RU2673889C1 - Стабильная кристаллическая форма ii апремиласта, не содержащая сольваты, и способ ее получения - Google Patents
Стабильная кристаллическая форма ii апремиласта, не содержащая сольваты, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2673889C1 RU2673889C1 RU2017126491A RU2017126491A RU2673889C1 RU 2673889 C1 RU2673889 C1 RU 2673889C1 RU 2017126491 A RU2017126491 A RU 2017126491A RU 2017126491 A RU2017126491 A RU 2017126491A RU 2673889 C1 RU2673889 C1 RU 2673889C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- apremilast
- crystalline form
- crystalline
- acetone
- hours
- Prior art date
Links
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 title claims abstract description 128
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 title claims abstract description 123
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 21
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 4
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 3
- 206010011674 Cutaneous sarcoidosis Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 201000003646 skin sarcoidosis Diseases 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- -1 forms A Chemical compound 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010058490 Hyperoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010068664 Liver sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010007604 cardiac sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 208000000288 neurosarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940011530 otezla Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000551 statistical hypothesis test Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
- G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
- G01N2021/3595—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light using FTIR
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N23/00—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00
- G01N23/20—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by using diffraction of the radiation by the materials, e.g. for investigating crystal structure; by using scattering of the radiation by the materials, e.g. for investigating non-crystalline materials; by using reflection of the radiation by the materials
- G01N23/20008—Constructional details of analysers, e.g. characterised by X-ray source, detector or optical system; Accessories therefor; Preparing specimens therefor
- G01N23/2005—Preparation of powder samples therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N25/00—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means
- G01N25/20—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity
- G01N25/48—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation
- G01N25/4846—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation for a motionless, e.g. solid sample
- G01N25/4866—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation for a motionless, e.g. solid sample by using a differential method
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к стабильной кристаллической форме II апремиласта, не содержащей сольваты, способу ее приготовления, фармацевтической композиции и фармацевтическому применению. При угле отражения 2θ±0,2 кривая порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы II апремиласта имеет сдедующие характерные пики поглощения: 11,2, 13,2, 13,5, 13,8, 14,7, 16,2, 17,9, 18,7, 20,2, 20,7, 27,0; термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показывает один пик поглощения при температуре 150±3ºC. Активность кристаллической формы II не ниже, чем у кристаллической формы В, а термодинамическая стабильность кристаллической формы II превосходит термодинамическую стабильность кристаллической формы В. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 23 ил., 4 табл., 10 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме II апремиласта, в частности к кристаллической форме II ингибитора фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ-4), фармацевтическим композициям, содержащим указанные вещества, способам их получения, и применению кристаллической формы при лечении различных заболеваний и расстройств. Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как известно из данного уровня техники, различные кристаллические формы могут быть получены из-за различий в кристаллизующих растворителях и способах получения, например, в зависимости от температуры кристаллизации, скорости охлаждения, перемешивания или выдерживания в определенном состоянии, при этом различные кристаллические формы могут иметь разную стабильность и растворимость, иногда даже различную биодоступность в организмах. Соответственно, необходимо получить термодинамически устойчивую кристаллическую форму с высокой степенью чистоты при разработке лекарственного средства, а также легко воспроизводимый способ получения кристаллической формы, подходящий для промышленного производства. Кроме того, в качестве эффективных средств анализа кристаллических форм используются порошковая рентгеновская дифракция (ПРД), инфракрасная спектроскопия (ИК), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГ).
Апремиласт (соединение I, химическое название (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион) является ингибитором фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ-4), который действует на циклический аденозин-3'-5'-монофосфат (цАМФ), где ингибирование ФДЭ-4 может приводить к повышению внутриклеточного уровня цАМФ, тем самым снижая припухлость сустава и улучшая физиологическую функцию суставов. Формула апремиласта показана ниже:
I
Этот препарат был одобрен для лечения псориатического артрита в США в марте 2014 года и одобрен для лечения псориаза в сентябре того же года. Кристаллические формы препарата описаны в патенте CN102702070A; в указанном патенте раскрываются семь твердых форм или кристаллических форм апремиласта, а именно формы A, B, C, D, E, F и G, данные порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрического анализа (ТГ) представлены ниже в таблице 1.
