CN113924303B - 具有立体构型的噻吩并嘧啶衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

一类具有立体构型的噻吩并嘧啶衍生物及其在药物中的应用，还包含该类化合物的药物组合物。所述化合物或药物组合物可用于抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)。还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗或预防哺乳动物，特别是人类，有关乙酰辅酶A羧化酶(ACC)调节的疾病的用途。

Description

具有立体构型的噻吩并嘧啶衍生物及其在药物中的应用
技术领域
本发明涉及具有酶抑制活性的噻吩并嘧啶衍生物及其药物组合物，所述化合物和组合物可用于制备用于治疗ACC调节的疾病的药物。
背景技术
乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase,ACC)是脂肪酸合成代谢第一步反应的限速酶，在ATP供能、Mg2+存在下，以HCO3 -为羧基供体，将乙酰辅酶A羧化生成丙二酸单酰辅酶A，是生物素依赖性酶。
在人类和其他哺乳动物中该酶属于组织特异性酶，存在两种亚型，ACC1和ACC2，两者在组织分布及功能上有所差别；ACC1通常在所有组织中表达，但在脂肪生成的组织(例如肝脏和脂肪组织)中表达最多，ACC2在骨骼肌和心脏中高度表达，在肝脏组织中表达较少。ACC1催化长链脂肪酸的生物合成，如果乙酰辅酶A不被羧化以形成丙二酸单酰辅酶A时，则其通过柠檬酸循环(Krebs cycle)进行代谢；ACC2催化在线粒体的胞质表面产生丙二酸单酰辅酶A，且通过抑制肉碱棕榈酰基转移酶-1(carnitine palmityl transferase,CPT-1)调节用于β-氧化的脂肪酸的量。
研究表明，ACC抑制剂抑制ACC1能够减少脂肪酸的合成，抑制ACC2则可以促进肝脏中脂肪酸的氧化，从而减少脂质在体内的累积，可有效治疗与肥胖、高血压、糖尿病、肿瘤、血脂异常和高血脂症有关的疾病以及由于脂质在肝的累积引起肝脏胰岛素抗性且导致的II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌。诱发NASH的原因有很多，比如年龄、肥胖、身体质量指数(Body Mass Index,BMI)，胰岛素敏感性、血脂异常、高血压以及肝功相关酶(比如丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST))的异常活性等等。据报道，出现代谢综合征表现的患者(主要为向心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高甘油三酯和低高密度脂蛋白)与NASH的发生风险正相关。在大于50岁的糖尿病或肥胖的患者中，66％肝活检提示NASH伴有严重的纤维化。在美国，约有12％的人们深受这种疾病的影响，在患有糖尿病的人群中比例会升高到22％，更值得注意的是NASH患者中约有15～25％的病人会发展成肝硬化，这是一种仅次于病毒性肝炎和酒精性肝炎的另一种导致肝癌的原因。肝硬化是因肝脏疾病导致死亡的主要原因，其直接导致了肝脏失代偿及每年将近4％的死亡率。
专利申请WO201307116中公开了一系列噻吩并嘧啶衍生物，其中实施例I-181公开的化合物GS-0976(firsocostat)为目前临床中最有希望用于此类疾病的药物。
专利申请WO2018133858中公开了如本申请所述化合物的消旋体A13(实施例13)。
对于肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常的治疗，人们仍需要其他替代疗法，而对于NASH而言，目前治疗方法有限。
发明内容
本发明涉及一种作为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的化合物，以及含有此类抑制剂的药物组合物。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药剂的用途，该药剂通过所述化合物抑制ACC活性来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了所述化合物的合成方法。本发明的化合物显示出优良的生物活性及药代动力学性质。
在本发明中，ACC的抑制指仅抑制ACC1、仅抑制ACC2或同时抑制ACC1和ACC2。任一ACC亚型的抑制应有利地影响与代谢综合征相关的异常。优选ACC抑制剂应抑制此类酶的两种同工酶。
具体地说：
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
Z为以下所述结构：
Het为3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基和5-10元杂芳基可任选地被1、2、3或4个独立地选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和羧基的取代基取代；
R1为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R2为-OR或-NRaRb；
R3和R4各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6羟基烷基或C1-6卤代烷基；
各R5独立地为C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基可任选地被1、2或3个R6取代；其中，各R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氰基烷基或C1-6羟基烷基；
各X独立地为O或NR7；
各R7独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-C(＝O)OH、-SO2Rc、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6氰基烷基或C1-6羟基烷基；
各R、Ra、Rb和Rc独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
或Ra和Rb与和它们共同相连的N原子一起形成4-6元杂环基，所述的4-6元杂环基可任选地被1、2、3或4个独立地选自氧代(＝O)、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基C1-3烷氧基和C1-3卤代烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的X为O、NH或N-SO2Rc；Rc为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基。
在一些实施方案中，本发明所述的Het为： 所述Het可任选地被1、2、3或4个独立地选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲基、二氟甲基和羧基的取代基所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的R1为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基或三氟甲基。
在一些实施方案中，本发明所述的R2为-OR或-NRaRb；各R、Ra和Rb独立地为氢、氘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或Ra和Rb与和它们共同相连的N原子一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基选自：
所述4-6元杂环基可任选地被1、2、3或4个独立地选自氧代(＝O)、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或二氟甲基的取代基所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的各R3和R4独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、羟甲基、二氟甲基、三氟甲基或2-羟乙基。
在一些实施方案中，本发明所述的各R5独立地为苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基或哒嗪基；其中所述的苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基和哒嗪基可任选地被1、2或3个R6取代；其中，各R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟甲基或2-羟乙基。
在一些实施方案中，本发明所述化合物具有如下之一的结构：
或其中之一结构的氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含本发明式(I)所示化合物，或其氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
一方面，本发明涉及式(I)所示化合物或其药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者由乙酰辅酶A羧化酶调节的疾病的药物的用途。
在一些实施例中，本发明所述的乙酰辅酶A羧化酶调节的疾病为代谢障碍和肿瘤病症。
在另一些实施例中，本发明所述的乙酰辅酶A羧化酶调节的疾病包括代谢障碍和肿瘤病症，所述代谢障碍包括胰岛素抵抗、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪肝炎、肝脏脂肪变性、大泡性脂肪变性、晚期纤维化或肝硬化；所述肿瘤病症包括乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、恶性黑色素瘤和其他皮肤肿瘤、非小细胞性支气管癌、子宫内膜癌、结直肠癌和***癌。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
像这里所描述的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明中的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“可任选地被……取代”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“可任选地被……取代”，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、正庚基和正辛基等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”或“亚烷基”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于亚甲基、亚乙基和亚异丙基等等。
