CN113912656A - N-乙酰基-d-氨基葡萄糖的晶型及其制备方法、应用 - Google Patents
N-乙酰基-d-氨基葡萄糖的晶型及其制备方法、应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113912656A CN113912656A CN202111165970.3A CN202111165970A CN113912656A CN 113912656 A CN113912656 A CN 113912656A CN 202111165970 A CN202111165970 A CN 202111165970A CN 113912656 A CN113912656 A CN 113912656A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- degrees
- glucosamine
- acetyl
- crystal form
- mixed solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 title claims abstract description 157
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 title claims abstract description 157
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 152
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 7
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 2
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N Lewis A pentasaccharide Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(NC(C)=O)C(OC2C(C(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)OC(CO)C2O)O)OC1CO DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010227 cup method (microbiological evaluation) Methods 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000005674 electromagnetic induction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000019261 food antioxidant Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940068140 lactobacillus bifidus Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940105082 medicinal charcoal Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种N‑乙酰基‑D‑氨基葡萄糖的晶型及其制备方法、应用。该晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：10.14±0.20°，15.47±0.20°，17.14±0.20°，19.86±0.20°，20.19±0.20°，20.82±0.20°，27.62±0.20°，30.81±0.20°，31.27±0.20°。本发明所提供的N‑乙酰基‑D‑氨基葡萄糖的晶型具有较低的吸湿性，较好的流动性，较快的溶出速率，且制备方法简单，N‑乙酰基‑D‑氨基葡萄糖的晶型对药物的优化和开发具有重要的价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的晶型及其制备方法、应用。
背景技术
N-乙酰基-D-氨基葡萄糖是生物体内多种多糖的组成单位，它是合成双歧因子的重要前体，在生物体内具有许多重要生理功能，例如可以作为几丁质的单体，通过β-1,4-糖苷键连接而成几丁质。其化学式为C8H15NO6，为白色粉末，具有易溶于水的性质，结构式如式I或式II所示。
N-乙酰基-D-氨基葡萄糖可以作为食品抗氧化剂及婴幼儿食品添加剂，糖尿病患者甜味剂，也可以作为临床上应用的药物。临床主要用于增强人体免疫***的功能，抑制癌细胞或纤维细胞的过度生长，对癌症和恶性肿瘤起到抑制和治疗作用；能治疗各种炎症，降低体内胆固醇含量；作为合成双歧因子的重要前体，能够促进双岐乳杆菌的生长繁殖，起到调节肠道的作用。
药物多晶型现象的研究是制药领域的前沿课题。药物的不同晶型存在内在结构的差异，可能具有不同的理化性质，如溶解度、溶出速率等，影响药物的生物利用度。此外，药物新晶型的发现可以延长药物专利的生命周期并设置技术壁垒，对于固态药物开发具有重要的意义。与改变药物结构相比，改变化合物的晶型明显更加实用、安全、经济。
鉴于此，开发具有优势性能的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的晶型具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种与现有技术不同的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的晶型及其制备方法、应用。本发明所提供的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的晶型具有较低的吸湿性，较好的流动性，较快的溶出速率，且制备方法简单。N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的晶型对药物的优化和开发具有重要的价值。
本发明提供了一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型，其使用Cu-Kα辐射，以2 θ角度表示的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：10.14±0.20°，15.47±0.20°，17.14±0.20°，19.86±0.20°，20.19±0.20°，20.82±0.20°，27.62±0.20°，30.81±0.20°，31.27±0.20°。
本发明中，优选地，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的X射线粉末衍射图谱中，还在下述一个或多个位置有衍射峰：15.99±0.20°，18.19±0.20°，23.63±0.20°，24.05±0.20°，24.37±0.20°，24.66±0.20°，25.18±0.20°，25.55±0.20°，25.86±0.20°，27.12±0.20°，29.59±0.20°，29.99±0.20°，31.95±0.20°，34.54±0.20°，35.72±0.20°，36.07±0.20°，36.53±0.20°，37.07±0.20°，38.23±0.20°，38.90±0.20°。
本发明中，优选地，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：10.14±0.20°，15.47±0.20°，15.99±0.20°，17.14±0.20°，18.19±0.20°，19.86±0.20°，20.19±0.20°，20.82±0.20°，23.63±0.20°，24.05±0.20°，24.37±0.20°，24.66±0.20°，25.18±0.20°，25.55±0.20°，25.86±0.20°，27.12±0.20°，27.62±0.20°，29.59±0.20°，29.99±0.20°，30.81±0.20°，31.27±0.20°。
本发明中，优选地，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：10.14±0.20°，15.47±0.20°，15.99±0.20°，17.14±0.20°，18.19±0.20°，19.86±0.20°，20.19±0.20°，20.82±0.20°，23.63±0.20°，24.05±0.20°，24.37±0.20°，24.66±0.20°，25.18±0.20°，25.55±0.20°，25.86±0.20°，27.12±0.20°，27.62±0.20°，29.59±0.20°，29.99±0.20°，30.81±0.20°，31.27±0.20°，31.95±0.20°，34.54±0.20°，35.72±0.20°，36.07±0.20°，36.53±0.20°，37.07±0.20°，38.23±0.20°，38.90±0.20°。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：
表1N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的XRPD解析数据
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示：
表2N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的XRPD解析数据
