CN113444009B - 一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法 - Google Patents

一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法,现实生产中得到的坎地沙坦酯中间体母液中包括坎地沙坦叔丁酯、坎地沙坦叔丁酯分解杂质、坎地沙坦叔丁酯双酯杂质，既往生产规程中未对母液进行处理，直接作为废液处理，造成资源的浪费及成本升高，本发明提供的母液的回收方法，不仅能回收该母液中的坎地叔丁酯，还能将分解杂质和双酯杂质转化为坎地叔丁酯回收，将母液中90%以上的物质回收，大大的降低了坎地沙坦酯的生产成本。通过本发明的回收方法，不仅在回收分解杂质时能避免双酯杂质的干扰，在回收双酯杂质时尽量避免副产物双酯杂质的产生，并且操作简便，原料廉价，适合工业化生产推广。

Description

一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法
技术领域
本发明涉及一种医药化学品合成领域，具体涉及一种处理坎地沙坦酯中间体母液的方法。
背景技术
坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药，在体内迅速被分解为活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素IIAT受体拮抗剂，适用于治疗原发性高血压。坎地沙坦酯的化学名称为2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯，化学结构式为：。
坎地叔丁酯是合成坎地沙坦酯前端重要的中间体，生产中在合成坎地叔丁酯时会产生副产物：双酯杂质和分解杂质，双酯杂质的化学结构为，分解杂质的化学结构为/>，制备坎地叔丁酯的母液中同时存在坎地叔丁酯、双酯杂质和分解杂质，且杂质的含量较高，无法直接回收利用母液，现有工艺中一般直接将母液作为废水排放，造成资源的浪费，成本升高。现有技术中没有文献公开如何回收利用含有上述杂质的坎地叔丁酯母液。
发明内容
基于上述问题，本发明公开了一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法，所述回收方法回收效率高，方法操作简便，降低了生产坎地沙坦酯的成本，适合工业化推广。
为了解决上述问题，本发明公开了一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法，所述坎地沙坦酯中间体母液包括坎地沙坦叔丁酯、坎地沙坦叔丁酯分解杂质、坎地沙坦叔丁酯双酯杂质，所述分解杂质为，所述双酯杂质为/>，回收方法包括：
A.先将所述分解杂质转化为坎地叔丁酯并回收溶液中的坎地叔丁酯；
B.再将所述双酯杂质转化为坎地叔丁酯后回收。
进一步地，步骤A中所述分解杂质转化为坎地叔丁酯并回收溶液中坎地叔丁酯方法为：将坎地沙坦酯中间体母液浓缩后，加入反应溶剂A，再加入无机碱A和Boc酸酐进行反应，反应结束后用水洗涤，浓缩有机层，加入重结晶溶剂A，加热溶清，降温析晶，过滤，回收坎地叔丁酯，得到结晶母液。
更进一步地，所述无机碱A选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或几种。
所述反应溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种与水的混合溶液，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇中的一种。所述浓缩的坎地沙坦酯中间体母液的质量g与所述反应溶剂A的体积 ml、所述结晶溶剂A体积ml、所述Boc酸酐的质量 g的比值为1:(1~10):（1.5~3.5）：(0.1~2)，优选为1:(1~10):（1.5~3.5）：(0.1~0.3)。
进一步地，步骤B中将所述双酯杂质转化为坎地叔丁酯的方法为：（B1）浓缩步骤A中滤液，加入反应溶剂B1、无机碱B反应，反应完毕后用酸调节pH至1-2，得到3-硝基邻苯二甲酸；（B2）将得到的3-硝基邻苯二甲酸在含有硫酸的乙醇溶液中反应，反应完成后减压浓缩反应液，加入结晶溶剂B并降温析晶得到3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯；（B3）将得到的3-硝基邻苯二甲酸苯-1-单乙酯在二氯亚砜的乙醇溶液中反应得到2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯；随后2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯与叠氮化试剂在反应溶剂B3中反应得到异氰酸酯中间体，再将异氰酸酯中间体与叔丁醇反应转化为坎地叔丁酯，并使用结晶溶剂B3重结晶得到精制产物。