Среди кристаллических форм, формы C, D, E и G являются сольватами и не пригодны для использования в медицине; формы A, B и F являются несольватами или практически не содержат растворителей. В указанном патенте раскрыто замещение между различными кристаллическими формами, но не представлено ни одного действующего примера получения каждой кристаллической формы, поэтому нет возможности воспроизвести варианты осуществления изобретения.
Таблица 1. Данные о кристаллических формах апремиласта, представленные в патенте CN102702070A
Среди форм A, B, C, D, E, F и G, описанных в патенте CN102702070A и регистрационных файлах, представленных в Европейском Агентстве по оценке лекарственных препаратов компанией Celgene, считается, что форма B является наиболее термодинамически стабильной формой, которая подходит для хранения и обработки. Однако препарат Отесла (Otezla), выпускаемый компанией Celgene, имеет срок годности всего один год, что является недостатком для коммерческого продукта. Таким образом, необходимо получить более термодинамически стабильную кристаллическую форму, пригодную для длительного хранения активного фармацевтического ингредиента и препаратов, кроме того указанная кристаллическая форма не должна влиять на биодоступность в организме или, предпочтительно, имеет лучшую биодоступность, чем известные кристаллические формы.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает новую и стабильную кристаллическую форму II апремиласта, не содержащую сольваты, композиции, содержащие указанное вещество и их применение. Настоящее изобретение также предлагает простые способы получения кристаллической формы II апремиласта, пригодные для промышленного применения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения смешанных кристаллов апремиласта, то есть к способам получения смешанных кристаллов апремиласта, включающих кристаллическую форму II апремиласта и кристаллическую форму B апремиласта.
Более того, кристаллическая форма II апремиласта по настоящему изобретению более термодинамически стабильна, чем известные кристаллические формы апремиласта, такие как формы A, B, C, D, E, F или G.
В некоторых вариантах осуществления, кристаллическая форма II апремиласта по настоящему изобретению обладает лучшей биодоступностью в живых организмах, чем известная кристаллическая форма Б апремиласта.
В настоящем изобретении ссылаются на патент CN201410335852.6, в котором раскрываются способы приготовления апремиласта и его промежуточных продуктов; а также на патент CN201410420960.3, в котором раскрывается стабильная кристаллическая форма I апремиласта, не содержащая сольваты, и способы ее получения.
Кристаллическая форма II апремиласта, не содержащая сольваты, по настоящему изобретению отличается тем, что имеет следующую формулу (I):
при этом на кривой порошковой рентгеновской дифракции содержатся следующие примерные пики поглощения при угле отражения 2θ ± 0,2:
График дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показывает один эндотермический пик при температуре 150±3oC в диапазоне 100-180°C;
Термогравиметрический анализ (ТГ) показывает, что вещество не содержит кристаллическую воду или кристаллизующий растворитель;
Температура плавления находится в диапазоне l46-151°C.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения указанной кристаллической формы II апремиласта, не содержащей сольваты, характеризующемуся использованием растворителя, который представляет собой смесь ацетона и воды, смесь ТГФ и воды или смесь ацетона, ТГФ и воды, предпочтительно смесь ацетона и воды. В частности, указанный способ включает в себя:
i) растворение апремиласта или сольвата в ацетоне или ТГФ при повышенной температуре, затем охлаждение до температуры ниже 40°C;
ii) медленное добавление воды, объем которой в 0,5-2 раза превышает объем ацетона или ТГФ при перемешивании, при необходимости, введение кристалла-затравки формы II и перемешивание в течение 30-180 мин;
iii) добавление воды, объем которой в 2-6 раз превышает объем ацетона или ТГФ, перемешивание в течение 1-24 ч при 20°С до температуры кипения в колбе с обратным холодильником; и
iv) фильтрование и сушку с получением кристаллической формы II апремиласта.
Предпочтительно вышеуказанный способ включает в себя: растворение апремиласта или сольвата при повышенной температуре в ацетоне, концентрация (мл/г) которого в 2-10 раз (предпочтительно в 3-5 раз) превышает концентрацию апремиласта или сольвата, затем охлаждение до температуры ниже 40°C; медленное добавление воды, объем которой в 0,5-2 раза больше объема ацетона при перемешивании, при необходимости, введением кристалла-затравки формы II и перемешивание в течение 0,5-3 часов при той же температуре; добавление воды, объем которой в 2-6 раз больше объема ацетона, перемешивание в течение 1-24 ч при 20°С до температуры кипения в колбе с обратным холодильником; фильтрование, промывку водой и сушку с получением кристаллической формы II апремиласта в виде белого твердого вещества. Кривые порошковой рентгеновской дифракции формы II несколько отличаются друг от друга в зависимости от времени перемешивания после добавления воды, но основные характерные пики при угле отражения 0,2-2θ остаются неизменными (Фиг. 2 и 5), кривые дифференциальной сканирующей калориметрии и термогравиметрического анализа практически идентичны.