本发明中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型为无溶剂化物。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的差示扫描量热曲线(differential scanning calorimetry，DSC)在212.6～219.3℃呈现吸收峰，在217.3℃有最大吸收。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的热重分析曲线(Thermogravimetric Analysis，TGA)在226.76℃失重17.4％。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的熔点为196～204℃。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的D10为7.10μm。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的D50为58.64μm。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的D90为188.94μm。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的休止角为37°。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的堆密度为0.58g/cm3。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的振实密度为0.94g/cm3。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的卡尔指数为38％。
本发明还提供了一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的制备方法，其包括下述步骤：
将混合液A降温后经第一次搅拌得到混合液A1，将所述混合液A1降温后经第二次搅拌，得到N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型；其中：
所述混合液A为含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖和乙醇的混合溶液，所述乙醇在所述混合液A中的体积百分比为30～35％；
所述混合液A的温度≥55℃；
所述第一次搅拌时的温度为45～48℃；
所述第二次搅拌时的温度为-2～2℃。
本发明中，所述混合液A可采用下述方法制得：将含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的溶液和溶剂A混合，即得得到混合液A；所述溶剂A为无水乙醇。
其中，所述含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的溶液可采用N-乙酰基-D-氨基葡萄糖和水混合制得。
所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖可为粗品。
当采用N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品时，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品(例如纯度为95～98％的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品，再例如95％或97.5％的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品)和所述水的质量比可为(0.5～1):1，例如0.66:1。
当采用N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品时，所述含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的溶液在所述混合之前还可经本领域常规的前处理，例如脱色处理。
所述脱色处理可为本领域常规的处理方式，例如采用药用炭进行脱色处理。
所述脱色处理的温度可为80～85℃。
所述脱色处理的时间可根据N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品的量进行确定，例如当所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品为117kg时，脱色的时间可为0.5～1h。
所述脱色处理后，可经过滤获得脱色后的所述含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的溶液。
其中，所述含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的溶液和所述溶剂A的体积比可为(150～200):152，例如187:152。
其中，所述混合液A可通过将所述溶剂A添加至所述含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的溶液中制得。
本发明中，优选地，所述乙醇在所述混合液A中的体积百分比为33～34％，例如33.34％。
本发明中，所述混合液A的降温速率可为0.5～1.5℃/min，例如1℃/min。
本发明中，所述第一次搅拌时的时间可为0.5～3h，例如1h。
本发明中，所述混合液A1的降温速率可为0.5～1.5℃/min，例如1℃/min。
本发明中，所述第二次搅拌时的时间可为1～5h，例如3h。
本发明中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型还可经本领域常规的后处理，例如离心、洗涤和干燥等。
其中，所述洗涤的溶剂可为预冷至-2～2℃的95％乙醇，百分比是指体积百分比。
其中，所述洗涤可为洗涤两次。
其中，所述干燥可为真空干燥。
本发明还提供了一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型，其采用上述方法制得。
本发明提供了一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型，其使用Cu-Kα辐射，以2 θ角度表示的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：10.10±0.20°，15.44±0.20°，17.12±0.20°，18.14±0.20°，19.84±0.20°，20.16±0.20°，20.78±0.20°，27.60±0.20°，31.30±0.20°。
本发明中，优选地，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的X射线粉末衍射图谱中，还在下述一个或多个位置有衍射峰：15.92±0.2°，23.02±0.2°，23.60±0.2°，24.68±0.2°，25.84±0.2°，30.00±0.2°，31.88±0.2°，34.52±0.2°，36.50±0.2°，36.96±0.2°，38.92±0.2°。
本发明中，优选地，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：10.10±0.2°，15.44±0.2°，15.92±0.2°，17.12±0.2°，18.14±0.2°，19.84±0.2°，20.16±0.2°，20.78±0.2°，23.02±0.2°，23.60±0.2°，24.68±0.2°，25.84±0.2°，27.60±0.2°，30.00±0.2°，31.30±0.2°。
本发明中，优选地，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：10.10±0.2°，15.44±0.2°，15.92±0.2°，17.12±0.2°，18.14±0.2°，19.84±0.2°，20.16±0.2°，20.78±0.2°，23.02±0.2°，23.60±0.2°，24.68±0.2°，25.84±0.2°，27.60±0.2°，30.00±0.2°，31.30±0.2°，31.88±0.2°，34.52±0.2°，36.50±0.2°，36.96±0.2°，38.92±0.2°。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的XRPD图谱解析数据如表3所示：
表3N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的XRPD解析数据
| 编号 | 2θ角(°) | 相对强度(％) | 编号 | 2θ角(°) | 相对强度(％) |
| 1 | 10.10 | 100 | 11 | 24.68 | 15 |
| 2 | 15.44 | 74 | 12 | 25.84 | 12 |
| 3 | 15.92 | 7 | 13 | 27.60 | 64 |
| 4 | 17.12 | 33 | 14 | 30.00 | 17 |
| 5 | 18.14 | 13 | 15 | 31.30 | 94 |
| 6 | 19.84 | 39 | 16 | 31.88 | 9 |
| 7 | 20.16 | 25 | 17 | 34.52 | 11 |
| 8 | 20.78 | 31 | 18 | 36.50 | 8 |
| 9 | 23.02 | 4 | 19 | 36.96 | 16 |
| 10 | 23.60 | 9 | 20 | 38.92 | 19 |
。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的XRPD图谱解析数据如表4所示：
表4N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的XRPD解析数据
注：上表中“/”表示未检测或无法检测该数据。