术语“杂原子”表示一个或多个O、S、N、P和Si，包括C，N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)；或杂环中的-CH2-被氧化，形成-C(＝O)-的形式。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到化合物分子的其它部分上。一些实施例中，烷氧基为C1-4烷氧基；这样的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。并且所述烷氧基可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷基氧基”表示烷基，烯基或烷基氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况。一些实施例中，卤代烷基为卤代C1-6烷基。另一些实施例中，卤代烷基为卤代C1-3烷基。一些实施例中，卤代烷基氧基或卤代烷氧基为卤代C1-6烷基氧基或卤代C1-6烷氧基。另一些实施例中，卤代烷基氧基或卤代烷氧基为卤代C1-3烷基氧基或卤代C1-3烷氧基。这样的实例包括，但并不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氯-乙烯基、2,2-二氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。所述的“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷基氧基”基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羟基烷基”表示烷基可以被一个或多个羟基所取代的情况。一些实施例中，羟基烷基为羟基C1-6烷基。另一些实施例中，羟基烷基为羟基C1-3烷基。这样的实例包括，但并不限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟基丙基等。所述的“羟基烷基”基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“氰基烷基”表示烷基可以被一个或多个氰基所取代的情况。一些实施例中，氰基烷基为氰基C1-6烷基。另一些实施例中，氰基烷基为氰基C1-3烷基。这样的实例包括，但并不限于氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基等。所述的“氰基烷基”基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3烷基氨基或(C1-3烷基)氨基基团。这样的实例包括，但并不限于N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基和N,N-二乙氨基等等。所述的烷氨基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基”或“环烷烃”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环碳环体系，但绝不包含芳香环。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。这样的实例包括，但并不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，绝不包含芳香环，其中至少一个环原子为杂原子。在一实施方案中，“杂环基”或“杂环”包含3-10个环原子；在一实施方案中，“杂环基”或“杂环”包含3-8个环原子；在另一实施方案中，“杂环基”或“杂环”包含5-8个环原子；在又一实施方案中，“杂环基”或“杂环”包含3-6个环原子；还在一实施方案中，“杂环基”或“杂环”包含5-6个环原子；再在一实施方案中，“杂环基”或“杂环”包含4-6个环原子；除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，杂原子具有如本发明所述的含义。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于：2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基烷基”表示杂环基通过烷基连接到化合物分子的其它部分，其中，杂环基和烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，其中每一个环包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香环，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O，S和N的杂原子，其中氮原子可以被进一步氧化。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于：呋喃基、咪唑基(如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基、恶唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基、***基、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-***基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、吲哚啉基、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)，等等。
术语“稠环”或“稠环基”是指单价或多价的饱和或部分不饱和的稠环体系，所述稠环体系是指非芳香族的双环体系。所述稠环体系可以为稠合碳环，也可以是稠合杂环。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和体系，但其核心结构不包含芳香性环。稠环基的实例包括，但不限于：八氢并环戊二烯基、六氢-1H-吡呤环基、六氢吡咯[2,1-b]噁唑基、六氢吡咯[1,2-c]噁唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、六氢-1H-环戊烯并[c]呋喃基、六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯基、六氢呋喃[3,2-b]呋喃基等等。所述稠环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
像本发明所描述的，一个连接键连接到环上形成的环体系(如式a所示)代表连接键可以在环体系上任何可连接的位置与分子其余部分相连。式a代表八氢环戊烯并[c]吡咯环上任何可能连接的位置均可与分子其余部分相连。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式和所述的化合物包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药的化合物也属于本发明的范围。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指本发明所述的具体的化合物或其药学上可接受的盐、类似物或衍生物在体内通过代谢作用所得到的产物，其在体内或体外表现出与式(I)所示化合物类似的活性。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、或酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
本发明公开化合物的不对称原子(例如，碳等)一部分可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在；一部分可以以单一构型的形式存在，例如(R)-或(S)-构型形式存在。在一些实施方案中，本发明公开化合物包含一个，或两个，或三个，或四个单一构型的手性碳。在一些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和合成方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于：与氨基基团反应形成的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。通过适当的碱得到的盐包括，碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠、锂、钾、钙、镁等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本文所使用的术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本文所使用的术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于：水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。
本文所使用的术语“酯”是指含有羟基的式(I)所示化合物形成体内可水解的酯。
本文所使用的术语“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷中)，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本文所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族(C1-24)酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以获得所述作用的式(I)所示化合物的量。因此，用于治疗ACC调节的病症的式(I)所示化合物的治疗有效量将是足以治疗ACC调节的病症的量。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语可以被解释为既包括单数，又包括复数。
本发明化合物的描述
本发明提供一种化合物或其药物组合物，其可作为ACC的抑制剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药剂的用途，该药剂通过用所述化合物抑制ACC活性来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了合成所述化合物的方法。本发明的化合物显示出改善的生物活性及药代动力学性质。
本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示化合物，或其氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，Z、Het、R1、R2、R3和R4具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Z为以下所述结构： 其中，X和R5具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Het为3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基和5-10元杂芳基可任选地被1、2、3或4个独立地选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和羧基的取代基所取代。