更进一步地，步骤B1中无机碱B选自NaOH、KOH中的一种，浓度为0.1-10M,优选8M；所述反应溶剂B1选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种与水的混合溶液，所述混合溶液中有机溶剂与水的体积比为9:1-1:1。所述反应溶剂B1的体积 ml与所述浓缩的坎地沙坦酯中间体母液的质量g比例为2:5-2:1，优选3:5。步骤B1中的反应温度为20-60℃，优选25℃。
更进一步地，步骤B2中2-羧基-3-硝基邻苯二甲酸与硫酸的质量比为（1~3）：1；所述结晶溶剂B2选自水或丙酮中任一种。
更进一步地，步骤B3中3-硝基邻苯二甲酸苯-1-单乙酯与二氯亚砜的摩尔比为1：（1.0-3.5），所用二氯甲烷的摩尔浓度为0.1-2M。步骤B3中叠氮化试剂选自叠氮化钠，叠氮化三甲基硅烷中的一种，2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯与叠氮化试剂的摩尔比为1：（1-2），反应溶剂B3选自DMF、二氯甲烷、四氢呋喃，优选DMF。步骤B3中异氰酸酯中间体与叔丁醇的摩尔比为1：（1.5-5）。步骤B3中结晶溶剂B3选自甲醇和乙醇中的一种。
有益效果：本发明提供了一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法，现实生产中得到的坎地沙坦酯中间体母液中包括坎地沙坦叔丁酯、坎地沙坦叔丁酯分解杂质、坎地沙坦叔丁酯双酯杂质，既往生产规程中未对母液进行处理，直接作为废液处理，造成资源的浪费及成本升高，本发明提供的母液的回收方法，不仅能回收该母液中的坎地叔丁酯，还能将分解杂质和双酯杂质转化为坎地叔丁酯回收，将母液中90%以上的物质回收，大大的降低了坎地沙坦酯的生产成本。通过本发明的回收方法，不仅在回收分解杂质时能避免双酯杂质的干扰，在回收双酯杂质时尽量避免副产物双酯杂质的产生，并且操作简便，原料廉价，适合工业化生产推广。
具体实施方式
实施例1
（1）取100克浓缩的坎地叔丁酯母液，加入200ml二氯甲烷和50ml水，9g碳酸钾，13gBoc酸酐，25℃反应8小时。反应完成后分层，洗涤。浓缩有机层得到粗品。粗品中加入250mL甲醇，加热溶清，冷却至室温析晶，过滤得到坎地叔丁酯16.8g，滤液用于下步反应。纯度99.1%，收率82%。
（2）浓缩步骤（1）中滤液，加入30ml二氯甲烷，30ml水，加入3g氢氧化钠，室温反应12小时，反应完成后调节pH=2，得到3-硝基邻苯二甲酸30.1g，纯度98.3%，收率约83%。
（3）将步骤（2）所得3-硝基邻苯二甲酸溶于含有20g硫酸的100mL乙醇溶液中反应10h，反应结束后蒸干反应溶液，残留物溶于150mL纯水并冷却至0℃析晶，得到3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯晶体27.3g，收率79%，纯度98.8%。
（4）将步骤（3）得到的3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯在含有16.5mL二氯亚砜的150mL二氯甲烷溶液中反应，得到2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯。随后2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯溶于另30mL的二氯甲烷，加入150mL DMF与8.2g叠氮化钠，反应经后处理得到异氰酸酯中间体。随后将异氰酸酯中间体与50mL叔丁醇反应，监测反应完成后，蒸干，使用甲醇重结晶，得到坎地叔丁酯19.5g,收率73%（3 steps），纯度99.2%。
实施例2
（1）取100克浓缩的坎地叔丁酯母液，加入200ml二氯甲烷和50ml水，9g碳酸钾，13gBoc酸酐，25℃反应8小时。反应完成后分层，洗涤。浓缩有机层得到粗品。粗品中加入250mL乙醇，加热溶清，冷却至室温析晶，过滤得到坎地叔丁酯16.6g，滤液用于下步反应。纯度99.3%，收率81%。