本发明中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型为无溶剂化物。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的差示扫描量热曲线在212.29～226.7℃呈现吸收峰，在214.95℃有最大吸收。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的DSC图谱如图5所示。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的热重分析曲线在226.60℃失重14.4％。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的TGA图谱如图6所示。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的熔点为196～203℃。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的D10为5.51μm。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的D50为40.12μm。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的D90为147.38μm。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的休止角为46°。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的堆密度为0.40g/cm3。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的振实密度为0.69g/cm3。
本发明的一些方案中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的卡尔指数为42％。
本发明还提供了一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的制备方法，其包括下述步骤：
将混合液B降温后经第三次搅拌，得到N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型；其中：
所述混合液B为含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖和乙醇的混合溶液，所述乙醇在所述混合液B中的体积百分比为40～45％；
所述混合液B的温度为42～48℃；
所述第三次搅拌时的温度为-2～2℃。
本发明中，所述混合液B可采用下述方法制得：将含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的溶液和溶剂B混合，得到混合液B；所述溶剂B为95％乙醇。
其中，所述含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的溶液可采用N-乙酰基-D-氨基葡萄糖和水混合制得。
所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖可为粗品。
当采用N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品时，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品(例如纯度为95～98％的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品，再例如95％或97.5％的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品)和所述水的质量比可为(0.5～1):1，例如0.59:1。
当采用N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品时，所述含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的溶液在所述混合之前还可经本领域常规的前处理，例如脱色处理。
所述脱色处理可为本领域常规的处理方式，例如采用活性炭进行脱色处理。
所述脱色处理的温度可为80～85℃，例如85℃。
所述脱色处理的时间可根据N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品的量进行确定，例如当所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品为11.8kg时，脱色的时间可为3min。
所述脱色处理后，可经过滤获得脱色后的所述含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的溶液。
其中，所述含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的溶液和所述溶剂B的体积比可为(1.0～1.5):1，例如1.25:1。
其中，所述混合液B可通过将所述溶剂B添加至所述含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的溶液中制得。
本发明中，所述混合液B的温度优选为45℃。
本发明中，优选地，所述乙醇在所述混合液B中的体积百分比为42～43％，例如42.22％。
本发明中，所述混合液B的降温速率可为0.5～1.5℃/min，例如1℃/min。
本发明中，所述第三次搅拌时的温度可为-2℃。
本发明中，所述第三次搅拌时的时间可为5～15h，例如10h。
本发明中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型还可经本领域常规的后处理，例如离心、洗涤和干燥等。
其中，所述洗涤的溶剂可为80％乙醇。
其中，所述洗涤可为洗涤两次。
其中，所述干燥可为真空干燥。
本发明还提供了一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型，其采用上述方法制得。
本发明还提供了一种上述晶型A和/或晶型B在制备治疗免疫***、癌症、炎症、疼痛或肠道相关病症的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型和/或B晶型，以及药学上可接受的辅料。
其中，所述的晶型可为治疗有效量。
其中，所述药学上可接受的辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、表面活性剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、防腐剂、缓冲剂、等渗剂、润滑剂、乳化剂和助悬剂中的一种或多种。
其中，所述药学上可接受的辅料可为微晶纤维素、低取代羟丙纤维素和二氧化硅。
其中，所述药物组合物可包含下述组分：所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型和/或B晶型100mg、微晶纤维素102mg、低取代羟丙纤维素23mg、二氧化硅3.5mg。
本发明还提供了一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的制备方法，其包括下述步骤：
(1)在溶剂C中，在三乙胺存在下，将D-氨基葡萄糖和醋酸酐反应，得混合液C，将所述混合液C浓缩，得混合液D；
(2)将所述混合液D在-2～2℃的条件下搅拌析晶，即可。
步骤(1)中，所述溶剂C可为乙醇。
步骤(1)中，所述醋酸酐和所述三乙胺的体积比可为15:6.5。
步骤(1)中，所述D-氨基葡萄糖质量kg和所述三乙胺的体积L之比可为本领域常规的比例，例如其比例为10:6.5。
步骤(1)中，所述反应的温度可为40～50℃，例如45℃。
步骤(1)中，所述反应的时间可根据投料量进行确定，例如D-氨基葡萄糖为10kg时，反应时间可为8h。
步骤(2)中，所述搅拌的温度可为0℃。
步骤(2)中，所述搅拌的时间可为8h。
步骤(2)中，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖还可经本领域常规的后处理，例如离心、洗涤和干燥等。
其中，所述洗涤的溶剂可为80％乙醇。
其中，所述洗涤可为洗涤两次。
其中，所述干燥可为真空干燥。
本发明中，乙醇中的百分比是指体积百分比。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明所提供的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的晶型具有较低的吸湿性，较好的流动性，较快的溶出速率，且制备方法简单，对药物的优化和开发具有重要的价值。
附图说明
图1为实施例2中制得的晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为实施例2中制得的晶型的DSC谱图。
图3为实施例2中制得的晶型的TGA谱图。
图4为实施例3中制得的晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图5为实施例3中制得的晶型的DSC谱图。
图6为实施例3中制得的晶型的TGA谱图。
图7为实施例2中制得的晶型的晶习图。
图8为实施例3中制得的晶型的晶习图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例、对比例中使用仪器、方法如下：
(1)X-射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)
仪器型号：D/B型转靶X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
X-ray发生器：Cu,kα,
管电压：20kV，管电流：40mA.
