TW202400151A

TW202400151A - 噻吩並嘧啶類化合物的晶型及其用途

Info

Publication number: TW202400151A
Application number: TW112118888A
Authority: TW
Inventors: 單岳峰; 陳亮; 黃偉明; 顧崢
Original assignee: 大陸商廣東東陽光藥業股份有限公司
Priority date: 2022-05-26
Filing date: 2023-05-22
Publication date: 2024-01-01
Also published as: WO2023226958A1; CN117126173A

Abstract

本發明涉及噻吩並嘧啶類化合物的晶型及其用途。具體地，本發明涉及2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸的晶型及包含所述的晶型的藥物組合物，進一步涉及它們在製備用於治療和預防由乙醯輔酶A羧化酶調節的疾病的藥物中的用途。

Description

噻吩並嘧啶類化合物的晶型及其用途

本發明屬於醫藥技術領域，涉及噻吩並嘧啶類化合物的晶型及其用途，具體涉及2-[1-[( 2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3-d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸的晶型及其用途，進一步涉及包含所述的晶型的藥物組合物。

乙醯輔酶A羧化酶 (Acetyl-CoA carboxylase, ACC) 是脂肪酸合成代謝第一步反應的限速酶，在ATP供能、Mg ²⁺存在下，以HCO ₃ ^-為羧基供體，將乙醯輔酶A羧化生成丙二酸單醯輔酶A，是生物素依賴性酶。

在人類和其他哺乳動物中該酶屬於組織特異性酶，存在兩種亞型，ACC1和ACC2，兩者在組織分佈及功能上有所差別；ACC1通常在所有組織中表達，但在脂肪生成的組織 (例如肝臟和脂肪組織)中表達最多，ACC2在骨骼肌和心臟中高度表達，在肝臟組織中表達較少。ACC1催化長鏈脂肪酸的生物合成，如果乙醯輔酶A不被羧化以形成丙二酸單醯輔酶A時，則其通過檸檬酸循環 (Krebs cycle) 進行代謝；ACC2催化在線粒體的胞質表面產生丙二酸單醯輔酶A，且通過抑制肉鹼棕櫚醯基轉移酶-1 (carnitine palmityl transferase, CPT-1) 調節用於β-氧化的脂肪酸的量。

研究表明，ACC抑制劑抑制ACC1能夠減少脂肪酸的合成，抑制ACC2則可以促進肝臟中脂肪酸的氧化，從而減少脂質在體內的累積，可有效治療與肥胖、高血壓、糖尿病、腫瘤、血脂異常和高血脂症有關的疾病以及由於脂質在肝的累積引起肝臟胰島素抗性且導致的 II 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種肝內脂肪積聚而導致的慢性進展性肝病，可導致肝硬化、肝衰竭及肝細胞癌。誘發NASH的原因有很多，比如年齡、肥胖、身體品質指數（Body Mass Index, BMI），胰島素敏感性、血脂異常、高血壓以及肝功相關酶（比如丙胺酸轉胺酶 (ALT) 或天冬胺酸轉胺酶 (AST)）的異常活性等等。據報導，出現代謝綜合症表現的患者（主要為向心性肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高甘油三酯和低高密度脂蛋白）與NASH的發生風險正相關。在大於50歲的糖尿病或肥胖的患者中，66%肝活檢提示NASH伴有嚴重的纖維化。在美國，約有12%的人們深受這種疾病的影響，在患有糖尿病的人群中比例會升高到22%，更值得注意的是NASH患者中約有15~25%的病人會發展成肝硬化，這是一種僅次於病毒性肝炎和酒精性肝炎的另一種導致肝癌的原因。肝硬化是因肝臟疾病導致死亡的主要原因，其直接導致了肝臟失代償及每年將近4%的死亡率。

國際申請WO2021000242A1公開了化合物2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸 (即本發明式 (I) 所示化合物的晶型A)，其可以治療或減輕由乙醯輔酶A羧化酶調節的疾病，如非酒精性脂肪肝炎等。該化合物存在溶解性差，動物體內吸收不理想、引濕性差以及穩定性差等問題，這些缺陷給後續的製劑開發帶來諸多不便。 (I)

本發明提供了式 (I) 所示化合物的晶型。其中，所述晶型，特別是晶型C，可以明顯改善了化合物的穩定性和藥代動力學等性質，從而具有更優良的成藥性。

具體而言，本發明涉及式 (I) 所示化合物的晶型，以及包含所述晶型的藥物組合物，還涉及它們在製備用於治療或預防由乙醯輔酶A羧化酶調節的疾病的藥物中的用途。本發明所述的晶型還可以為溶劑化物形式，例如水合物形式。

一方面，本發明提供了一種式 (I) 所示化合物的晶型或無定型， (I)。

在一些實施方案中，本發明所述的式 (I) 所示化合物的晶型為晶型B，C或D。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型B，其特徵在於，所述晶型B的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.07° ± 0.2°、10.93° ± 0.2°、16.61° ± 0.2°、17.11° ± 0.2°、19.82° ± 0.2°及25.76° ± 0.2°。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型B，其特徵在於，所述晶型B的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.07° ± 0.2°、10.93° ± 0.2°、 12.79° ± 0.2°、15.83° ± 0.2°、16.61° ± 0.2°、 17.11° ± 0.2°、 18.47° ± 0.2°、19.59° ± 0.2°、19.82° ± 0.2°、25.76° ± 0.2°及27.48° ± 0.2°。