（2）浓缩步骤（1）中滤液，加入30ml二氯甲烷，30ml水，加入3g氢氧化钠，反应12小时，反应完成后调节pH=2，得到3-硝基邻苯二甲酸30.0g，纯度98.3%，收率约83%。
（3）将步骤（2）所得3-硝基邻苯二甲酸溶于含有20g硫酸的100mL乙醇溶液中反应10h，反应结束后蒸干反应溶液，残留物溶于150mL纯水并冷却至0℃析晶，得到3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯晶体27.2g，收率79%，纯度98.0%。
（4）将步骤（3）得到的3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯在含有16.5mL二氯亚砜的150mL二氯甲烷溶液中反应，得到2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯。随后2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯溶于另30mL的二氯甲烷，加入150mL DMF与8.2g叠氮化钠，反应经后处理得到异氰酸酯中间体。随后将异氰酸酯中间体与50mL叔丁醇反应，监测反应完成后，蒸干，使用甲醇重结晶，得到坎地叔丁酯19.9g,收率74%（3 steps），纯度99.6%。
实施例3
（1）取100克浓缩的坎地叔丁酯母液，加入200mL四氢呋喃和50ml水，9g碳酸钾，13gBoc酸酐，25℃反应8小时。反应完成后分层，洗涤。浓缩有机层得到粗品。粗品中加入250mL甲醇，加热溶清，冷却至室温析晶，过滤。得到坎地叔丁酯16.1g，滤液用于下步反应。纯度99.4%，收率78%。
（2）浓缩步骤（1）中滤液，加入30ml四氢呋喃，30ml水，加入3g氢氧化钠，反应12小时，反应完成后调节pH=2，得到3-硝基邻苯二甲酸30.2g，纯度98.9%，收率约83%。
（3）将步骤（2）所得3-硝基邻苯二甲酸溶于含有20g硫酸的100mL乙醇溶液中反应10h，反应结束后蒸干反应溶液，残留物溶于150mL纯水并冷却至0℃析晶，得到3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯晶体27.5g，收率80%，纯度98.9%。
（4）将步骤（3）得到的3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯在含有16.6mL二氯亚砜的150mL二氯甲烷溶液中反应，得到2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯。随后2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯溶于另30mL的二氯甲烷，加入150mL DMF与8.3g叠氮化钠，反应经后处理得到异氰酸酯中间体。随后将异氰酸酯中间体与50mL叔丁醇室温反应，监测反应完成后，蒸干，使用甲醇重结晶，得到坎地叔丁酯20.3g,收率76%（3 steps），纯度99.1%。
实施例4
（1）取100克浓缩坎地叔丁酯母液，加入100ml二氯甲烷和50ml水，9g碳酸钾，13gBoc酸酐，25℃反应8小时。反应完成后分层，洗涤。浓缩有机层得到粗品。粗品中加入250mL甲醇，加热溶清，冷却至室温析晶，过滤。得到坎地叔丁酯15.8g，滤液用于下步反应。纯度99.7%，收率77%。
（2）浓缩步骤（1）中滤液，加入60ml二氯甲烷，60ml水，加入6g氢氧化钠，室温反应12小时，反应完成后调节pH=2，得到3-硝基邻苯二甲酸28.8g，纯度99.2%，收率约79%。
（3）将步骤（2）所得3-硝基邻苯二甲酸溶于含有20g硫酸的100mL乙醇溶液中反应10h，反应结束后蒸干反应溶液，残留物溶于150mL纯水并冷却至0℃析晶，得到3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯晶体27.0g，收率82%，纯度98.6%。
（4）将步骤（3）得到的3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯在含有16.3mL二氯亚砜的150mL二氯甲烷溶液中反应，得到2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯。随后2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯溶于另30mL的二氯甲烷，加入150mL DMF与8.1g叠氮化钠，反应经后处理得到异氰酸酯中间体。随后将异氰酸酯中间体与50mL叔丁醇室温反应，监测反应完成后，蒸干，使用甲醇重结晶，得到坎地叔丁酯19.2g,收率72%（3 steps），纯度99.2%。