Авторы неожиданно обнаружили, что при кристаллизации в смеси ацетона и воды или смеси ТГФ и воды, температура кристаллизации и количество первоначально добавленной воды оказывают значительное влияние на тип полученных кристаллических форм. Температура ниже 40°С более благоприятна для образования формы II. Более предпочтительно, чтобы введение кристалла-затравки формы II способствовало ускорению образования формы II в процессе кристаллизации. После добавления начального количества воды и перемешивания в течение 1-3 часов кристаллическая форма II выпадает в осадок; затем добавляют воду, объем которой в 2-6 раз превышает объем ацетона или ТГФ, перемешивают в течение 1-24 часов при 20°С до температуры кипения в колбе с обратным холодильником, чтобы получить мелкий порошок формы II; затем охлаждают, фильтруют и сушат, чтобы получить кристаллическую форму II апремиласта.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится ко второму способу получения кристаллической формы II апремиласта, включающему суспендирование одной или нескольких других кристаллических форм апремиласта с формами с соответствующими размерами частиц (например, формы A, B, C, D, E, F, G или форма I), в смеси ацетона и воды, смеси ТГФ и воды или смеси ТГФ, ацетона и воды (предпочтительно в смеси ацетона и воды), перемешивание в течение 1-72 ч или даже дольше при температуре 30°С в колбе с обратным холодильником, затем охлаждение, фильтрацию и сушку для получения кристаллической формы II. Наше исследование показывает, что чем меньше размер частиц, тем короче время превращения в кристаллическую форму II. Менее устойчивую кристаллическую форму легче превратить в кристаллическую форму II. Соотношение ацетона к воде предпочтительно составляет 1:1-1:4.
Кроме того, кристаллизация в смеси ацетона и воды может приводить к образованию смешанных кристаллов апремиласта, то есть смешанных кристаллов, включающих кристаллическую форму II апремиласта и кристаллическую форму В апремиласта; соотношение формы В к форме II в смешанных кристаллах можно регулироваться путем изменения соотношения ацетона к воде, а также времени и скорости добавления воды; другими словами, смешанные кристаллы могут содержать 0-100% формы II. Кривые порошковой рентгеновской дифракции смешанных кристаллов могут значительно меняться из-за различного соотношения двух форм, и на графиках ДСК будут показаны два пика поглощения при температурах 150 ± 3°С и 157 ± 3°С, соответственно, значения которых могут варьироваться в зависимости от соотношения двух форм. Таким образом, независимо от того, присутствует ли форма II, можно определить наличие характерных пиков поглощения формы II порошковой рентгеновской дифракцией, а также дополнительно подтвердить результаты наличием пика поглощения при температуре 150 ± 3 ° C на кривой ДСК.
Кроме того, смешанные кристаллы апремиласта также могут быть получены способом, включающим: суспендирование других кристаллических форм апремиласта с соответствующими размерами частиц (например, формы A, B, C, D, E, F или G) в смеси ацетона и воды, TГФ и воды или смеси ТГФ, ацетона и воды, перемешивание при температуре 20°С и нагрев до температуры кипения в колбе с обратным холодильником и перемешивание в течение разных промежутков времени; меняя время перемешивания и температуру можно получить смешанные кристаллы с различным соотношением.
Смешанные кристаллы апремиласта по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, две кристаллические формы, где, по меньшей мере, одна из кристаллических форм представляет собой кристаллическую форму II апремиласта, а другие кристаллические формы могут быть кристаллическими формами, указанными в ссылках на предшествующий уровень техники, например, формы A, B, C, D, E, F или G, предпочтительны кристаллическая форма B или F.