在另一些實施方案中，本發明所述的晶型B，其特徵在於，所述晶型B的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.07° ± 0.2°、9.19° ± 0.2°、9.98° ± 0.2°、 10.12° ± 0.2°、 10.67° ± 0.2°、 10.93° ± 0.2°、 11.35° ± 0.2°、 11.61° ± 0.2°、 11.96° ± 0.2°、 12.79° ± 0.2°、 13.77° ± 0.2°、 14.39° ± 0.2°、 14.95° ± 0.2°、 15.14° ± 0.2°、 15.83° ± 0.2°、 16.61° ± 0.2°、 17.11° ± 0.2°、 17.56° ± 0.2°、 18.47° ± 0.2°、 19.09° ± 0.2°、 19.59° ± 0.2°、 19.82° ± 0.2°、 20.19° ± 0.2°、 21.00° ± 0.2°、 22.07° ± 0.2°、 22.36° ± 0.2°、 22.76° ± 0.2°、 23.21° ± 0.2°、 23.48° ± 0.2°、 23.97° ± 0.2°、 24.84° ± 0.2°、 25.20° ± 0.2°、 25.76° ± 0.2°、 26.43° ± 0.2°、 26.70° ± 0.2°、 26.89° ± 0.2°、 27.48° ± 0.2°、 28.17° ± 0.2°、 28.49° ± 0.2°、 29.14° ± 0.2°、 29.89° ± 0.2°、 30.38° ± 0.2°、 30.94° ± 0.2°、 31.43° ± 0.2°、 31.85° ± 0.2°、 32.27° ± 0.2°、 33.13° ± 0.2°、 33.65° ± 0.2°、 34.36° ± 0.2°、 35.60° ± 0.2°、 36.76° ± 0.2°、 37.62° ± 0.2°、 38.80° ± 0.2°、 40.04° ± 0.2°、 40.44° ± 0.2°、 40.85° ± 0.2°、 42.73° ± 0.2°、 44.09° ± 0.2°、 45.69° ± 0.2°、 47.23° ± 0.2°、 48.36° ± 0.2°、 51.23° ± 0.2°、 54.44° ± 0.2°及 56.20° ± 0.2°。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型B，其特徵在於，所述晶型B具有基本上如圖4所示的X射線粉末衍射圖。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型B，其特徵在於，所述晶型B的示差掃描量熱圖包含84.14°C ± 3°C和161.75°C ± 3°C的吸熱峰。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型B，其特徵在於，所述晶型B具有基本上如圖5所示的示差掃描量熱圖。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型B，其特徵在於，所述晶型B加熱到150℃左右時，失重約為2.819%，存在± 0.1% 的誤差容限。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型C，其特徵在於，所述晶型C的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.61° ± 0.2°、14.31° ± 0.2°、17.28° ± 0.2°、18.68° ± 0.2°、20.15° ± 0.2°及23.63° ± 0.2°。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型C，其特徵在於，所述晶型C的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.61° ± 0.2°、 9.58° ± 0.2°、 10.05° ± 0.2°、 10.27° ± 0.2°、 12.00° ± 0.2°、 14.31° ± 0.2°、 17.28° ± 0.2°、 18.68° ± 0.2°、 19.18° ± 0.2°、 19.33° ± 0.2°、 20.15° ± 0.2°及23.63° ± 0.2°。

在另一些實施方案中，本發明所述的晶型C，其特徵在於，所述晶型C的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.61° ± 0.2°、 9.58° ± 0.2°、 10.05° ± 0.2°、 10.27° ± 0.2°、 11.19° ± 0.2°、 12.00° ± 0.2°、 12.63° ± 0.2°、 13.23° ± 0.2°、 14.31° ± 0.2°、 16.13° ± 0.2°、 17.28° ± 0.2°、 17.88° ± 0.2°、 18.68° ± 0.2°、 19.18° ± 0.2°、 19.33° ± 0.2°、 20.15° ± 0.2°、 20.93° ± 0.2°、 21.66° ± 0.2°、 22.73° ± 0.2°、 23.63° ± 0.2°、 25.39° ± 0.2°、 26.60° ± 0.2°、 27.87° ± 0.2°、 28.93° ± 0.2°、 29.62° ± 0.2°、 30.88° ± 0.2°、 32.61° ± 0.2°、 33.16° ± 0.2°、 33.85° ± 0.2°、 35.65° ± 0.2°、 36.68° ± 0.2°、 38.82° ± 0.2°、 39.72° ± 0.2°、 40.52° ± 0.2°、 42.64° ± 0.2°、 46.90° ± 0.2°、 48.43° ± 0.2°及50.86° ± 0.2°。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型C，其特徵在於，所述晶型C具有基本上如圖7所示的X射線粉末衍射圖。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型C，其特徵在於，所述晶型C的示差掃描量熱圖包含166.88°C ± 3°C的吸熱峰。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型C，其特徵在於，所述晶型C具有基本上如圖8所示的示差掃描量熱圖。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型C，其特徵在於，所述晶型C加熱到150℃左右時，失重約為0.008%，存在± 0.1% 的誤差容限。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型D，其特徵在於，所述晶型D的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.08° ± 0.2°、 8.58° ± 0.2°、 9.62° ± 0.2°、 13.60° ± 0.2°、 15.52° ± 0.2°及22.01° ± 0.2°。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型D，其特徵在於，所述晶型D的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.08° ± 0.2°、 8.58° ± 0.2°、 9.62° ± 0.2°、 12.17° ± 0.2°、 13.60° ± 0.2°、 15.52° ± 0.2°、 17.26° ± 0.2°、 17.74° ± 0.2°、 18.31° ± 0.2°、 22.01° ± 0.2°及24.05° ± 0.2°。

在另一些實施方案中，本發明所述的晶型D，其特徵在於，所述晶型D的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：4.33° ± 0.2°、 6.08° ± 0.2°、 8.58° ± 0.2°、 9.62° ± 0.2°、 12.17° ± 0.2°、 12.91° ± 0.2°、 13.60° ± 0.2°、 14.06° ± 0.2°、 14.75° ± 0.2°、 15.07° ± 0.2°、 15.52° ± 0.2°、 16.04° ± 0.2°、 17.26° ± 0.2°、 17.74° ± 0.2°、 17.93° ± 0.2°、 18.31° ± 0.2°、 18.51° ± 0.2°、 18.86° ± 0.2°、 19.28° ± 0.2°、 20.45° ± 0.2°、 21.21° ± 0.2°、 21.68° ± 0.2°、 22.01° ± 0.2°、 22.43° ± 0.2°、23.30° ± 0.2°、23.66° ± 0.2°、24.05° ± 0.2°、24.46° ± 0.2°、25.22° ± 0.2°、25.61° ± 0.2°、26.29° ± 0.2°、26.65° ± 0.2°、27.41° ± 0.2°、27.76° ± 0.2°、28.30° ± 0.2°、28.95° ± 0.2°、29.63° ± 0.2°、30.10° ± 0.2°、31.23° ± 0.2°、32.19° ± 0.2°、33.10° ± 0.2°、34.23° ± 0.2°、35.08° ± 0.2°、35.98° ± 0.2°、37.43° ± 0.2°、38.28° ± 0.2°、39.16° ± 0.2°、39.96° ± 0.2°、40.43° ± 0.2°、41.44° ± 0.2°、42.19° ± 0.2°、42.71° ± 0.2°、43.31° ± 0.2°、44.87° ± 0.2°、45.39° ± 0.2°、46.02° ± 0.2°、47.76° ± 0.2°、48.82° ± 0.2°及49.37° ± 0.2°。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型D，其特徵在於，所述晶型D具有基本上如圖10所示的X射線粉末衍射圖。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型D，其特徵在於，所述晶型D的示差掃描量熱圖包含122.02°C ± 3°C的吸熱峰。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型D，其特徵在於，所述晶型D具有基本上如圖11所示的示差掃描量熱圖。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型D，其特徵在於，所述晶型D加熱到150℃左右時，失重約為7.634%，存在± 0.1% 的誤差容限。