在一些实施方案中，Het为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；其中，所述Het可任选地被1、2、3或4个独立地选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲基、二氟甲基和羧基的取代基所取代。
在一些实施方案中，Het为： 所述Het可任选地被1、2、3或4个独立地选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲基、二氟甲基和羧基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R1为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，R1为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基或三氟甲基。
在一些实施方案中，R2为-OR或-NRaRb；所述的R、Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R、Ra和Rb为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，R、Ra和Rb各自独立地为氢、氘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，Ra和Rb与和它们共同相连的N原子一起形成4-6元杂环基，所述的4-6元杂环基可任选地被1、2、3或4个独立地选自氧代(＝O)、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基C1-3烷氧基和C1-3卤代烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，Ra和Rb与和它们共同相连的N原子一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基选自：
所述4-6元杂环基可任选地被1、2、3或4个独立地选自氧代(＝O)、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基和三氟乙基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6羟基烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、羟甲基、二氟甲基、三氟甲基或2-羟乙基。
在一些实施方案中，R5独立地为C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基可任选地被1、2或3个R6取代；其中，R6具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R5独立地为苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基或哒嗪基；其中所述的苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基和哒嗪基可任选地被1、2或3个R6取代；其中，R6具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氰基烷基或C1-6羟基烷基。
在一些实施方案中，各R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟甲基或2-羟乙基。
在一些实施方案中，X为O或NR7。
在一些实施方案中，R7为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-C(＝O)OH、-SO2Rc、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6氰基烷基或C1-6羟基烷基。
在一些实施方案中，Rc为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，Rc为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为如式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)所示的化合物，或式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)所示的化合物氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为如式(III)所示的化合物，或式(III)所示的化合物氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：Z为如本发明所述结构。
在一些实施方案中，本发明所述化合物具有如下之一的结构：
或其中之一结构的氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
在另一些实施方案中，本发明所述化合物具有如下之一的结构：
/> 或其中之一结构的氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中，本发明公开化合物包含一个，或两个，或三个，或四个单一构型的手性碳。
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含本发明式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，或它们的组合。
一方面，本发明涉及式(I)所示化合物或其药物组合物在制备用于防护、治疗或减轻患者ACC调节的疾病的药物的用途。
在一些实施例中，本发明所述的乙酰辅酶A羧化酶调节的疾病为代谢障碍和肿瘤病症。
在另一些实施例中，本发明所述的代谢障碍包括胰岛素抵抗、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪肝炎、肝脏脂肪变性、大泡性脂肪变性、晚期纤维化或肝硬化。
在另一些实施例中，本发明所述的肿瘤病症包括所述肿瘤病症包括乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、恶性黑色素瘤和其他皮肤肿瘤、非小细胞性支气管癌、子宫内膜癌、结直肠癌和***癌。
本发明一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者ACC调节的疾病的方法，包括使用本发明化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明化合物的药物组合物、制剂、给药和化合物及药物组合物的用途
本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示化合物，本发明所列出的化合物和药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地治疗或减轻患者ACC调节的疾病。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药、盐、酯、酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或其残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
本发明化合物可以作为活性成分与根据常规药物复合技术的药物载体一起均匀结合在混合物中。根据给药所要求的制剂形式，例如口服或者胃肠外的(包括静脉内的)，载体可以为各式各样的形式。当制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常规的药物介质，例如，在制备口服液体药剂例如悬浮液、酏剂和溶液时使用水、乙二醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等等；或者在制备口服固体制剂例如粉末、硬胶囊和软胶囊和片剂时使用例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、滑润剂、粘合剂、崩解剂等等，其中固体口服制剂是比液体药剂更优选的。
因为片剂和胶囊剂容易服用，所以它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下明显使用固体药物载体。如果需要的话，可以用标准水溶液或者非水溶液技术将片剂包衣。这样的组合物和制剂应当含有至少百分之0.1的活性化合物。当然，可以改变在这些组合物中的活性化合物的百分比，并且该百分比可以方便地在单位重量的约2％～约60％之间。在这样的治疗上使用的组合物中的活性化合物的量是这样的以使得可以得到有效的剂量。也可以以例如液滴或者喷雾剂的形式经鼻内给药该活性化合物。
所述片剂、药丸、胶囊剂等也可以包含：粘合剂(比如黄蓍树胶、***胶、玉米淀粉或者明胶)；赋形剂(比如磷酸二钙)；崩解剂(比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸)；滑润剂(比如硬脂酸镁)；和甜味剂(比如蔗糖、乳糖或者糖精)。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料以外，它可以包含液体载体(比如脂肪油)。
可以存在各种各样的其它材料作为包衣或者来改变所述剂量单位的外形。例如，片剂可以用虫胶、糖或者两者进行包衣。除了所述活性成分以外，糖浆剂或者酏剂可以包含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、染料和调味剂(例如樱桃味或者橙味的)。
在本发明的范围内还包括眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液等。
本发明的化合物也可以经胃肠外给药。可以在水中与表面活性剂(比如羟丙基纤维素)适当地混合来制备这些活性物质的溶液或者悬浮液。在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中，和在油中，也可以制备分散剂。在贮存和使用的常规条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用途的药品形式包括无菌水溶液或者分散剂和用于即时制备无菌可注射溶液或者分散剂的无菌粉末。在所有的情况下，所述药品形式都必须是无菌的并且必须是以容易注射的形式存在的流体。它在制造和贮存的条件下必须是稳定的并且必须在抗微生物比如细菌和真菌的污染作用的条件下保存。载体可以是溶剂或者分散介质，其含有，例如：水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们适合的混合物和植物油。