Кроме того, смешанные кристаллы апремиласта по настоящему изобретению предпочтительно состоят из кристаллической формы II апремиласта и кристаллической формы B апремиласта в любом соотношении. Очевидно, что смешанные кристаллы кристаллической формы II и кристаллической формы В могут использоваться в качестве активных фармацевтических ингредиентов. Однако кристаллическая форма II благодаря своей термодинамической стабильности наиболее предпочтительна для использования в качестве активного фармацевтического ингредиента.
Преимущественно, при кристаллизации в смеси ацетона и воды можно получить кристаллическую форму II апремиласта в виде белого или почти белого вещества с высокой чистотой до 99,8% и отдельной примесью, содержанием менее 0,1%, оптическая изомерия апремиласта по существу остается неизменной. Тем не менее, кристаллическая форма B апремиласта, полученная кристаллизацией в ацетоне или в смеси ацетона с этиловым спиртом, представляет собой светло-желтое вещество, и наиболее неблагоприятным образом количество R-изомера конечного продукта увеличивается после каждой кристаллизации. В патенте CN102702070 указывается, что оптическая чистота конечного продукта составляет 98%, промежуточный продукт имеет оптическую чистоту, равную 99,2%, и продукт имеет тенденцию к агломерации при сушке; при использовании большого количества этанола будут получены кристаллические формы с большим размером частиц, нелегко поддающимися измельчению и вызывающими трудности при использовании непосредственно при подготовке препарата.
Более предпочтительно, кристаллическая форма II апремиласта согласно настоящему изобретению получается в виде порошка; в некоторых вариантах осуществления, размер частиц D90 составляет менее 15 мкм. Продукт может быть непосредственно использован в процессе подготовки без измельчения.
Более того, кристаллическая форма II апремиласта, полученная в настоящем изобретении, может быть проанализирована порошковой рентгеновской дифракцией (ПРД), инфракрасной спектроскопией (ИК) (таблетки с KBr), дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) и термогравиметрическим анализом (ТГ). Термогравиметрический анализ (ТГ) показывает, что в кристаллической форме II практически не содержится сольвата; кривая порошковой рентгеновской дифракцией кристаллической формы II отличается от кривых форм A, B, C, D, E, F и G, описанных в китайском патенте CN102702070, поэтому данная форма является новой кристаллической формой. Результат анализа показан ниже.
На кривой порошковой рентгеновской дифракции показаны характерные пики поглощения при угле отражения 2θ ± 0,2:
Кривая порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы II апремиласта содержит следующие основные характерные пики поглощения при угле отражения 2θ±0.2: 11,2, 13,2, 13,5, 13,8, 14,7, 16,2, 17,9, 18,7, 20,2, 20,7, 27,0.
Более того, кривая порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы II апремиласта содержит следующие пять характерных пики поглощения при угле отражения 2θ±0.2: 11,2, 13,2, 13,5, 13,8, 14,7.
Наконец, кривая порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы II апремиласта содержит следующие два характерных пика поглощения при угле отражения 2θ ± 0,2: 11,2, 14,7.
В другом варианте осуществления, кривая порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы II, полученной в смеси ацетона и воды, может иметь разные характерные пики поглощения между 20-30° при угле отражения 2θ±0,2 из-за ошибки измерения, но присутствие кристаллической формы II может быть определено в полученном продукте основным характерным пиком поглощения при угле отражения 2θ±0,2. Что более важно, характерные пики поглощения между 10-20° при угле отражения 2θ ± 0,2 практически одинаковы (Фиг. 2, 5, 6, 8, 12, 14, 16 и 17). Нет никаких существенных различий между кривыми ДСК, которые показывают один пик поглощения при температуре 150 ± 3°C в диапазоне 100-180 ° C.
По сравнению с пробным эксципиентом, препараты, содержащие кристаллическую форму II апремиласта в качестве активного фармацевтического ингредиента, показывают вышеупомянутые основные характерные пики поглощения, например, 11,2, 13,2, 13,5, 13,8, 14,7 и т. д. или 11,2, 14,7.
Кривая ДСК кристаллической формы II апремиласта содержит один пик поглощения при 150±3°C в диапазоне 100-180°C. График термогравиметрического анализа (ТГ) показывает, что в кристаллической форме II практически не содержится кристаллизующих растворителей или воды. Потеря веса и разложение наблюдались примерно с 250°C (Фиг. 3). Температура плавления формы II составляет 146-151° С.