在一些實施方案中，本發明所述的無定型，其特徵在於，所述無定型具有基本上如圖13所示的X射線粉末衍射圖。

在一些實施方案中，本發明所述的無定型，其特徵在於，所述無定型具有基本上如圖14所示的示差掃描量熱圖。

在一些實施方案中，本發明所述的無定型，其特徵在於，所述無定型加熱到150℃左右時，失重約為2.423%，存在± 0.1% 的誤差容限。

另一方面，本發明提供了一種式 (I) 所示化合物的鹽， (I)。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的鹽為鈉鹽或鉀鹽。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的鈉鹽為式 (I) 所示化合物的鈉鹽的無定型。

在一些實施方案中，本發明所述的鈉鹽的無定型，其特徵在於，所述鈉鹽的無定型具有基本上如圖16所示的X射線粉末衍射圖。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的鉀鹽為式 (I) 所示化合物的鉀鹽的無定型。

在一些實施方案中，本發明所述的鉀鹽的無定型，其特徵在於，所述鉀鹽的無定型具有基本上如圖17所示的X射線粉末衍射圖。

另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包含本發明所述的任一晶型，和藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑或它們的組合。

一方面，本發明涉及所述的任一晶型或所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防、治療或減輕由乙醯輔酶A羧化酶調節的疾病。

在一些實施方案中，本發明所述的乙醯輔酶A羧化酶調節的疾病為代謝性疾病和腫瘤。

另一方面，本發明涉及所述的任一晶型或所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防、治療或減輕患者至少部分由乙醯輔酶A羧化酶調節的疾病。

在一些實施方案中，本發明所述代謝性疾病包括胰島素抵抗、肥胖症、血脂異常、代謝綜合症、II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪肝炎、肝臟脂肪變性、大泡性脂肪變性、晚期纖維化或肝硬化；所述腫瘤包括肝癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、惡性淋巴腫瘤、膀胱癌、***癌、胰腺癌、皮膚癌或復發性實體瘤。

本發明一方面涉及預防、治療或減輕由乙醯輔酶A羧化酶調節的疾病的方法，包括使用本發明所述的晶型或所述的藥物組合物藥學上可接受的有效劑量對患者進行給藥。

另一方面，本發明還涉及式 (I) 所示化合物的晶型的製備方法。

本發明所述的晶型的製備方法中所使用的溶劑沒有特別限制，任何在程度上能溶解起始原料並且不影響其性質的溶劑均包含在本發明中。另外，本領域的許多類似改動，等同替換，或等同於本發明所描述的溶劑，溶劑組合，及溶劑組合的不同比例，均視為本發明的包含範圍。本發明給出了各反應步驟所使用的較佳的溶劑。

本發明所述的晶型的製備實驗將在實施例部分進行了詳細描述。同時，本發明提供了所述晶型的藥理測試實驗(如藥代動力學實驗)和穩定性實驗等。經實驗證明，本發明所述的晶型具有良好的穩定性和藥代性質。

定義和一般術語

除非另有說明，本發明使用的所有技術和科學術語與本發明所屬領域的普通技術人員所通常理解的具有相同含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。儘管在本發明的實踐或者測試中可以使用與本發明所述相似或者相同的任何方法和物質，但是本發明中描述的是優選的方法、設備和物質。

「晶型」或「結晶形式」是指具有高度規則化學結構的固體，包括，但不限於，單組分或者多組分晶體，和/或化合物的多晶型物、溶劑化物、水合物、包合物、共晶、鹽、鹽的溶劑化物、鹽的水合物。物質的結晶形式可通過本領域已知的許多方法得到。這種方法包括，但不限於，熔體結晶、熔體冷卻、溶劑結晶、在限定的空間中結晶，例如，在奈米孔或者毛細管中，在表面或者範本上結晶，例如，在聚合物上，在添加劑如共結晶反分子的存在下結晶、去溶劑、脫水、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散、昇華、反應結晶、反溶劑添加、研磨和溶劑滴研磨等。

「溶劑」是指一種物質 (典型地是一種液體)，該物質能夠完全地或部分地溶解另一種物質(典型地是一種固體)。用於本發明實施的溶劑包括但並不限於，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、 N,N-二甲基乙醯胺、 N,N-二甲基甲醯胺、甲醯胺、蟻酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、它們的混合物等等。

「反溶劑」是指促進產物(或產物前體)從溶劑中沉澱的流體。反溶劑可以包括冷氣體、或通過化學反應促進沉澱的流體、或降低產物在溶劑中的溶解度的流體；其可以是與溶劑相同的液體但是處於不同溫度，或者它可以是與溶劑不同的液體。

「溶劑化物」是指在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶劑的化合物，所述溶劑可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、 N,N-二甲基乙醯胺、 N,N-二甲基甲醯胺、甲醯胺、蟻酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯以及它們的混合物等等。溶劑化物的一個具體例子是水合物，其中，在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶劑是水。在物質的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶劑。

晶型可以通過多種技術手段進行鑒別，例如X射線粉末衍射 (XRPD)、紅外吸收光譜法 (IR)、熔點法、示差掃描量熱法 (DSC)、熱重分析法 (TGA)、核磁共振法、拉曼光譜、X射線單晶衍射、溶解量熱法、掃描電子顯微鏡 (SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。