发射狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围(2θ角)：4-40deg.
步长：0.02deg
速率：0.1秒
样品盘转速：15rpm
(2)差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：DSC Q2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(0.5～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到300℃。
(3)热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)
仪器型号：TA Q5000 IR热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到400℃或失重20％。
实施例1乙酰氨基葡萄糖粗品的制备
在200L反应釜中加乙醇100L，搅拌下投原料D-氨基葡萄糖10kg，三乙胺6.5L，45℃缓缓滴加15L醋酸酐，45℃反应8小时后，用茚三酮检验阴性后，即认为反应完全。真空浓缩，浓缩至有少量晶体析出，冷却析晶，0℃下搅拌结晶8小时，离心机甩干，用10L 80％乙醇分两次洗晶，充分甩干得N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗品湿重约11.8kg，折干粗品收率为95.0％，取少量粗品真空烘干，送检核磁。1HNMR-DMSO-d6：7.67(d,1H)，6.44(t,1H)，4.92(m,2H)，4.65(d,1H)，4.45(t,1H)，3.62(m,1H)，3.57(m,1H)，3.51(m,1H)，3.47(m,1H)，3.45(m,1H)，3.13(m,1H)，1.83(t,3H)。
实施例2乙酰氨基葡萄糖重结晶精制(方法一)
在500L反应釜中加入纯化水177kg，N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗湿品117kg(根据实施例1中的方法制得，粗品纯度为97.5％)，加入3kg药用炭，搅拌，加热至80～85℃，搅拌脱色0.5小时，趁热过滤至2000L反应釜中，加入10kg纯化水淋洗釜壁及滤饼，压滤至2000L反应罐，控内温≥55℃的条件下，由经滤芯过滤器加入无水乙醇120kg(无水乙醇全部加入后，混合体系中乙醇的体积浓度为33.34％)，开启降温，缓慢降温(缓慢降温的速率约为1℃/min)，并在析晶点保温搅拌1h(析晶点温度约为45～48℃)，继续降温至-2～2℃(该过程中的降温速率约为1℃/min)，并于-2～2℃下搅拌析晶3小时，将料液放至离心机中进行离心，滤饼用预冷至-2～2℃的95％乙醇(10kg/次)洗涤二次，离心至无液体甩出，停止离心，取样，称重，得N-乙酰基-D-氨基葡萄糖湿品，减压真空烘料得成品A(N-乙酰基-D-氨基葡萄糖)69.88kg，收率54.25％(该收率为反应原料→粗品→成品A的总收率)，纯度为99.94％。
成品A经PXRD检测，2θ角在10.14，15.47，17.14，19.86，20.19，20.82，27.62，30.81，31.27处有特征吸收(如图1所示)；
DSC检测显示，样品在212.6～219.3℃呈现吸收峰，在217.3℃有最大吸收(如图2所示)；
TGA检测表明样品在温度升至226.76℃后失重17.4％(如图3所示)。
实施例3乙酰氨基葡萄糖重结晶精制(方法二)
将11.8kg N-乙酰基-D-氨基葡萄糖粗湿品(根据实施例1中的方法制得，纯度为95％，纯品含量为11.21kg)投入反应釜中，加入20L水和0.2kg活性炭，加热至85℃搅拌脱色3分钟后，趁热压滤至结晶釜中，降温至45℃，保温搅拌下加入95％乙醇16L(95％乙醇全部加入后，混合体系中乙醇的体积浓度为42.22％)，结束后，缓缓降低结晶釜内结晶液温度(降温的速率为1℃/min)，降至-2℃，继续搅拌10小时后放料至离心机离心甩滤，用2L 80％乙醇洗晶，离心再用等量乙醇同法洗晶，离心，出料，真空烘干得成品B(N-乙酰基-D-氨基葡萄糖)5.13kg，收率50.01％(该收率为反应原料→粗品→成品A的总收率)，纯度为99.80％。
成品B经PXRD检测，2θ角在10.10，15.44，17.12，18.14，19.84，20.16，20.78，27.60，31.30处有特征吸收(如图4所示)；
DSC检测显示，样品在212.29～226.7℃呈现吸收峰，在214.95℃有最大吸收(如图5所示)；
TGA检测表明样品在温度升至226.60℃后失重14.4％(如图6所示)。
效果实施例1
1、外观
取实施例2、3中的制得的成品A、成品B观察其外观，如表5所示。
表5
| 方法一 | 方法二 |
| 白色晶体 | 淡黄色细粉 |
2、熔点
取实施例2、3中的制得的成品A、成品B检测其熔点，如表6所示。
表6
| 方法一 | 方法二 |
| 196～204℃ | 196～203℃ |
3、溶解度
取实施例2、3中的制得的成品A、成品B检测其溶解度，如表7所示。
表7
4、纯度
取实施例2、3中的制得的成品A、成品B检测其纯度，如表8所示。
纯度的检测方法参照高效液相色谱法(2020年版中国药典第四部通则0512)测定。具体条件如下：
色谱条件
色谱柱：4.6mm×25cm；5μm packing L8；
缓冲液：称取3.5g磷酸氢二钾，加水至1000ml，再加入0.25ml氢氧化铵，用磷酸调pH至7.5；
流动相：乙腈：缓冲液(75:25)；
检测波长：210nm；
流速：1.5ml/min；
取样量：10μL；
柱温：35℃；
运行时间：10min。
溶液配制
稀释液：乙腈：水(50:50)；
空白溶液：稀释液。
对照品溶液：取乙酰氨基葡萄糖对照品约200mg，精密称定，置10ml量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液：取本品约200mg，精密称定，置10ml量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。(同法配制2份)
步骤
待***稳定后，进空白溶液1针，对照品溶液5针，供试品溶液各1针。
要求
5针对照品溶液峰面积RSD％不得大于2.0％，主峰与其相邻杂质的分离度大于1.5；主峰的保留时间约7min。
计算方法
含量％＝(ru/rs)×(Cs/Cu)100
ru：供试品溶液峰面积；
rs：5针对照品溶液平均峰面积
Cs：对照品溶液的浓度(mg/mL)；
Cu：供试品溶液的浓度(mg/mL)。
表8
| 方法一 | 方法二 |
| 100.3％ | 99.8％ |
5、引湿性
取实施例2、3中的制得的成品A、成品B检测其引湿性，如表9所示。
按照(ChP通则9103药物引湿性试验指导原则)测定。具体步骤如下：
取干燥的具塞玻璃称量瓶，于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)，精密称定重量(m1)。取供试品适量平铺于上述称量瓶中，精密称定重量(m2)。将称量瓶敞口并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)，计算增重百分(％)。