可以使用任何适合的给药方法来向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本发明化合物。例如，可以使用经口、经直肠、经局部、经胃肠外、经眼、经肺、经鼻等给药方法。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、乳剂、软膏剂、气溶胶等。优选本发明的化合物经口服给药。
本发明化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
当治疗或者预防本发明化合物所指示的ACC调节的病症时，当以约0.1毫克～约100毫克/千克动物体重的每日剂量，优选以单次日剂量、或者以2次到6次每天的分剂量、或者以连续释放的形式施用给药本发明的化合物时获得了大致满意的效果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1.0毫克～约1000毫克，优选约1毫克～约50毫克。对于70公斤的成年人，总日剂量一般为7毫克～约350毫克。可以调整这个剂量方法以提供最佳治疗效果。
本发明涉及的化合物、组合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、处理、治疗或减轻患者由ACC调节的疾病，特别是能有效治疗胰岛素抵抗、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪肝炎等。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度将定为摄氏度。除非其他方面表明试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Companyand Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，***是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱的测试条件为，室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13,DMSO-d6,CD3OD或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，q(quartet，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，tt(triplet oftriplets，三三重峰)，dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰)，qd(quartet of doublets，四双重峰),ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰)，td(triplet of doublets，三双重峰)，dq(doublet of quartets，双四重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰)，tdd(triplet of doublet ofdoublets，三双二重峰)，dtd(doublet of triplet of doublets，双三二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1：低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件
时间(min) A(CH3CN，0.1％HCOOH) B(H2O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
合成方案
制备本发明公开化合物的合成步骤如下面的合成方案所示。
其中中间体P、P’、P”和中间体M的合成方法参考专利申请WO2018133858[00151-00156]和WO2013071169[00583-00587]。
其中A表示叔丁基二苯基硅氧基或叔丁基氧基，X、R1、R3、R4、R5和Het具有如本发明所述的定义。
合成方案一
化合物PA和化合物PB可通过合成方案一得到：中间体P与丁二酸酐和CAL-B脂肪酶发生催化反应得到化合物P1，然后，化合物P41脱酯得到化合物P2，最后，化合物P2经手性制备柱拆分得到化合物PA和化合物PB。
合成方案二
化合物PC和化合物PD可通过合成方案二得到：分别以化合物P’和P”为原料，参考合成方案一中化合物P2的合成方法，分别得到化合物PC和化合物PD。
合成方案三
目标化合物可通过合成方案三得到：将中间体M和PA、PB、PC或PD反应，继而脱酯得到目标化合物。
具体实施方式
实施例1 2-[1-[(2R)-2-[[(3aR,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸
步骤1 4-[(2R)-2-(3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-4-氧-丁酸
室温下，将丁二酸酐(3.63g,35.9mmol)加入到2-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醇(10.00g,35.93mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，搅拌至固体全溶解，加入CAL-B脂肪酶(0.70g)，搅拌反应过夜。抽滤除去CAL-B脂肪酶，浓缩滤液，用乙酸乙酯(100mL)溶解粗品，然后用饱和碳酸氢钠溶液(80mL×3)洗涤有机相，合并水相，用3N稀盐酸调pH值至3，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液得到产物为白色固体(5.70g,41.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:401.25[M+H]+；
步骤2(2R)-2-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醇
冰浴下，将4-[(2R)-2-(3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-4-氧-丁酸(5.70g,15.10mmol)加入到质量含量为10％的氢氧化钠水溶液(70mL)中，搅拌2小时。加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，搅拌10分钟，静置分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]，得到产物为白色固体(2.20g,52.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：301.25[M+H]+。
步骤3(2R)-2-[[(3aR,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇(2R)-2-[[(3aS,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇
将(2R)-2-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醇(2.20g)通过手性制备拆分得到(2R)-2-[[(3aR,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇(0.700g)和(2R)-2-[[(3aS,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇(0.578g)。制备方法如下：型号：大赛璐，IC柱柱长：5um×10mm×25cm，柱温：35度，流动相：25％甲醇：75％二氧化碳。
步骤4 2-[1-[(2R)-2-[[(3aR,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸叔丁基(二苯基)硅酯
将(2R)-2-[[(3aR,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇(0.375g，1.35mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.42mL，2.1mmol)和2-甲基-2-(5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-1H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基)丙酸叔丁基(二苯基)硅酯(0.850g，1.48mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，在氮气保护下，分批次加入三苯基膦(0.541mg，2.02mmol)，室温搅拌反应19小时。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]，得到产物为白色固体(0.646g，57.5％)。
步骤5 2-[1-[(2R)-2-[[(3aR,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸
将2-[1-[(2R)-2-[[(3aR,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸叔丁基(二苯基)硅酯(0.190g，0.228mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)中，加入四丁基氟化铵(1.0mol/L)的四氢呋喃溶液(0.35mL，0.35mmol)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯]，得到产物为白色固体(0.071g，52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:596.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.24(s,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),5.30-5.22(m,1H),4.34-4.27(m,1H),4.25-4.14(m,1H),4.13-4.03(m,1H),3.88(s,3H),3.86-3.79(m,2H),3.31-3.25(m,1H),3.24-3.17(m,1H),2.86(s,3H),2.25-2.09(m,2H),1.88(s,3H),1.83(s,3H),1.82-1.74(m,1H),1.64-1.57(m,1H),1.43-1.29(m,2H).