X射線粉末衍射 (XRPD) 可檢測晶型的變化、結晶度、晶構狀態等資訊，是鑒別晶型的常用手段。XRPD圖譜的峰位置主要取決於晶型的結構，對實驗細節相對不敏感，而其相對峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素。因此，在一些實施方案中，本發明的晶型的特徵在於具有某些峰位置的XRPD圖，其基本上如本發明附圖中提供的XRPD圖所示。同時，XRPD圖譜的2θ的量度可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，XRPD圖譜的2θ的量度可能會略有差別，因此所述2θ的數值不能視為絕對的。根據本試驗所用儀器狀況，衍射峰存在± 0.2 ^o的誤差容限。

示差掃描量熱 (DSC) 是在程式控制下，通過不斷加熱或降溫，測量樣品與惰性參比物(常用α-Al ₂O ₃)之間的能量差隨溫度變化的一種技術。DSC曲線的吸熱峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實施方案中，本發明所述晶型的特徵在於具有特徵峰位置的DSC圖，其基本上如本發明附圖中提供的DSC圖所示。同時，DSC圖譜可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，DSC圖譜的峰位置和峰值可能會略有差別，因此所述DSC吸熱峰的峰位置或峰值的數值不能視為絕對的。根據本試驗所用儀器狀況，吸熱峰存在± 3 ^o的誤差容限。

熱重分析（TGA）是在程式控制下，測定物質的品質隨溫度變化的一種技術，適用於檢查晶體中溶劑的喪失或樣品昇華、分解的過程，可推測晶體中含結晶水或結晶溶劑的情況。TGA曲線顯示的品質變化取決於樣品製備和儀器等許多因素；不同儀器以及不同樣品之間，TGA檢測的品質變化略有差別。根據本試驗所用的儀器狀況，品質變化存在± 0.1%的誤差容限。

在本發明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2θ值均以度 (°) 為單位。

術語「基本上如圖所示」是指X-射線粉末衍射圖或DSC圖或拉曼光譜圖或紅外光譜圖中至少50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少99%的峰顯示在其圖中。

當提及譜圖或/和出現在圖中的資料時，「峰」指本領域技術人員能夠識別的不會歸屬於背景雜音的一個特徵。

本發明涉及所述2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸的晶型，例如，晶型C，它們以基本上純淨的結晶形態存在。

「基本上純淨的」是指一種晶型基本上不含另外一種或多種晶型，即晶型的純度至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少93%、或至少95%、或至少98%、或至少99%、或至少99.5%、或至少99.6%、或至少99.7%、或至少99.8%、或至少99.9%，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%、或少於10%、或少於5%、或少於3%、或少於1%、或少於0.5%、或少於0.1%、或少於0.01%。

「基本上不含」是指一種或多種其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%、或少於10%、或少於5%、或少於4%、或少於3%、或少於2%、或少於1%、或少於0.5%、或少於0.1%、或少於0.01%。

XRPD圖中的「相對強度」(或「相對峰高」)是指X-射線粉末衍射圖(XRPD)的所有衍射峰中第一強峰的強度為100%時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。

在本發明的上下文中，當使用或者無論是否使用「大約」或「約」等字眼時，表示在給定的值或範圍的10%以內，適當地在5%以內，特別是在1%以內。或者，對於本領域普通技術人員而言，術語「大約」或「約」表示在平均值的可接受的標準誤差範圍內。每當公開一個具有N值的數字時，任何具有N+/-1%、N+/-2%、N+/-3%、N+/-5%、N+/-7%、N+/-8%或N+/-10%值以內的數字會被明確地公開，其中「+/-」是指加或減。

本發明中「室溫」指的是溫度由大約10 ^oC到大約40 ^oC。在一些實施例中，「室溫」指的是溫度由大約20 ^oC到大約30 ^oC；在另外一些實施例中，「室溫」指的是20 ^oC、22.5 ^oC、25 ^oC或27.5 ^oC等等。

本發明所述化合物的晶型的藥物組合物，製劑，給藥和用途

本發明的藥物組合物的特點包括式 (I) 所示化合物的晶型和藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑。本發明的藥物組合物中化合物的晶型的量能有效地可探測地治療或減輕由乙醯輔酶A羧化酶調節的疾病。

像本發明所描述的，本發明藥學上可接受的組合物進一步包含藥學上可接受的載體、輔劑、或賦形劑，這些像本發明所應用的，包括任何溶劑、稀釋劑、或其他液體賦形劑、分散劑或懸浮劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑或潤滑劑，等等，適合於特有的目標劑型。如以下文獻所描述的：「In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York」，綜合此處文獻的內容，表明不同的載體可應用於藥學上可接-受的組合物的製劑和它們公知的製備方法。除了任何常規的載體媒介與本發明的化合物的晶型不相容的範圍，例如所產生的任何不良的生物效應或與藥學上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產生的相互作用，它們的用途也是本發明所考慮的範圍。

可作為藥學上可接受載體的物質包括，但並不限於，離子交換劑；鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；緩衝物質如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油、棉子油、紅花油、麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸緩衝溶液；和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂；著色劑；釋放劑；包衣衣料；甜味劑；調味劑；香料；防腐劑和抗氧化劑。

本發明的藥物組合物可以是膠囊、片劑、丸劑、粉劑、粒劑和水制懸浮液或溶液；可以通過如下途徑給藥：口服給藥、注射給藥、噴霧吸入法、局部給藥、經直腸給藥、經鼻給藥、含服給藥、***給藥或通過植入性藥盒給藥。

口服給藥可以用如下形式給藥：片劑、丸劑、膠囊、可分散的粉末、顆粒或懸浮液、糖漿、和酏劑等；外用方式給藥可以通過如下形式給藥：軟膏劑、凝膠、含藥膠布等。

本發明的晶型優選地按製劑配方製備成劑量單位型以減輕給藥量和劑量的均勻性。術語「劑量單位型」在此處是指患者得到適當治療所需藥物的物理分散單位。然而，應瞭解本發明式 (I) 化合物的晶型、或本發明的藥物組合物每日總的用法將通過主治醫生根據可靠的醫學範圍判斷來確定。具體的有效劑量水準對於任何一個特殊的患者或有機體將取決於許多因素包括被治療的病症和病症的嚴重性，具體化合物的晶型的活性，所用的具體組合物，患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食習慣，給藥時間，給藥途徑和所用具體化合物的晶型的***速率，治療的持續時間，藥物應用於聯合用藥或與有特效的化合物的晶型聯用，以及其他一些藥學領域公知的因素。