实施例5
（1）取100克浓缩坎地叔丁酯母液，加入200ml二氯甲烷和50ml水，9g碳酸钾，13gBoc酸酐，25℃反应8小时。反应完成后分层，洗涤。浓缩有机层得到粗品。粗品中加入250mL乙醇，加热溶清，冷却至室温析晶，过滤。得到坎地叔丁酯15.5g，滤液用于下步反应。纯度99.1%，收率75%。
（2）浓缩步骤（1）中滤液，加入30ml二氯甲烷，30ml水，加入3g氢氧化钠，室温反应12小时，反应完成后调节pH=2，得到3-硝基邻苯二甲酸30.0g，纯度98.8%，收率约83%。
（3）将步骤（2）所得3-硝基邻苯二甲酸溶于含有20g硫酸的100mL乙醇溶液中反应10h，反应结束后蒸干反应溶液，残留物溶于150mL丙酮并冷却至0℃析晶，得到3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯晶体27.4g，收率79%，纯度98.5%。
（4）将步骤（3）得到的3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯在含有16.6mL二氯亚砜的150mL二氯甲烷溶液中反应，得到2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯。随后2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯溶于另30mL的二氯甲烷，加入150mL DMF与8.2g叠氮化钠，反应经后处理得到异氰酸酯中间体。随后将异氰酸酯中间体与50mL叔丁醇室温反应，监测反应完成后，蒸干，使用甲醇重结晶，得到坎地叔丁酯19.4g,收率73%（3 steps），纯度99.0%。
实施例6
（1）取2千克浓缩坎地叔丁酯母液，加入4升二氯甲烷和1升水，约200g碳酸钾，约300g Boc酸酐，25℃反应8小时。反应完成后分层，洗涤。浓缩有机层得到粗品。粗品中加入5升甲醇，加热溶清，冷却至室温析晶，过滤。得到坎地叔丁酯333.6g，滤液用于下步反应。纯度99.5%，收率82%。
（2）浓缩步骤（1）中滤液，加入600ml二氯甲烷，600ml水，加入60g氢氧化钠，室温反应12小时，反应完成后调节pH=2，得到3-硝基邻苯二甲酸611.2g，纯度99.1%，收率约85%。
（3）将步骤（2）所得3-硝基邻苯二甲酸溶于含有400g硫酸的2升乙醇溶液中反应10h，反应结束后蒸干反应溶液，残留物溶于3升纯水并冷却至0℃析晶，得到3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯晶体546.2g，收率79%，纯度99.8%。
（4）将步骤（3）得到的3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯在含有约350mL二氯亚砜的3升mL二氯甲烷溶液中反应，得到2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯。随后2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯溶于另600mL的二氯甲烷，加入3升DMF和170g叠氮化钠，反应经后处理得到异氰酸酯中间体。随后将异氰酸酯中间体与1升叔丁醇室温反应，监测反应完成后，蒸干，使用甲醇重结晶，得到坎地叔丁酯399.3g,收率75%（3 steps），纯度99.2%。
对比例1
（1）取100克浓缩坎地叔丁酯母液，加入200ml二氯甲烷和50ml水，9g碳酸钾，13gBoc酸酐，80℃反应8小时。反应完成后分层，洗涤。浓缩有机层得到粗品。粗品中加入250mL甲醇，加热溶清，冷却至室温析晶，过滤。得到坎地叔丁酯9.3g，滤液用于下步反应。纯度96.2%，收率45.1%。
其余步骤条件同实施例1
对比例2
（1）取100克浓缩坎地叔丁酯母液，加入200ml二氯甲烷和50ml水，9g碳酸钾，13gBoc酸酐，25℃反应8小时。反应完成后分层，洗涤。浓缩有机层得到粗品。粗品中加入250mL丙酮，加热溶清，冷却至室温析晶，过滤。得到坎地叔丁酯16.4g，滤液用于下步反应。纯度77.7%，收率80%。
其余步骤条件同实施例1
对比例3