表9
| 方法一 | 方法二 |
| 0.09％ | 0.18％ |
6、晶习
取实施例2、3中的制得的成品A、成品B观察其晶习，如图7、图8所示。
根据图7、图8可知，成品A为柱状，成品B为板状，故成品A较成品B会有更好的流动性，便于制剂的生产。
7、粒度分布
取实施例2、3中的制得的成品A、成品B检测其粒度分布，如表10所示。
粒度分布的检测方法如下：
仪器：HELOS-RODOS粒度仪；
分散方法：干法2.0bar 65％2mm；
进样方式：手动；
镜头：R5。
表10
| / | 方法一 | 方法二 |
| D(10)(μm) | 7.10 | 5.51 |
| D(50)(μm) | 58.64 | 40.12 |
| D(90)(μm) | 188.94 | 147.38 |
注：D10：一个样品的累计粒度分布数达到10％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占10％。D10常用来表示微粒细端的粒度指标。
D50：表示整个样品粒径分布中，颗粒累积分布为50％的微球粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的50％。D50也常被用来表示样品的平均粒径。D50常用来表示微粒的平均粒度。
D90：一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90％。D90常用来表示微粒粗端的粒度指标。
8、流动性
取实施例2、3中的制得的成品A、成品B检测其流动性，如表11所示。
休止角测定法：将粉末从距水平板25mm的漏斗中自然下落到水平板上，直至漏斗下端无粉末流出，形成的圆锥和水平板间的角度θ即为休止角。测量圆锥的半径r(单位mm)，θ＝tan-1(25/r)。
表11
| / | 方法一 | 方法二 |
| 休止角 | 37° | 46° |
9、堆密度
取实施例2、3中的制得的成品A、成品B检测其堆密度、振实密度和卡尔指数，如表12所示。
堆密度、振实密度及卡尔指数的检测方法为：
仪器：SVM22振实密度仪(ERWEKA)；
称取粉末重M，缓缓加入量筒中，记录体积V1，然后采用振实密度测定仪震动5min，记录振实体积V2，计算颗粒的堆密度、振实密度和卡尔指数。堆密度＝M/V1；振实密度＝M/V2；卡尔指数％＝(振实密度-堆密度)/振实密度*100％。
表12
| 指标 | 方法一 | 方法二 |
| 堆密度 | 0.58g/cm<sup>3</sup> | 0.40g/cm<sup>3</sup> |
| 振实密度 | 0.94g/cm<sup>3</sup> | 0.69g/cm<sup>3</sup> |
| 卡尔指数 | 38％ | 42％ |
10、制剂溶出
取实施例2、3中的制得的成品A、成品B检测其制剂溶出度，如表13所示。
制剂的处方及制备工艺为：
处方组成：原料药100mg(43.8％)、微晶纤维素102mg(44.6％)、低取代羟丙纤维素23mg(10.1％)、二氧化硅3.5mg(1.5％)。
制备：
1、将原料药粉碎后过80目筛，微晶纤维素、低取代羟丙纤维素过40目筛；
2、称取处方量原料药、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素至多向运动混合机内，混合15min；
3、将上步混合后的物料置于干法制粒机中，进行干法制粒，1.2号筛网整粒，整粒转速15～20Hz；
4、将上步制得颗粒与处方量二氧化硅加入多向运动混合机中，总混15min；
5、根据总混颗粒含量测定结果，计算标准装量及装量范围，填充胶囊；
6、装瓶，将合格胶囊装入聚乙烯塑料药瓶中，30粒/瓶，电磁感应封口机封口。
制剂溶出的检测方法参照中国药典第四部通则0931第三法(小杯法)，水介质100ml，50rpm。
累积溶出度的检测方法为：
取本品6粒，照溶出度测定法(中国药典2020年版第四部通则0931第三法)，以100ml经脱气的水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，分别经5min、10min、15min、30min时取适量溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取对照品适量，用水溶解并配制成每1ml中含1.0mg乙酰氨基葡萄糖的溶液，作为对照品溶液；照高效液相色谱法(2020年版中国药典第四部通则0512)，分别将两种溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算出每粒在各个时间点的溶出量。
色谱条件：
色谱柱：4.6mm×25cm；5μm packing L8；
缓冲液：称取3.5g磷酸氢二钾，加水至1000ml；再加入0.25ml氢氧化铵，用磷酸调pH至7.5；
流动相：乙腈：缓冲液(75:25)；
检测波长：210nm；
流速：1.5ml/min；
取样量：10μ1；
柱温：35℃；
运行时间：10min。
表13
| 取样时间点 | 方法1 | 方法2 |
| 5min | 60.1％ | 40.1％ |
| 10min | 99.8％ | 80.6％ |
| 15min | 101.3％ | 100.5％ |
| 30min | 100.8％ | 101.1％ |
Claims (11)
1.一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：10.14±0.20°，15.47±0.20°，17.14±0.20°，19.86±0.20°，20.19±0.20°，20.82±0.20°，27.62±0.20°，30.81±0.20°，31.27±0.20°；
优选地，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的X射线粉末衍射图谱中，还在下述一个或多个位置有衍射峰：15.99±0.20°，18.19±0.20°，23.63±0.20°，24.05±0.20°，24.37±0.20°，24.66±0.20°，25.18±0.20°，25.55±0.20°，25.86±0.20°，27.12±0.20°，29.59±0.20°，29.99±0.20°，31.95±0.20°，34.54±0.20°，35.72±0.20°，36.07±0.20°，36.53±0.20°，37.07±0.20°，38.23±0.20°，38.90±0.20°；
或者，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：10.14±0.20°，15.47±0.20°，15.99±0.20°，17.14±0.20°，18.19±0.20°，19.86±0.20°，20.19±0.20°，20.82±0.20°，23.63±0.20°，24.05±0.20°，24.37±0.20°，24.66±0.20°，25.18±0.20°，25.55±0.20°，25.86±0.20°，27.12±0.20°，27.62±0.20°，29.59±0.20°，29.99±0.20°，30.81±0.20°，31.27±0.20°；