所用的活性成分的有效劑量可隨所用的化合物的晶型、給藥的模式和待治療的疾病的嚴重程度而變化。然而，通常當本發明的化合物的晶型每天以約0.25-1000 mg/kg 動物體重的劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4 次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。可調節此劑量方案以提供最佳治療應答。另外，由於治療狀況的不同，可每天給予若干次分開的劑量，或將劑量按比例減少。

本發明涉及的化合物的晶型、本發明的藥物組合物可用於抑制乙醯輔酶A羧化酶的活性，從而調節乙醯輔酶A羧化酶的穩定性和/或活性。所述化合物的晶型或所述的藥物組合物可用於對乙醯輔酶A羧化酶相關的病症進行治療、預治療或延遲其發作或發展的方法中，所述疾病包括但不限於非酒精性脂肪肝炎。

具體地，本發明涉及的化合物的晶型可用於抑制乙醯輔酶A羧化酶的活性。可施以所述化合物的晶型來預防、預治療或治療由乙醯輔酶A羧化酶調節的病症，包括例如胰島素抵抗、肥胖症、血脂異常、代謝綜合症、II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝炎、肝臟脂肪變性、大泡性脂肪變性、晚期纖維化或肝硬化；所述腫瘤包括肝癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、惡性淋巴腫瘤、膀胱癌、***癌、胰腺癌、皮膚癌或復發性實體瘤。

一般製備和檢測方法

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。

本發明所用X射線粉末衍射分析方法為：Empyrean 衍射儀，使用Cu-Kα 輻射 (45 KV, 40 mA) 獲得X射線粉末衍射圖。在單晶矽樣品架上將粉末狀樣品製備成薄層，放在旋轉樣品臺上，在3°-40° 的範圍內以0.0168°步長進行分析。使用Data Collector軟體收集資料，HighScore Plus軟體處理資料，Data Viewer 軟體讀取資料。

本發明所用示差掃描量熱 (DSC) 分析方法為：使用帶有熱分析控制器的TA Q2000 模件進行示差掃描量熱。收集資料並使用TA Instruments Thermal Solutions 軟體進行分析。將約1-5 mg 樣品準確地稱重到帶有蓋子的特製鋁坩堝中，使用10 °C/分鐘的線形加熱裝置，從室溫至大約300 °C進行樣品分析。在使用期間，將DSC小室用乾燥氮氣吹掃。

本發明所用熱失重(TGA)分析方法為：使用帶有熱分析控制器的TA Q500 模件進行熱失重。收集資料並使用TA Instruments Thermal Solutions軟體進行分析。將約10 mg 樣品準確地稱重到鉑金樣品盤中，使用10 °C/分鐘的線形加熱裝置，從室溫至大約300 °C進行樣品分析。在使用期間，將TGA爐室用乾燥氮氣吹掃。

具體實施方法

式 (I) 所示化合物2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸的具體合成方法參照國際申請WO2021000242A1中的實施例1（即晶型A）得到。

實施例

實施例 1 式 (I) 化合物的晶型 A

1. 晶型A可參考WO2021000242實施例1的製備得到，並且還可以通過以下四種製備方法得到：

方法一：將2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸(50.0 mg)懸浮於乙腈(0.5 mL)中，室溫攪拌過夜，補加水(0.5 mL)，加完後析出較多的固體，攪拌12小時，抽濾，抽至近乾，室溫真空乾燥4小時，得到白色固體 (39.1 mg, 收率78.2%)。

方法二：將2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸 (50.1 mg)懸浮於乙二醇***(0.5 mL)中，室溫攪拌溶解，加入水(1.0 mL)，析出固體，室溫攪拌12小時，抽濾，60 ^oC真空乾燥6小時，得到白色固體(28.1 mg, 收率56.1%)。

方法三：將2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸 (8.72 g)懸浮於乙酸(44.0 mL)中，50 ^oC攪拌溶解，保溫0.5小時，緩慢加入水(52.0 mL)，加完後，變黏，補加乙酸(10.0 mL)，自然冷卻至室溫，補加水 (26.0 mL)，攪拌2小時，抽濾，濾餅用20 mL水洗滌，抽至近乾，60 ^oC真空乾燥12小時，得到白色固體(7.96 g, 收率91.3%)。

2. 晶型A的鑒定

(1) 通過Empyrean X 射線粉末衍射 (XRPD) 分析鑒定：使用Cu-Kα 輻射，具有下列以角度2θ 表示的特徵峰：4.30°、6.09°、8.53°、9.68°、12.21°、12.82°、13.30°、13.53°、13.78°、14.15°、14.80°、15.11°、15.32°、15.53°、16.10°、16.41°、17.28°、17.52°、17.69°、18.03°、18.16°、18.38°、18.86°、19.35°、20.39°、20.80°、21.29°、21.90°、22.18°、22.75°、23.54°、23.91°、24.63°、25.21°、25.64°、26.03°、26.21°、26.60°、27.14°、27.85°、28.03°、28.55°、29.05°、29.41°、29.78°、30.36°、30.89°、31.48°、32.60°、33.50°、34.23°、34.87°、35.77°、37.64°、38.53°、39.35°、40.60°、41.45°、43.64°、44.68°、45.85°、46.56°、47.14°、51.14°, 55.02°, 存在± 0.2° 的誤差容限。

(2) 通過TA Q2000 示差掃描量熱 (DSC) 分析鑒定：掃描速度為10°C/分鐘，所得DSC曲線如圖2所示，其包含95.44°C和135.65°C的吸熱峰，存在± 3°C的誤差容限。

(3) 通過TA Q500進行熱失重(TGA)分析鑒定：升溫速率為10°C/分鐘，所得TGA曲線如圖3所示，其包含4.157%的重量損失，存在± 0.1%的誤差容限。

實施例 2 式 (I) 化合物的晶型 B

1. 晶型B的製備

將2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸(10.01 g)懸浮於丙酮(50.0 mL)中，加熱50 ^oC攪拌溶解，保溫0.5小時，緩慢加入水(40.0 mL)，加完後保溫0.5小時，加入晶種C (300.2 mg)，保溫0.5小時，自然降至室溫，再補加水 (20.0 mL)，室溫攪拌12小時，抽濾，抽至近乾，得到白色固體 (9.16 g, 收率91.5%)。