实施例2 2-[1-[(2R)-2-[[(3aS,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸
步骤12-[1-[(2R)-2-[[(3aS,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸叔丁基(二苯基)硅酯
将(2R)-2-[[(3aS,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇(0.278g，0.999mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.32mL，1.6mmol)和2-甲基-2-(5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-1H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基)丙酸叔丁基(二苯基)硅酯(0.630g，1.10mmol)加入到四氢呋喃(30mL)中，在氮气保护下，分批次加入三苯基膦(0.401mg，1.50mmol)，室温搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]，得到产物为白色固体(0.380g，45.6％)。
步骤2 2-[1-[(2R)-2-[[(3aS,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸
将2-[1-[(2R)-2-[[(3aS,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-氧基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸叔丁基(二苯基)硅酯(0.380g，0.456mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，加入四丁基氟化铵(1.0mol/L)的四氢呋喃溶液(0.9mL，0.9mmol)，室温搅拌反应0.5小时。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯]，得到产物为白色固体(0.160g，59％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:594.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.24(s,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),5.28-5.22(m,1H),4.42-4.35(m,1H),4.23-4.15(m,1H),4.11-4.04(m,1H),3.89(s,3H),3.84-3.78(m,2H),3.29-3.24(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.87(s,3H),2.33-2.21(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.89(s,3H),1.84(s,3H),1.83-1.73(m,1H),1.49-1.40(m,1H),1.36-1.32(m,2H).
实施例32-[1-[(2R)-2-[[(3aR,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸
步骤1(1R,2S)-环己-4-烯-1,2-二甲醇
在冰浴下，将(3aR,7aS)-3a,4,7,7a-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮(20.00g，131.45mmol)加入到四氢呋喃(200mL)中，搅拌溶解后，分批加入氢化锂铝(20.00g，526.945mmol)，加完后，移至室温继续搅拌过夜。在冰浴下，向体系中依次缓慢滴加水(20mL)，10％氢氧化钠水溶液(40mL)，水(60mL)，搅拌10分钟，加入无水硫酸钠(20.00g)，搅拌10分钟，抽滤，浓缩滤液，得到产物为黄色油状物(19.80g，100％)。
步骤2(3aR,7aS)-1,3,3a,4,7,7a-六氢异苯并呋喃
在室温下，将(1R,2S)-环己-4-烯-1,2-二甲醇(19.80g，139mmol)和甲苯磺酸一水合物(1.00g，5.69mmol)依次加入到甲苯(130mL)中，搅拌溶解，升温至115℃，分水器除水，搅拌反应过夜。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1]，得到产物为黄色液体(14.30g，82.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.61(q,J＝10.3Hz,2H),4.50(t,J＝4.7Hz,1H),4.20-4.14(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.47-3.40(m,1H),2.18-2.12(m,1H),2.11-2.04(m,2H),1.96-1.83(m,4H).
步骤32,2'-((3R,4S)-四氢呋喃-3,4-二基)二乙酸
在室温下，将高锰酸钾(58.80g，368mmol)加入到水(345mL)中，搅拌0.5小时，移至冰浴下，将溶解有(3aR,7aS)-1,3,3a,4,7,7a-六氢异苯并呋喃(14.30g，115mmol)的丙酮(50mL)溶液缓慢滴加到反应体系中，滴加完后移至室温搅拌反应过夜。冰浴下，缓慢滴加饱和硫代硫酸钠(250mL)淬灭反应，搅拌0.5小时，用浓盐酸将体系pH调至2，乙酸乙酯/四氢呋喃(v/v)＝1/1(200mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到产物为淡黄色液体(19.40g，89.5％)。
步骤4(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氢化环戊二烯并[c]呋喃-5-酮
将2,2'-((3R,4S)-四氢呋喃-3,4-二基)二乙酸(17.70g，94.1mmol)和乙酸钠(7.80g，94mmol)加入到乙酸酐(100mL)中，升温至130℃搅拌反应过夜。冷却至室温，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(300mL)，抽滤，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1]，得到产物为红棕色油状物(3.84g，32.4％)。
步骤5(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-醇
冰浴下，将(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氢化环戊二烯并[c]呋喃-5-酮(3.84g，30.4mmol)溶于甲醇(50mL)中，分批加入硼氢化钠(1.27g，33.6mmol)，加完后室温搅拌反应1小时。依次加入水(5mL)和稀盐酸(5mL)淬灭反应，减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1]，得到产物为红棕色油状物(1.81g，46.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.09(s,1H),3.80(d,J＝9.2Hz,2H),3.61-3.55(m,2H),2.81-2.69(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.67-1.62(m,2H).
步骤6 2-[[(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧苯基)乙酸
冰浴、氮气保护下，分批将氢化钠(1.51g，56.6mmol)加入到(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-醇(1.81g，14.1mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，搅拌0.5小时，然后将溶解有2-溴-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(4.15g，16.9mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)缓慢滴加到体系中，滴加完后移至室温搅拌反应过夜。将体系缓慢倒入冰水(40mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)洗涤水相，收集水相，用4N稀盐酸水溶液调pH至2，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到产物为淡黄色油状物(5.53g，100％)。
步骤72-[[(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇
在冰浴下，将2-[[(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧苯基)乙酸(5.53g，18.9mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(38mL，38mmol，1.0mol/L)到反应体系中，滴加完后移至室温搅拌反应4小时。冰浴下，将甲醇(30mL)缓慢滴加到反应体系中淬灭反应，加完后继续搅拌0.5小时，减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1]，得到产物为淡黄色油状物(2.30g，44％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：301.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),4.92(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),3.94(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),3.89(d,J＝9.1Hz,1H),3.85-3.82(m,1H),3.81(s,3H),3.72(t,J＝8.2Hz,1H),3.69-3.58(m,2H),3.47-3.38(m,1H),2.76-2.63(m,2H),2.00-1.90(m,1H),1.88-1.82(m,3H).