或者，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：10.14±0.20°，15.47±0.20°，15.99±0.20°，17.14±0.20°，18.19±0.20°，19.86±0.20°，20.19±0.20°，20.82±0.20°，23.63±0.20°，24.05±0.20°，24.37±0.20°，24.66±0.20°，25.18±0.20°，25.55±0.20°，25.86±0.20°，27.12±0.20°，27.62±0.20°，29.59±0.20°，29.99±0.20°，30.81±0.20°，31.27±0.20°，31.95±0.20°，34.54±0.20°，35.72±0.20°，36.07±0.20°，36.53±0.20°，37.07±0.20°，38.23±0.20°，38.90±0.20°；
或者，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的X射线粉末衍射图在下表所示位置有衍射峰：
2.如权利要求1所述的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型，其特征在于，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型满足下述条件中的一种或多种：
①所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的XRPD图谱如图1所示；
②所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的差示扫描量热曲线在212.6～219.3℃呈现吸收峰，在217.3℃有最大吸收；
③所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的DSC图谱如图2所示；
④所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的热重分析曲线在226.76℃失重17.4％；
⑤所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的TGA图谱如图3所示；
⑥所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的熔点为196～204℃；
⑦所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的D10为7.10μm；
⑧所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的D50为58.64μm；和，
⑨所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的D90为188.94μm。
3.一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
将混合液A降温后经第一次搅拌得到混合液A1，将所述混合液A1降温后经第二次搅拌，得到N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型；其中：
所述混合液A为含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖和乙醇的混合溶液，所述乙醇在所述混合液A中的体积百分比为30～35％；
所述混合液A的温度≥55℃；
所述第一次搅拌时的温度为45～48℃；
所述第二次搅拌时的温度为-2～2℃；
优选地，所述乙醇在所述混合液A中的体积百分比为33～34％，例如33.34％；
所述混合液A的降温速率可为0.5～1.5℃/min，例如1℃/min；
所述第一次搅拌时的时间可为0.5～3h，例如1h；
所述混合液A1的降温速率可为0.5～1.5℃/min，例如1℃/min；
所述第二次搅拌时的时间可为1～5h，例如3h。
4.一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型，其采用如权利要求3所述的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的制备方法制得。
5.一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：10.10±0.20°，15.44±0.20°，17.12±0.20°，18.14±0.20°，19.84±0.20°，20.16±0.20°，20.78±0.20°，27.60±0.20°，31.30±0.20°；
优选地，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型的X射线粉末衍射图谱中，还在下述一个或多个位置有衍射峰：15.92±0.2°，23.02±0.2°，23.60±0.2°，24.68±0.2°，25.84±0.2°，30.00±0.2°，31.88±0.2°，34.52±0.2°，36.50±0.2°，36.96±0.2°，38.92±0.2°；
或者，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：10.10±0.2°，15.44±0.2°，15.92±0.2°，17.12±0.2°，18.14±0.2°，19.84±0.2°，20.16±0.2°，20.78±0.2°，23.02±0.2°，23.60±0.2°，24.68±0.2°，25.84±0.2°，27.60±0.2°，30.00±0.2°，31.30±0.2°；
或者，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的X射线粉末衍射图在下述位置有衍射峰：10.10±0.2°，15.44±0.2°，15.92±0.2°，17.12±0.2°，18.14±0.2°，19.84±0.2°，20.16±0.2°，20.78±0.2°，23.02±0.2°，23.60±0.2°，24.68±0.2°，25.84±0.2°，27.60±0.2°，30.00±0.2°，31.30±0.2°，31.88±0.2°，34.52±0.2°，36.50±0.2°，36.96±0.2°，38.92±0.2°；
或者，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的X射线粉末衍射图在下表所示位置有衍射峰：
。
6.如权利要求5所述的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型，其特征在于，所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型满足下述条件中的一种或多种：