2. 晶型B的鑒定

(1) 通過Empyrean X 射線粉末衍射 (XRPD) 分析鑒定：使用Cu-Kα 輻射，具有下列以角度2θ 表示的特徵峰：5.07°、9.19°、9.98°、10.12°、10.67°、10.93°、11.35°、11.61°、11.96°、12.79°、13.77°、14.39°、14.95°、15.14°、15.83°、16.61°、17.11°、17.56°、18.47°、19.09°、19.59°、19.82°、20.19°、21.00°、22.07°、22.36°、22.76°、23.21°、23.48°、23.97°、24.84°、25.20°、25.76°、26.43°、26.70°、26.89°、27.48°、28.17°、28.49°、29.14°、29.89°、30.38°、30.94°、31.43°、31.85°、32.27°、33.13°、33.65°、34.36°、35.60°、36.76°、37.62°、38.80°、40.04°、40.44°、40.85°、42.73°、44.09°、45.69°、47.23°、48.36°、51.23°、54.44°及56.20°，存在± 0.2° 的誤差容限。

(2) 通過TA Q2000 示差掃描量熱 (DSC) 分析鑒定：掃描速度為10°C/分鐘，所得DSC曲線如圖5所示，其包含84.14°C和161.75°C的吸熱峰，存在± 3°C的誤差容限。

(3) 通過TA Q500 進行熱失重 (TGA) 分析鑒定：升溫速率為10°C/分鐘，所得TGA曲線如圖6所示，其包含2.819%的重量損失，存在± 0.1%的誤差容限。

實施例 3 式 (I) 化合物的晶型 C

晶型C的製備

方法一：將2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸(500.2 mg)懸浮於丙酮(2.5 mL)中，加熱50 ^oC攪拌溶解，保溫0.5小時，緩慢加入水(2.0 mL)，加完後保溫0.5小時，加入晶種C(15.2 mg)，保溫攪拌0.5小時，自然降至室溫，補加水(1.0 mL)，攪拌12小時，抽濾，濾餅用5.0 mL水洗，抽至近乾，60 ^oC真空乾燥12小時，得到白色固體(460.5 mg, 收率92.1%)。

方法二：將2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸 (500.0 mg) 懸浮於乙酸 (2.5 mL) 中，加熱至50 ^oC攪拌溶解，保溫攪拌0.5小時，緩慢加入水(2.5 mL)，保溫1小時，加入晶種C (15 mg)，保溫攪拌2小時，降至室溫(10 ^oC/h)，抽濾，60 ^oC真空乾燥8小時，得到白色固體(423.2 mg, 收率84.6%)。

方法三：將2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸 (500.0 mg) 懸浮於丙酮(2.5 mL)中，加熱至50 ^oC，緩慢加入水(2.0 mL)，加完後保溫0.5小時，加入晶種C (10.0 mg)，保溫攪拌0.5小時，自然降至室溫，補加水 (1.0 mL)，攪拌5小時，抽濾，60 ^oC真空乾燥過夜，得到白色固體(451.0 mg, 收率90.2%)。

方法四：將2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸的無定型 (1.01 g) 懸浮於乙酸 (2.0 mL) 和水 (10.0 mL) 混合溶劑中，室溫打漿12小時，抽濾，60 ^oC真空乾燥12小時，得到白色固體 (0.89 g, 收率 88.1%)。

2. 晶型C的鑒定

(1) 通過Empyrean X 射線粉末衍射 (XRPD) 分析鑒定：使用Cu-Kα 輻射，具有下列以角度2θ 表示的特徵峰：5.61°、9.58°、10.05°、10.27°、11.19°、12.00°、12.63°、13.23°、14.31°、16.13°、17.28°、17.88°、18.68° ± 0.2°、19.18°、19.33°、20.15°、20.93°、21.66°、22.73°、23.63°、25.39°、26.60°、27.87°、28.93°、29.62°、30.88°、32.61°、33.16°、33.85°、35.65°、36.68°、38.82°、39.72°、40.52°、42.64°、46.90°、48.43°及50.86°，存在± 0.2° 的誤差容限。

(2) 通過TA Q2000 示差掃描量熱 (DSC) 分析鑒定：掃描速度為10°C/分鐘，所得DSC曲線如圖8所示，其包含166.88°C的吸熱峰，存在± 3°C的誤差容限。

(3) 通過TA Q500 進行熱失重 (TGA) 分析鑒定：升溫速率為10°C/分鐘，所得TGA曲線如圖9所示，其包含0.008%的重量損失，存在± 0.1%的誤差容限。

實施例 4 式 (I) 化合物的晶型 D

1. 晶型D的製備

將2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸 (101.2 mg) 懸浮於異丙醇 (1.0 mL)中，加熱50 ^oC攪拌溶解，保溫0.5小時，自然降至室溫，加入晶種C (50.0 mg)，攪拌12小時，抽濾至近乾，室溫真空乾燥2小時，得到白色固體 (83.1 mg, 收率82.1%)。

2. 晶型D的鑒定

(1) 通過Empyrean X 射線粉末衍射 (XRPD) 分析鑒定：使用Cu-Kα 輻射，具有下列以角度2θ 表示的特徵峰：4.33°、6.08°、8.58°、9.62°、12.17°、12.91°、13.60°、14.06°、14.75°、15.07°、15.52°、16.04°、17.26°、17.74°、17.93°、18.31°、18.51°、18.86°、19.28°、20.45°、21.21°、21.68°、22.01°、22.43°、23.30°、23.66°、24.05°、24.46°、25.22°、25.61°、26.29°、26.65°、27.41°、27.76°、28.30°、28.95°、29.63°、30.10°、31.23°、32.19°、33.10°、34.23°、35.08°、35.98°、37.43°、38.28°、39.16°、39.96°、40.43°、41.44°、42.19°、42.71°、43.31°、44.87°、45.39°、46.02°、47.76°、48.82°及49.37°，存在± 0.2° 的誤差容限。

(2) 通過TA Q2000 示差掃描量熱 (DSC) 分析鑒定：掃描速度為10°C/分鐘，所得DSC曲線如圖11所示，其包含122.02°C的吸熱峰，存在± 3°C的誤差容限。

(3) 通過TA Q500 進行熱失重 (TGA) 分析鑒定：升溫速率為10°C/分鐘，所得TGA曲線如圖12所示，其包含7.634%的重量損失，存在± 0.1%的誤差容限。