Инфракрасная спектроскопия (ИК) показывает, что форма II имеет следующие характерные пики поглощения: 3002, 2932, 1763, 1697, 1621, 1519, 1480, 1428, 1394, 1367, 1340, 1297, 1269, 1234, 1163, 1139, 1095, 1044, 1028, 971, 908, 859, 826, 774, 750.
Ниже приведена серия сравнительных исследований формы I, формы II и формы В.
1. Анализ формы I, формы II и формы B: сравнение кристаллической формы I, формы II и формы B апремиласта показано в таблице 2.
Таблица 2. Сравнение кристаллической формы I, формы II и формы B апремиласта
2. Эксперименты с факторами, влияющими на формы I, формы II и формы B:
Кроме того, ту же самую партию сырья кристаллизовали в смеси ацетона и этанола для получения формы В и в смеси ацетона и воды для получения формы I и формы II, а затем сравнивали внешний вид и цвет продуктов. Эксперименты с факторами, влияющими на указанные три формы, показали, что кристаллической формы I, формы II и формы B апремиласта были стабильными в условиях высокой температуры и высокой влажности, кристаллические формы показали идентичную стабильность при облучении.
Таблица 3. Результаты экспериментов по стабилизации формы I, формы II и формы B
3. Эксперименты по термостабильности формы II и формы B:
Кристаллическую форму II и форму В апремиласта суспендировали в воде и перемешивали в течение 24-48 ч при температуре 60°С и 100°С соответственно, затем охлаждали, фильтровали и сушили, а также были определены кривые порошковой рентгеновской дифракции, кривые ДСК, температура плавления и наличие посторонних примесей (См. Таблицу 4).
Таблица 4. Эксперименты по термостабильности формы II и формы B
Вышеприведенные результаты экспериментов показали, что кристаллическая форма B апремиласта менее термодинамически стабильна, чем кристаллическая форма II апремиласта; кривые рентгеновской порошковой дифракции и кривые ДСК нагретой формы В показывают характерные пики поглощения формы II, а кривые формы II не демонстрируют существенных изменений. Более предпочтительно, при том же условии мелкого помола форма II проявляла слабый электростатический эффект или вообще не проявляла электростатический эффект, тогда как форма В проявляла более высокий электростатический эффект. Кроме того, когда форму В суспендировали в воде при 100°С и перемешивали в течение 24 ч, фильтровали и сушили, наблюдался серьезный электростатический эффект, а форма II практически не оказывала электростатического эффекта. Большой электростатический эффект отрицательно влияет на обработку препарата. При перемешивании при 100°С в течение 48 ч обе формы не показали значительного изменения оптической изомерии; количество посторонних примесей, N-деацетилатов, увеличилось, причем прирост формы B несколько больше, чем у формы II (то есть 0,059% и 0,046% соответственно), разница незначительна.
4. Преобразование форм A, B, C, D, E, F, G в форму II
Кроме того, чистую форму II можно получить суспендированием молотых форм A, B, C, D, E, F и/или G в смеси ацетона и воды и перемешиванием при температуре от 50°C до температуры кипения в колбе с обратным холодильником в течение 1-48 часов. Это снова показывает, что форма II более термодинамически устойчива, чем форма B.
Среди форм A, B, C, D, E, F и G, представленных компанией Celgene, форма B считается самой термодинамически стабильной формой и, следовательно, пригодна для использования в медицине. Наши эксперименты показывают, что форма II еще более стабильна, чем форма В, поэтому она лучше подходит для длительного хранения и может быть использована в качестве лекарственного кристалла при обработке препарата.
5. Эксперименты на растворимость формы B и формы II
Испытывали и сравнивали растворимость формы II и формы В в обычных растворителях, таких как ацетон, бутанон, этиловый спирт, метанол, этилацетат, ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран, петролейный эфир, н-гексан, вода. Результаты эксперимента показывают, что по существу нет разницы между формой II и формой B.
6. Исследование фармакокинетических свойств формы B и формы II на животных
1) Физиологические тесты на реакцию абсорбции на крысах
Исследование фармакокинетических свойств кристаллической формы B и формы II апремиласта с аналогичными размерами частиц на крысах Спрега-Доули показало, что как кристаллическая форма II апремиласта по настоящему изобретению, так и кристаллическая форма B апремиласта по разному воздействуют на крыс, в зависимости от их половой принадлежности; обе формы показали аналогичные Tmax, Cmax, T1/2. Воздействие формы II на самок крыс было в 1,5 раза дольше, чем воздействие формы В, поэтому форма II обладает более сильной биологической активностью.