（3）将步骤（2）所得30.1g 3-硝基邻苯二甲酸溶于含有5g硫酸的100mL乙醇溶液中反应10h，反应结束后蒸干反应溶液，残留物溶于150mL纯水并冷却至0℃析晶，得到3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯晶体17.1g，收率51%，纯度96.6%。
其余步骤条件同实施例1
对比例4
（3）将步骤（2）所得30.1g 3-硝基邻苯二甲酸溶于含有20g硫酸的100mL乙醇溶液中反应10h，反应结束后蒸干反应溶液，残留物溶于150mL三氯甲烷并冷却至0℃析晶，得到3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯晶体11.2g，收率34%，纯度91.3%。
其余步骤条件同实施例1。

Claims (5)

1.一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法，其特征在于，所述坎地沙坦酯中间体母液包括坎地沙坦叔丁酯、坎地沙坦叔丁酯分解杂质、坎地沙坦叔丁酯双酯杂质，所述分解杂质为所述双酯杂质为/>所述坎地沙坦叔丁酯为/>回收方法包括：
A.先将所述分解杂质转化为坎地沙坦叔丁酯并回收溶液中的坎地沙坦叔丁酯；
B.再将所述双酯杂质转化为坎地沙坦叔丁酯后回收；
步骤A中所述分解杂质转化为坎地沙坦叔丁酯并回收溶液中坎地沙坦叔丁酯方法为：将坎地沙坦酯中间体母液浓缩后，加入反应溶剂A，再加入碳酸钾和Boc酸酐进行反应，反应结束后用水洗涤，浓缩有机层，加入重结晶溶剂A，加热溶清，降温析晶，过滤，回收坎地沙坦叔丁酯，得到结晶母液；所述重结晶溶剂A为甲醇或乙醇；所述反应溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种与水的混合溶液；
步骤B中将所述双酯杂质转化为坎地沙坦叔丁酯的方法为：
(B1)浓缩步骤A中所述结晶母液，加入反应溶剂B1、无机碱B反应，反应完毕后用酸调节pH至1--2，得到3-硝基邻苯二甲酸；所述反应溶剂B1选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种与水的混合溶液，所述混合溶液中有机溶剂与水的体积比为9:1-1:1；
(B2)将得到的3-硝基邻苯二甲酸在含有硫酸的乙醇溶液中反应，反应完成后减压浓缩反应液，加入纯水并降温析晶，得到3-硝基邻苯二甲酸-1-单乙酯；
(B3)将得到的3-硝基邻苯二甲酸苯-1-单乙酯在二氯亚砜的乙醇溶液中反应得到2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯；随后2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯与叠氮化钠在反应溶剂B3中反应得到异氰酸酯中间体，再将异氰酸酯中间体与叔丁醇反应转化为坎地沙坦叔丁酯，并使用重结晶溶剂B3重结晶得到精制产物；所述重结晶溶剂B3为甲醇或乙醇。
2.根据权利要求1所述的一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法，其特征在于，所述浓缩的坎地沙坦酯中间体母液的质量g与所述反应溶剂A的体积ml、所述重结晶溶剂A体积ml、所述Boc酸酐的质量g的比值为1:(1～10):(1.5～3.5)：(0.1～2)。
3.根据权利要求1所述的一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法，其特征在于，步骤B1中无机碱B选自NaOH、KOH中的一种，浓度为0.1--10M；所述反应溶剂B1的体积ml与所述浓缩的坎地沙坦酯中间体母液的质量g比例为2:5-2:1；步骤-B1中的反应温度为20-60℃。
4.根据权利要求1所述的一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法，其特征在于，步骤B2中3-硝基邻苯二甲酸与硫酸的质量比为(1～3)：1。
5.根据权利要求1所述的一种坎地沙坦酯中间体母液的回收方法，其特征在于，步骤B3中3-硝基邻苯二甲酸苯-1-单乙酯与二氯亚砜的摩尔比为1：(1.0-3.5)，所用二氯甲烷的摩尔浓度为0.1-2M；2-甲酰氯基-3-硝基苯甲酸乙酯与叠氮化钠的摩尔比为1:(1-2)，反应溶剂B3选自DMF、二氯甲烷、四氢呋喃；步骤B3中异氰酸酯中间体与叔丁醇的摩尔比为1:(1.5-5)。
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