且R1和R2至少有一个选自–CH2NH–(CH2)m–Y–Z；或者，R1和R2分别独立地选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯或–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，并且R1和R2至少有一个选自–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，其中
m为1-5之间的整数，优选为1、2、3或4；
Y不存在或为–S–、–O–、–NR6–、–C(O)NH–、–NHC(O)–、–(CH2)q–或三氮唑，
其中：
q为1-2之间的整数；
R6选自H、C1-C5直链或支链烷基；
优选地，Y为–O–、–NH–、–C(O)NH–、–NHC(O)–、
Figure FDA0002589453880000012
Z选自经修饰或未修饰的单糖或二糖残基；
R3和R4分别独立地选自H、卤素、硝基、氰基、被选自C1-C6直链或支链烷基中的1或2个取代基取代的氨基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基或C1-C5直链或支链烷硫基；优选地，R3和R4分别独立地选自H、卤素、硝基、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基；更优选地，R3和R4分别独立地选自H、甲基、乙基、丙基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
2.根据权利要求1所述的通式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
在通式I中，
X选自N或C–R5，
其中，当X为N时，
R1为–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，其中
m为1-5之间的整数，优选为1、2、3或4；
Y为–O–、–NH–、–C(O)NH–、–NHC(O)–、或三氮唑，具体地，Y为–O–、–NH–、–C(O)NH–、–NHC(O)–、
Figure FDA0002589453880000021
Z选自经修饰或未修饰的单糖或二糖残基；
R2、R3和R4各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基，优选地，R2、R3和R4各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，
其中，当X为C–R5时，
R1、R2和R4分别独立地选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、或–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，并且R1、R2和R4中至少有一个选自–CH2NH–(CH2)m–Y–Z；或者，R1、R2和R4分别独立地选自H、卤素、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基或–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，并且R1、R2和R4至少有一个选自–CH2NH–(CH2)m–Y–Z；或者，R1、R2和R4分别独立地选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯或–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，并且R1、R2和R4至少有一个选自–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，其中
m为1-5之间的整数，优选为1、2、3或4；
Y为–O–、–NH–、–C(O)NH–、–NHC(O)–、或三氮唑；具体地，Y为–O–、–NH–、–C(O)NH–、–NHC(O)–、
Figure FDA0002589453880000022
Z选自经修饰或未修饰的单糖或二糖残基；
R3和R5各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基；优选地，R3和R5分别独立地选自H、甲基、乙基、丙基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
3.根据权利要求1所述的通式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述单糖或二糖残基选自以下各残基之一：
Figure FDA0002589453880000031
4.根据权利要求1所述的通式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
在通式I中，
X选自N或C–R5，
R1为–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，其中，m、Y及Z的定义分别如权利要求1所述；
R2和R4各自独立地选自H、卤素、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基；优选地，R2和R4各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；更优选地，R2和R4各自独立地选自H、甲基或甲氧基；
R3和R5各自独立地选自H、卤素、硝基、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基；优选地，R3和R5各自独立地选自H、卤素、硝基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选地，R3和R5各自独立地选自H、氟、氯、硝基、甲基或甲氧基。
5.根据权利要求1所述的通式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
在通式I中，
X为C–R5，
R1选自H或卤素；
R2为–CH2NH–(CH2)m–Y–Z，其中，m、Y及Z的定义分别如权利要求1所述；R4为H；R3和R5各自独立地选自H、卤素、硝基、C1-C5直链或支链烷基或C1-C5直链或支链烷氧基；优选地，R3和R5各自独立地选自H、卤素、硝基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选地，R3和R5各自独立地选自H、氟、氯、硝基、甲基或甲氧基。
6.根据权利要求1所述的通式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式I的化合物选自下列化合物之一：
Figure FDA0002589453880000041
Figure FDA0002589453880000051
Figure FDA0002589453880000061
Figure FDA0002589453880000071
Figure FDA0002589453880000081
7.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0002589453880000082
如以上反应式中，通式d化合物与含单糖或二糖残基的胺化合物发生还原胺化反应得到通式I的化合物，其中，所述还原胺化反应在碱和溶剂的存在下，在还原剂的作用下进行，
其中，在以上通式d中，R1a、R2a和R4a之一为醛基，并且当R1a为醛基时，R2a和R4a的定义分别同权利要求1中R2和R4的定义，当R2a为醛基时，R1a和R4a的定义分别同权利要求1中R1和R4的定义，当R4a为醛基时，R1a和R2a的定义分别同权利要求1中R1和R2的定义；在通式I的化合物中，X，R1，R2，R3和R4的定义分别如权利要求1中所定义，
优选地，在所述还原胺化反应中，
所述溶剂包括卤代烃溶剂，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿，芳香族烃类溶剂，如苯和甲苯，非质子传递性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰胺，醚类溶剂，如四氢呋喃、***和1,4-二氧六环，质子溶剂，如水、甲醇和乙醇，或这些溶剂的混合物；
所述碱包括三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和1,2,2,6,6-五甲基哌啶；以及
所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
9.一种权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备PD-L1抑制剂中的用途。
10.一种权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备肿瘤疾病治疗药物和/或具有免疫调节作用的药物中的用途。
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