①所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的XRPD图谱如图4所示；
②所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的差示扫描量热曲线在212.29～226.7℃呈现吸收峰，在214.95℃有最大吸收；
③所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的DSC图谱如图5所示；
④所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的热重分析曲线在226.60℃失重14.4％；
⑤所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的TGA图谱如图6所示；
⑥所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的熔点为196～203℃；
⑦所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的D10为5.51μm；
⑧所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的D50为40.12μm；和，
⑨所述N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的D90为147.38μm。
7.一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
将混合液B降温后经第三次搅拌，得到N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型；其中：
所述混合液B为含N-乙酰基-D-氨基葡萄糖和乙醇的混合溶液，所述乙醇在所述混合液B中的体积百分比为40～45％；
所述混合液B的温度为42～48℃；
所述第三次搅拌时的温度为-2～2℃；
优选地，所述乙醇在所述混合液B中的体积百分比为42～43％，例如42.22％；
所述混合液B的降温速率可为0.5～1.5℃/min，例如1℃/min；
所述第三次搅拌时的温度可为-2℃；
所述第三次搅拌时的时间可为5～15h，例如10h。
8.一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型，其采用如权利要求7所述的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型的制备方法制得。
9.一种如权利要求1-2和4所述的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型和/或如权利要求5-6和8所述的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型作为制备治疗免疫***、癌症、炎症、疼痛或肠道相关病症的药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1-2和4所述的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的A晶型和/或如权利要求5-6和8所述的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的B晶型，以及药学上可接受的辅料。
11.一种N-乙酰基-D-氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)在溶剂C中，在三乙胺存在下，将D-氨基葡萄糖和醋酸酐反应，得混合液C，将所述混合液C浓缩，得混合液D；
(2)将所述混合液D在-2～2℃的条件下搅拌析晶，即可；
步骤(1)中，所述溶剂C可为乙醇；
步骤(1)中，所述醋酸酐和所述三乙胺的体积比可为15:6.5；
步骤(1)中，所述D-氨基葡萄糖质量kg和所述三乙胺的体积L之比可为10:6.5；
步骤(1)中，所述反应的温度可为40～50℃，例如45℃；
步骤(2)中，所述搅拌的温度可为0℃；
步骤(2)中，所述搅拌的时间可为8h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111165970.3A CN113912656A (zh) | 2021-09-30 | 2021-09-30 | N-乙酰基-d-氨基葡萄糖的晶型及其制备方法、应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111165970.3A CN113912656A (zh) | 2021-09-30 | 2021-09-30 | N-乙酰基-d-氨基葡萄糖的晶型及其制备方法、应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113912656A true CN113912656A (zh) | 2022-01-11 |
Family
ID=79237981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111165970.3A Pending CN113912656A (zh) | 2021-09-30 | 2021-09-30 | N-乙酰基-d-氨基葡萄糖的晶型及其制备方法、应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113912656A (zh) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE915566C (de) * | 1952-09-26 | 1954-07-26 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N-acylierten Aminozuckern |
| CN1372931A (zh) * | 2001-02-28 | 2002-10-09 | 中国人民解放军第三军医大学 | N－乙酰－d－氨基葡萄糖在制备治疗***药物中的应用 |
| CN1907993A (zh) * | 2006-08-22 | 2007-02-07 | 王松叶 | 精制n－乙酰－d－氨基葡萄糖制备方法 |
| CN106188167A (zh) * | 2016-07-04 | 2016-12-07 | 扬州日兴生物科技股份有限公司 | 一种从氨糖发酵液中分离提取n‑乙酰基‑d‑氨基葡萄糖和d‑氨基葡萄糖的方法 |
| CN108383883A (zh) * | 2018-04-09 | 2018-08-10 | 大自然生物集团有限公司 | 高纯度n-乙酰-d氨基葡萄糖的制备方法 |
| CN108559765A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-09-21 | 南京工业大学 | 一种生物酶法从小龙虾壳中提取n-乙酰氨基葡萄糖与虾青素的方法 |
| CN110669082A (zh) * | 2019-10-23 | 2020-01-10 | 山东润德生物科技有限公司 | 一种n-乙酰-d-氨基葡萄糖的提纯分离方法 |