實施例 5 式 (I) 化合物的無定型

無定型的製備

方法一：將2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸 (50.2 mg)懸浮於 N,N-二甲基乙醯胺 (0.25 mL)中，室溫攪拌溶解，隨後緩慢加入水 (0.25 mL)，析出少量固體，補加水 (0.3 mL)，室溫攪拌2小時，抽濾，濾餅在60 ^oC真空乾燥6小時，得到白色固體 (25.2 mg, 收率50.2%)。

方法二：將2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸 (501.1 mg)懸浮於丙酮(10.0 mL)中，室溫攪拌溶解，減壓蒸除溶劑，室溫真空乾燥4小時，得到白色固體 (492.6 mg, 收率98.3%)。

2. 無定型的鑒定

(1) 通過Empyrean X 射線粉末衍射 (XRPD) 分析鑒定：無定型的X 射線粉末衍射圖如圖13所示，存在± 0.2° 的誤差容限。

(2) 通過TA Q2000 示差掃描量熱 (DSC) 分析鑒定：掃描速度為10°C/分鐘，所得DSC曲線如圖14所示。

(3) 通過TA Q500 進行熱失重(TGA)分析鑒定：升溫速率為10°C/分鐘，所得TGA曲線如圖15所示，其包含2.423%的重量損失，存在± 0.1%的誤差容限。

實施例 6 式 (I) 化合物的鈉鹽的無定型

1. 鈉鹽的無定型的製備

將2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸 (50.3 mg, 0.08 mmol)加入25mL單口瓶中，再加入氫氧化鈉(4.1 mg)的水(0.5 mL)溶液，室溫攪拌，為澄清狀，加入乙腈(2.0 mL)，攪拌2小時，減壓蒸除溶劑，往其中加入乙酸乙酯(1.0 mL)和正庚烷(1.0 mL)混合溶劑進行打漿，抽濾後室溫真空乾燥2小時，得到淡黃色固體粉末(43.1 mg, 收率83.1%)。

2. 鈉鹽的無定型的鑒定

通過Empyrean X 射線粉末衍射 (XRPD) 分析鑒定：鈉鹽的無定型的X 射線粉末衍射圖如圖16所示，存在± 0.2° 的誤差容限。

實施例 7 式 (I) 化合物的鉀鹽的無定型

鉀鹽的無定型的製備

將2-[1-[ (2R)-2-[[( 3aR,6aR)-3,3 a,4,5,6,6 a-六氫化-1 H-環戊二烯並[ c]呋喃-5-基]氧基]-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-6-噁唑-2-基-2,4-二氧代-噻吩並[2,3- d]嘧啶-3-基]-2-甲基-丙酸(101.4 mg, 0.17 mmol)和氫氧化鉀(9.5 mg)加入25 mL單口瓶中，懸浮於水(1.0 mL)中，室溫攪拌後固體完全溶解，有少量固體不溶，補加乙腈(1.0 mL)，室溫攪拌6小時，減壓蒸除溶劑，得到淡黃色固體粉末(87.9 mg, 收率81.5%)。

鉀鹽的無定型的鑒定

通過Empyrean X 射線粉末衍射 (XRPD) 分析鑒定：鉀鹽的無定型的X射線粉末衍射圖如圖17所示，存在± 0.2° 的誤差容限。

實施例 8 本發明所述晶型的藥代 動力學實驗

將本發明所述的式 (I) 所示化合物的晶型灌裝膠囊，用於口服給藥。

取6-8 kg 雄性比格犬分2組，3隻為一組，口服給予裝有供試樣品的膠囊，劑量為5 mg/kg，按時間點0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24 h采血。根據樣品濃度建立合適範圍的標準曲線，使用AB SCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下測定血漿樣品中供試樣品的濃度，並進行定量分析。根據藥物濃度-時間曲線，採用WinNonLin 6.3軟體非房室模型法計算藥動學參數。實驗結果如表1所示。 [表1] 本發明所述晶型的藥代動力學實驗資料

供試樣品	劑量 (mg/kg)	AUC _last(h*ng/ml)	C _max(ng/ml)	T _max(h)
晶型A	5	191	159	0.667
晶型C	5	183	288	0.333

實驗結論：由表1可知，相對晶型A，本發明所述晶型C具有較好的最大血藥濃度（C _max），因此晶型C具有較好的藥代動力學性質。

實施例 9 本發明所述晶型的穩定性實驗

(1) 高溫實驗：取一批供試品適量放入扁形稱量瓶中，攤成≤ 3 mm厚的薄層，分別於60 ^oC、40 ^oC兩個溫度下放置30天，於第5、10、30天取樣，觀察樣品顏色變化，HPLC檢測樣品純度，X射線粉末衍射分析結構。

(2) 高濕實驗：取一批供試品適量放入扁形稱量瓶中，攤成≤ 3 mm厚的薄層，分別於25 ^oC，RH 90% ± 5%和25 ^oC，RH 75% ± 5%兩個條件下放置30天，於第5、10、30天取樣，觀察樣品顏色變化，HPLC檢測樣品純度，X射線粉末衍射分析結構。

(3) 光照實驗：取一批供試品適量放入扁形稱量瓶中，攤成≤ 3 mm厚的薄層，敞口置於光照箱內(帶紫外)，於照度4500 ± 500lx、紫外光≥0.7w/m ²條件下放置30天，於第5、10、30天取樣，觀察樣品顏色變化，HPLC檢測樣品純度，X射線粉末衍射分析結構。

(4) 長期穩定性試驗：考察樣品在單層PE內包裝，鋁箔袋外包裝，內置KD-20去氧劑，並抽真空充氮氣後熱封口包裝條件下，低溫5℃ ± 3℃長期試驗條件，觀察樣品顏色變化，HPLC檢測樣品純度。

由實驗結果可知，本發明所述的晶型C在高溫高濕條件下穩定，尤其是本發明所述的晶型C的外觀和純度均無明顯變化。

在長期穩定性試驗條件下，本發明所述的晶型C的外觀、純度和水含量均無明顯變化。

綜上，本發明所述的晶型C的穩定性較好，適合製藥用途。

實施例 10 本發明所述晶型的引濕性實驗

取供試品適量，採用動態水分吸附儀測試其引濕性。

其中，晶型A和本發明晶型C的引濕性實驗DVS圖基本上如圖18和圖19所示，具體實驗結果如表2所示。根據引濕性特徵描述與引濕性增重的界定標準（中國藥典2015年版通則9103 藥物引濕性試驗指導原則，詳見表3）。 [表2] 本發明晶型的引濕性實驗