步骤84-[(2R)-2-[[(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧苯基)乙氧基]-4-氧代-丁酸
将2-[[(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇(2.30g，8.3mmol)、丁二酸酐(0.83g，8.3mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，再加入CAL-B脂肪酶(0.16g，7％w/w)，室温搅拌反应过夜。抽滤除去CAL-B脂肪酶，减压浓缩滤液，粗品用乙酸乙酯(100mL)溶解，再用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×3)洗涤有机相，合并水相，用3N稀盐酸调pH至3，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩滤液得到产物为白色固体(1.24g，40％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z：377.2[M-H]-。
步骤9(2R)-2-[[(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇
将4-[(2R)-2-[[(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧苯基)乙氧基]-4-氧代-丁酸(1.24g，3.28mmol)溶于甲醇(4mL)中，再加入质量含量为10％的氢氧化钠水溶液(10mL)，室温搅拌反应3小时。加入水(8mL)和乙酸乙酯(30mL)，搅拌10分钟，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)与饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到产物为白色固体(0.50g，50％)。
步骤102-[1-[(2R)-2-[[(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸叔丁基(二苯基)硅酯
将(2R)-2-[[(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇(200mg，0.719mmol)、2-甲基-2-(5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-1氢-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基)丙酸叔丁基(二苯基)硅酯(454mg，0.791mmol)和三苯基膦(379mg，1.44mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，冰浴，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.3mL，1mmol)，滴加完后，移至室温搅拌反应过夜。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1]，得到产物为淡黄色固体(0.59g，100％)。
步骤112-[1-[(2R)-2-[[(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸
在冰浴下，将2-[1-[(2R)-2-[[(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸叔丁基(二苯基)硅酯(0.59g，0.71mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后将1.0mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3mL，3mmol)缓慢滴加到体系中，滴加完后移至室温搅拌反应40分钟。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1]，得到产物为白色固体(0.13g，31％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z：594.2[M-H]-。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.54(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(t,J＝6.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),5.37-5.34(m,1H),4.30-4.18(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.90(s,3H),3.82-3.75(m,1H),3.71-3.66(m,2H),3.62-3.58(m,1H),3.56-3.51(m,1H),2.88(s,3H),2.57-2.50(m,2H),1.99-1.92(m,2H),1.90(s,3H),1.86(s,3H),1.58-1.50(m,1H),1.43-1.36(m,1H).
实施例4 2-[1-[(2R)-2-[[(3aS,5s,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸
步骤1[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]4-硝基苯甲酸酯
将(3aR,5r,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-醇(1.00g，7.8mmol)、4-硝基苯甲酸(3.90g，23.4mmol)和三苯基膦(6.00g，23.4mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯到体系中，滴加完后移至室温搅拌反应2.5小时。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]，得到产物为无色油状物(2.20g，100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:379.0[M+H]+。
步骤2(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-醇
室温下，将碳酸钾(2.20g，16.0mmol)加入到溶解有[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]4-硝基苯甲酸酯(2.20g，7.9mmol)的甲醇(20mL)溶液中，搅拌反应过夜。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]，得到产物为白色固体(0.50g，50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：129.3[M+H]+。
步骤32-[[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙酸
冰浴下，将氢化钠(0.60g，60％，20.0mmol)分批次加入到溶解有(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-醇(0.50g，4.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加完后搅拌反应0.5小时。向其中缓慢滴加2-溴-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(1.00g，5.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，滴加完后移至室温搅拌反应过夜。将体系缓慢倒入冰水(30mL)中，乙酸乙酯(10mL×2)洗涤水相，收集水相，用4N稀盐酸水溶液调pH至2，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到产物为淡黄色油状物(1.60g，100％)。直接进行下一步反应。
步骤42-[[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇
将2-[[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(1.60g，5.5mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中，冰浴下将硼烷四氢呋喃溶液(11mL，1mol/L)缓慢滴加到体系中，室温搅拌反应4小时。冰浴下缓慢滴加甲醇(15mL)淬灭反应，减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]，得到产物为无色油状物(0.40g，30％)。
步骤54-[(2R)-2-[[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-4-氧代-丁酸
将2-[[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇(0.40g，1.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入丁二酸酐(0.10g，1.0mmol)，搅拌溶解后加入CAL-B脂肪酶(0.03g)，室温搅拌反应20小时。抽滤，减压浓缩滤液，残留物加入饱和碳酸氢钠(20mL)，搅拌2小时，乙酸乙酯(20mL×2)洗涤水相，收集水相，用4N的稀盐酸将水相pH值调到2，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到产物为白色固体(0.20g，40％)。
步骤6(2R)-2-[[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇
将4-[(2R)-2-[[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-4-氧代-丁酸(0.20g，0.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下，将质量含量为10％氢氧化钠水溶液(10mL)缓慢滴加到体系中，滴加完后移至室温搅拌反应1小时。乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩滤液得到产物为白色固体(0.10g，68％)。
步骤7[(2R)-2-[[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]甲基磺酸甲酯
将(2R)-2-[[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙醇(0.10g，0.36mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.10mL，0.70mmol)，冰浴下缓慢滴加甲基磺酰氯(0.06mL，0.72mmol)到体系中，加完后移至室温搅拌反应5小时。减压抽滤，加入二氯甲烷(10mL)稀释滤液，有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩滤液得到产物为无色油状物(0.11g，86％)。
步骤8(3aR,5s,6aS)-5-[(1R)-2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃
将[(2R)-2-[[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]甲基磺酸甲酯(0.11g，0.31mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入溴化锂(0.20g，1.54mmol)，升温至80℃搅拌反应5小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL)萃取，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]，得到产物为无色油状物(45mg，43％)。
步骤92-[1-[(2R)-2-[[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸叔丁酯
氮气保护下，将(3aR,5s,6aS)-5-[(1R)-2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃(45mg，0.13mmol)和2-甲基-2-(5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-1H-噻吩[2,3-d]嘧啶-3-基)丙酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)溶解于无水N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入碳酸钾(20mg，0.14mmol)，升温至130℃搅拌反应17小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]，得到产物为无色油状物(22mg，26％)。
步骤102-[1-[(2R)-2-[[(3aS,5s,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸
将2-[1-[(2R)-2-[[(3aR,5s,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(22mg，0.03mmol)溶解于异丙醇(8mL)中，冷却至5℃，将硫酸(8mL,9mol/L)滴加到体系中，滴加完保温反应过夜。将反应液缓慢加入到冰水(20mL)中，搅拌30分钟，减压抽滤，滤饼用水(5mL)洗涤，收集滤饼干燥得到产物为白色固体物(15mg，74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：596.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(s,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),5.30-5.24(m,1H),4.19-4.09(m,1H),4.08-3.99(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.58-3.46(m,4H),2.87(s,3H),2.67-2.50(m,3H),2.29-2.20(m,1H),1.89(s,3H),1.85(s,3H),1.43-1.37(m,2H).
生物活性测试
1.乙酰辅酶A羧化酶体外抑制活性试验：
(1)试验方法
本发明采用普洛麦格公司(Promega)的ADP-GloTM激酶分析试剂盒测试化合物对ACC1或ACC2的体外抑制作用。ADP-GloTM激酶分析为发光ADP检测分析，用以通过定量酶反应期间所产生的ADP量来测量酶活性。所述分析以两个步骤进行：首先，在酶反应之后，添加ADP-GloTM试剂以终止反应并且耗尽剩余ATP；其后，加入激酶检测试剂以同时将ADP转化成ATP并且可使用萤光素酶/萤光素反应测量新合成的ATP。可通过使用ATP到ADP转化曲线使发光与ADP浓度相关联。
具体试验步骤如下：
a.将4.5μL/孔ACC1/ACC2工作溶液(2.22nM)加入到384孔反应板(PerkinElmer,6007290)中；
b.用100％DMSO将化合物(10mM储液)稀释500倍至20μM，在384稀释板中(3657,corning)以1：3进行等比稀释，化合物的梯度浓度为20、6.67、2.22、0.74、0.25、0.082、0.027、0.009、0.003、0.001、0μM；
c.转移0.5μL/孔的化合物溶液(b步骤中准备)到384反应板中(a步骤中准备)，1000rpm离心并25℃孵育15分钟；
d.转移5μL/孔底物混合物溶液[ATP(10mM),Acetyl-CoA(2mM),NaHCO3(1000mM)]到384反应板中，1000rpm离心并25℃孵育30分钟。化合物在反应体系中，终浓度梯度为1000、333.3、111.1、37.04、12.35、4.12、1.37、0.46、0.15、0.05、0nM。DMSO终浓度为5％；ACC1/ACC2终浓度为1nM；
e.转移10μL/孔ADP-Glo溶液到384反应板中1000rpm离心并25℃孵育40分钟；
f.转移20μL/孔激酶检测试剂到384反应板中1000rpm离心并25℃孵育40分钟；
g.使用Envision多功能读板机读取RLU(Relative luminescence unit)信号，信号强度用于表征ACC1/ACC2激酶的活性程度。