| CN110845552A (zh) * | 2019-11-22 | 2020-02-28 | 山东润德生物科技有限公司 | 一种氨基葡萄糖的酰化衍生物的制备方法 |
| CN111647027A (zh) * | 2020-06-11 | 2020-09-11 | 江苏海飞生物科技有限公司 | N-乙酰氨基葡萄糖的分离和纯化方法 |
-
2021
- 2021-09-30 CN CN202111165970.3A patent/CN113912656A/zh active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE915566C (de) * | 1952-09-26 | 1954-07-26 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N-acylierten Aminozuckern |
| CN1372931A (zh) * | 2001-02-28 | 2002-10-09 | 中国人民解放军第三军医大学 | N－乙酰－d－氨基葡萄糖在制备治疗***药物中的应用 |
| CN1907993A (zh) * | 2006-08-22 | 2007-02-07 | 王松叶 | 精制n－乙酰－d－氨基葡萄糖制备方法 |
| CN106188167A (zh) * | 2016-07-04 | 2016-12-07 | 扬州日兴生物科技股份有限公司 | 一种从氨糖发酵液中分离提取n‑乙酰基‑d‑氨基葡萄糖和d‑氨基葡萄糖的方法 |
| CN108559765A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-09-21 | 南京工业大学 | 一种生物酶法从小龙虾壳中提取n-乙酰氨基葡萄糖与虾青素的方法 |
| CN108383883A (zh) * | 2018-04-09 | 2018-08-10 | 大自然生物集团有限公司 | 高纯度n-乙酰-d氨基葡萄糖的制备方法 |
| CN110669082A (zh) * | 2019-10-23 | 2020-01-10 | 山东润德生物科技有限公司 | 一种n-乙酰-d-氨基葡萄糖的提纯分离方法 |
| CN110845552A (zh) * | 2019-11-22 | 2020-02-28 | 山东润德生物科技有限公司 | 一种氨基葡萄糖的酰化衍生物的制备方法 |
| CN111647027A (zh) * | 2020-06-11 | 2020-09-11 | 江苏海飞生物科技有限公司 | N-乙酰氨基葡萄糖的分离和纯化方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| YOSHIYUKI INOUYE,，等: "Some Fatty Acid Derivatives of D-Glucosamine", 《J. AM. CHEM. SOC.》 * |
| 李继珩，等: "N-乙酰氨基-D-葡萄糖的合成及其某些性质研究", 《药物生物技术》 * |
| 殷竟洲，等: "Ｎ-乙酰-Ｄ-氨基葡萄糖的制备条件优化及废液回收利用", 《应用化工》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2673889C1 (ru) | Стабильная кристаллическая форма ii апремиласта, не содержащая сольваты, и способ ее получения | |
| MXPA06014458A (es) | Cristal del compuesto de 1,2-dihidropiridina y metodo para producir el mismo. | |
| CN109563059A (zh) | 奥扎莫德的晶型及其制备方法 | |
| CN109640982A (zh) | 奥扎莫德盐酸盐的晶型及其制备方法 | |
| CN108137516A (zh) | 奥扎莫德的晶型、其制备方法及药物组合物 | |
| CA2840401C (en) | Process for the preparation of fluticasone propionate form 1 | |
| CN107973739B (zh) | 右旋奥拉西坦晶型ii及其制备方法和用途 | |
| CN109400598B (zh) | 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用 | |
| CN104829673B (zh) | 一种索氟布韦晶型6的制备方法 | |
| CN104918937A (zh) | 曲美替尼及其溶剂化物的晶型、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途 | |
| CN106866666B (zh) | 一种帕博西尼晶型化合物及其制备方法 | |
| WO2023193563A1 (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
| CN113912656A (zh) | N-乙酰基-d-氨基葡萄糖的晶型及其制备方法、应用 | |
| CN109134500A (zh) | 一种1/2水头孢拉定化合物 | |
| CN102391326A (zh) | 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物及其制法 | |
| CN103509072B (zh) | 一种微粉型卡培他滨的制备方法 | |
| CN102838545A (zh) | 塞来昔布晶型ⅳ及其制备方法和用途 | |
| CN110234639A (zh) | 替吡法尼的晶型及其制备方法及药物组合物 | |
| WO2022067724A1 (zh) | 一种sglt-2抑制剂·肌氨酸共晶体及其制备方法和应用 | |
| CN110204470A (zh) | 一种艾地骨化醇的新的结晶形式及其制备方法和应用 | |
| CN106336363B (zh) | 一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型c及其制备方法 | |
| CN110386939B (zh) | Parp抑制剂的溶剂合物晶体及其制备方法 | |
| CN105367492B (zh) | 他喹莫德的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 | |
| WO2023280272A1 (zh) | 伊沃替尼和其盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN115403538B (zh) | 一种依帕司他晶型及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220111 |