供試樣品	20%相對濕度的增重/%	60%相對濕度的增重/%	80%相對濕度的增重/%	95%相對濕度的增重/%
晶型A	4.086	4.433	4.688	4.896
晶型C	0.234	0.562	0.772	1.035

[表3] 引濕性特徵描述與引濕性增重的界定（25°C ± 1°C，80% ± 2%相對濕度）

引濕性特徵	引濕增重
潮解	吸收足量水分形成液體
極具引濕性	不小於15%
有引濕性	小於15%但不小於2%
略有引濕性	小於2%但不小於0.2%
無或幾乎無引濕性	小於0.2%

由實驗結果可知，晶型A在20%濕度下有引濕性，而本發明晶型C則是略有引濕性，說明晶型C不易受高濕度影響而潮解。

以上所述內容僅為本發明構思下的基本說明，而依據本發明的技術方案所作的任何等效變換，均應屬於本發明的保護範圍。

在本說明書的描述中，參考術語「一個實施例」、「一些實施例」、「示例」、「具體示例」、或「一些示例」等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。

儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。

[圖1]為式 (I) 所示化合物的晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖。 [圖2]為式 (I) 所示化合物的晶型A的示差掃描量熱(DSC)圖。 [圖3]為式 (I) 所示化合物的晶型A的熱失重(TGA)分析圖。 [圖4]為式 (I) 所示化合物的晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖。 [圖5]為式 (I) 所示化合物的晶型B的示差掃描量熱(DSC)圖。 [圖6]為式 (I) 所示化合物的晶型B的熱失重(TGA)分析圖。 [圖7]為式 (I) 所示化合物的晶型C的X射線粉末衍射(XRPD)圖。 [圖8]為式 (I) 所示化合物的晶型C的示差掃描量熱(DSC)圖。 [圖9]為式 (I) 所示化合物的晶型C的熱失重 (TGA) 分析圖。 [圖10]為式 (I) 所示化合物的晶型D的X射線粉末衍射(XRPD)圖。 [圖11]為式 (I) 所示化合物的晶型D的示差掃描量熱(DSC)圖。 [圖12]為式 (I) 所示化合物的晶型D的熱失重(TGA)分析圖。 [圖13]為式 (I) 所示化合物的無定型的X射線粉末衍射(XRPD)圖。 [圖14]為式 (I) 所示化合物的無定型的示差掃描量熱(DSC)圖。 [圖15]為式 (I) 所示化合物的無定型的熱失重(TGA)分析圖。 [圖16]為式 (I) 所示化合物的鈉鹽的無定型的X射線粉末衍射(XRPD)圖。 [圖17]為式 (I) 所示化合物的鉀鹽的無定型的X射線粉末衍射(XRPD)圖。 [圖18]為式 (I) 所示化合物的晶型A的動態水分吸附(DVS)圖。 [圖19]為式 (I) 所示化合物的晶型C的動態水分吸附(DVS)圖。

Claims

一種如式 (I) 所示的化合物的晶型C，其中，所述晶型C的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.61° ± 0.2°、14.31° ± 0.2°、17.28° ± 0.2°、18.68° ± 0.2°、20.15° ± 0.2°及23.63° ± 0.2°， (I)。
如請求項1所述的晶型C，其中，所述晶型C的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.61° ± 0.2°、9.58° ± 0.2°、10.05° ± 0.2°、10.27° ± 0.2°、12.00° ± 0.2°、14.31° ± 0.2°、17.28° ± 0.2°、18.68° ± 0.2°、19.18° ± 0.2°、19.33° ± 0.2°、20.15° ± 0.2°及23.63° ± 0.2°。
如請求項1或2所述的晶型C，其中，所述晶型C的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.61° ± 0.2°、9.58° ± 0.2°、10.05° ± 0.2°、10.27° ± 0.2°、11.19° ± 0.2°、12.00° ± 0.2°、12.63° ± 0.2°、13.23° ± 0.2°、14.31° ± 0.2°、16.13° ± 0.2°、17.28° ± 0.2°、17.88° ± 0.2°、18.68° ± 0.2°、19.18° ± 0.2°、19.33° ± 0.2°、20.15° ± 0.2°、20.93° ± 0.2°、21.66° ± 0.2°、22.73° ± 0.2°、23.63° ± 0.2°、25.39° ± 0.2°、26.60° ± 0.2°、27.87° ± 0.2°、28.93° ± 0.2°、29.62° ± 0.2°、30.88° ± 0.2°、32.61° ± 0.2°、33.16° ± 0.2°、33.85° ± 0.2°、35.65° ± 0.2°、36.68° ± 0.2°、38.82° ± 0.2°、39.72° ± 0.2°、40.52° ± 0.2°、42.64° ± 0.2°、46.90° ± 0.2°、48.43° ± 0.2°及50.86° ± 0.2°。
如請求項1至3中任意一項所述的晶型C，其中，所述晶型C具有基本上如圖7所示的X射線粉末衍射圖。
如請求項1至4中任意一項所述的晶型C，其中，所述晶型C的示差掃描量熱圖包含166.88°C ± 3°C的吸熱峰。
如請求項1至5中任意一項所述的晶型C，其中，所述晶型C具有基本上如圖8所示的示差掃描量熱圖。
一種藥物組合物，其包含如請求項1至6中任意一項所述的晶型C，和藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑或它們的組合。
一種如請求項1至6中任意一項所述的晶型C或如請求項7所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防、治療或減輕由乙醯輔酶A羧化酶調節的疾病。
如請求項8所述的用途，其中，所述的乙醯輔酶A羧化酶調節的疾病為代謝性疾病和腫瘤。
如請求項9所述的用途，其中，所述代謝性疾病包括胰島素抵抗、肥胖症、血脂異常、代謝綜合症、II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝炎、肝臟脂肪變性、大泡性脂肪變性、晚期纖維化或肝硬化；所述腫瘤包括肝癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、惡性淋巴腫瘤、膀胱癌、***癌、胰腺癌、皮膚癌或復發性實體瘤。