试验中使用的ACC1/ACC2工作溶液、底物混合物溶液、ADP-Glo溶液以及激酶检测试剂均用1x激酶反应缓冲液[羟乙基哌嗪乙硫磺酸(HEPES,50mM)，MgCl2(2mM)，十二烷基聚乙二醇醚(BRIJ-35,0.01％)，柠檬酸钾(2mM)，牛血清蛋白(BSA,50μg/mL)，二硫苏糖醇(DTT,2mM)]配置。
求取各浓度以及阳性和阴性对照的数据的平均值，并且计算标准差。由下式计算抑制百分比：100×(平均阴性对照－化合物)/(平均阴性对照－平均阳性对照)。通过使数据与非线性回归方程式拟合来计算各化合物的IC50：Y＝最低值+(最高值-最低值)/(1+10^((LogIC50-X)×希尔斜率))，其中X为化合物浓度的对数并且Y为抑制百分比。
(2)实验结果
本发明化合物对ACC1和ACC2的体外抑制活性数据见表2。
表2：本发明化合物对ACC1和ACC2体外抑制活性
实验结果表明，本发明所述化合物对ACC1和ACC2具有很好的抑制效果。
药代动力学测试
1.组织分布情况
以C57BL/6小鼠为受试动物，采用LC-MS/MS法测定小鼠灌胃给予实施例1～3化合物和A13后不同时刻的血浆和肝脏中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学特征。
(1)试验方法
A13、实施例1和实施例2的处方为：5％DMSO+5％Kolliphor HS15+90％Saline
实施例3的处方为:10％DMSO+10％Kolliphor HS15+80％Saline
健康成年C57BL/6雄性小鼠，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，动物体重18-24g；灌胃给药，给药剂量为5ml/kg，给药体积为10ml/kg。
(2)样品采集
动物按时间点经眼眶采血，全血样品置于含EDTA-K2的抗凝管中；离心分离血浆(离心条件：12000rpm，2min)收集上层血浆样品至样品管中。
动物按时间点解剖取肝脏，称取一定质量肝组织，加入5倍体积(m/V)甲醇溶液到匀浆管中，60hz匀浆2min，4℃下离心2min，取上清即得肝组织匀浆液。
采用LC-MS/MS分析化合物灌胃给药后小鼠血浆和肝脏中待测化合物的含量。
(3)试验结果
表3：本发明化合物在不同时间点时肝脏/血浆中的含量及分配比
“--”表示未测试；
实验结果表明，本发明所述化合物在口服给药后小鼠靶组织肝脏中药物浓度较A13高，肝脏血浆比高，作用时间长，具明显优势。
2.肝微粒体稳定性实验
2.1实验药品与材料
实施例1、A13
雄性CD-1小鼠肝微粒体，购自BD Gentest。
2.2溶液的配制
储备液的配制：称取一定量供试品化合物A13和实施例1用DMSO配制成浓度为10mM的储备液，-20℃冰箱中保存。
0.1M磷酸钾缓冲溶液(pH＝7.4)的配制：0.1M磷酸二氢钾溶液：称取一定量磷酸二氢钾，用超纯水将其超声溶解，补加超纯水使磷酸二氢钾溶液成0.1M。
0.1M磷酸氢二钾溶液：称取一定量磷酸氢二钾，用超纯水将其超声溶解，补加超纯水使磷酸氢二钾溶液成0.1M。
0.1M磷酸钾缓冲液(pH＝7.4)：将0.1M磷酸二氢钾溶液缓慢加入到0.1M磷酸氢二钾溶液中，当pH达到7.4时停止。
NADPH溶液的配制：称取一定量NADPH供试品，用0.1M磷酸钾缓冲液配制成浓度为6mM的溶液(称重5mg到1mL中，浓度相当于6mM)。
化合物给药溶液的配制：100μM给药溶液：将5μL 10mM储备液加入到495μL乙腈：水(1:1)中；30μM给药溶液：取60μL 100μM给药溶液加入到140μL 0.1M磷酸钾缓冲液中；1.5μM给药溶液:将25μL 30μM给药溶液与18.8μL(20mg/mL)肝微粒体加入到456.2μL 0.1M磷酸钾缓冲液中，每个种属一份。
内标溶液的配制：取内标储备液，用乙腈稀释一定倍数后成100nM待用。
2.3实验步骤
将30μL化合物的1.5μM给药溶液加入到96孔板中，立即加入150μL或200μL乙腈内标，再加入15μL NADPH溶液(6mM)，混匀后将其放入4℃冰箱中作为初始0点样品，每个药物平行做两孔。
将30μL 1.5μM给药溶液加入到96孔板中设置为不同时间点的位置，每个药物平行做两孔，37℃预热10min。
预孵后，先将15μL NADPH溶液(6mM)加入到设置为60min时间点的孔中，NCF60时间点则同时加入15μL磷酸钾缓冲盐，启动反应开始计时，接下来在40min后，将15μL NADPH溶液加入到设置为20min时间点的孔中，20min过后，孵育结束，将150或200μL乙腈内标加入到设置为所有时间点的位置中。以4000rpm离心5min，取出上清液50μL加150μL水稀释，用于样品分析。
2.4数据处理
将初始0点作为100％，计算出各时间点药物的相对含量。采用GraphPad Prism5软件，以“药物相对含量”对“孵育时间”作图，求算出药物的半衰期，并计算内在清除率。
计算公式如下：
2.5实验结果
表4本发明化合物肝微粒体稳定性实验结果
实验结果表明，本篇化合物在小鼠肝微粒体中更稳定，代谢较慢，比A13更具优势。
备注：对照品A13的结构如下，根据WO2018133858制备得到
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (9)

1.一种如式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，
其中：
Z为以下所述结构：
Het为：
所述Het可任选地被1、2、3或4个独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲基、二氟甲基和羧基的取代基所取代；
R1为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2为-OR或-NRaRb；
R3和R4各自独立地为氢、氘、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
各R5独立地为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基或哒嗪基；其中所述的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基和哒嗪基可任选地被1、2或3个R6取代；其中，R6为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
各X独立地为O；
各R、Ra和Rb独立地为氢、氘或C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R1为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基或三氟甲基；
各R、Ra和Rb独立地为氢、氘、甲基或乙基；
R3和R4各自独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、二氟甲基或三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述的化合物具有如下之一的结构：
或其中之一结构的药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，包括权利要求1-3中任意一项所述的化合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的任意组合。
6.权利要求1-3中任意一项所述的化合物或权利要求4-5中任意一项所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者由乙酰辅酶A羧化酶调节的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述的乙酰辅酶A羧化酶调节的疾病为代谢障碍和肿瘤病症。
8.根据权利要求6-7中任意一项所述的用途，其中，所述的乙酰辅酶A羧化酶调节的疾病为代谢障碍，所述代谢障碍为胰岛素抵抗、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪肝炎、肝脏脂肪变性、大泡性脂肪变性、晚期纤维化或肝硬化。
9.根据权利要求6-7中任意一项所述的用途，其中，所述的乙酰辅酶A羧化酶调节的疾病为肿瘤病症，所述肿瘤病症为乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、恶性黑色素瘤和其他皮肤肿瘤、非小细胞性支气管癌、子宫内膜癌、结直肠癌和***癌。
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