7. Фармацевтическая композиция
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, содержащие указанную кристаллическую форму II апремиласта, не содержащую сольваты, в качестве активного фармацевтического ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, где активный фармацевтический ингредиент содержит 1-100% кристаллической формы II апремиласта.
Очевидно, что подобно применению и показаниям формы В, кристаллическая форма II апремиласта, не содержащая сольваты, полученная в соответствии с настоящим изобретением, может быть использована для лечения заболевания или расстройства, которое может быть улучшено ингибированием TNF-α, где заболевание или расстройство включают в себя псориаз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, атопический дерматит, язву языка у пациентов с болезнью Бехчета, хронический кожный саркоидоз, гигантоклеточный артериит, болезнь Паркинсона, узелковую почесуху, лишай Вильсона, сложные заболевания полости рта, волчанку, гепатит, увеит, синдром сухого глаза, депрессию, интерстициальный цистит, вульводинию, простатит, остеоартрит, диффузную В-крупноклеточную лимфому, полимиозит, дерматомиозит, миозит с включенными тельцами, эрозивный остеоартроз, эндометриоз, корешковую невропатию и гангренозную пиодермию или хроническую обструктивную болезнь легких.
В другом варианте осуществления изобретения кристаллическая форма II апремиласта, не содержащая сольваты, полученная в соответствии с настоящим изобретением, может быть использована для лечения заболевания или расстройства, которое может быть улучшено ингибированием ФДЭ-4, где заболевание или расстройство включают в себя ВИЧ, гепатит, синдром расстройства дыхания у взрослых, заболевания костей, хроническую обструктивную болезнь легких, хроническую воспалительную болезнь легких, дерматит, воспалительное заболевание кожи, атопический дерматит, кистозный фиброз, септический шок, сепсис, эндотоксиновый шок, гемодинамический шок, септический синдром, постишемический реперфузионный синдром, менингит, фиброз, псориаз, псориатический артрит, кахексию, отторжение трансплантата, реакцию "трансплантата против хозяина", аутоиммунное заболевание, ревматоидный артрит, спондилит, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, болезнь Крона, язвенный колит, воспаление кишечника, рассеянный склероз, системную красную волчанку, проказы в узловатой лепрозной эритеме, радиационные повреждения и гипероксию.
Кроме того, кристаллическая форма II апремиласта, не содержащая сольваты, полученная в соответствии с настоящим изобретением, может использоваться для лечения рака, где рак может представлять собой миеломную болень, злокачественную меланому, спонгиобластому, лейкемию и твердую опухоль.
Наконец, кристаллическая форма II апремиласта, не содержащая сольваты, полученная согласно настоящему изобретению, может использоваться для лечения саркоидоза, при этом саркоидоз может представлять собой саркоидоз сердца, кожный саркоидоз, саркоидоз печени, саркоидоз полости рта, саркоидоз нервной системы, саркоидоз придаточной пазухи носа, синдром Лефгрена, ознобленную волчанку, увеит или хронический кожный саркоидоз.
Очевидно, что кристаллическая форма II апремиласта, не содержащая сольваты, может использоваться в качестве активного фармацевтического ингредиента для лечения вышеупомянутых заболеваний и расстройств. Соответствующие лекарственные формы включают таблетки, капсулы, диспергируемые таблетки, таблетки для рассасывания и т. д.; Вспомогательные материалы могут быть выбраны из, но не ограничиваются ими, лактозы, маннитола, поливинилполипирролидона, аэросила, стеарата магния, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, гидроксипропилцеллюлозы, кроскамеллозы натрия, предпочтительно выбранны из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, аэросила и стеарата магния.
Апремиласт, указанный в настоящем изобретении, может быть легко получен в соответствии со способами, описанными в предшествующих уровнях техники в патентах US6020358, US6962940 или CN201410335852.6.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
Рисунки, включенные в настоящую заявку, составляют части спецификации и могут быть использованы для иллюстрации настоящего изобретения вместе со спецификацией и формулой изобретения.
Фиг. 1: кривая порошковой рентгеновской дифракции формы B;
Фиг. 2: кривая порошковой рентгеновской дифракции формы II (перемешивание в течение 4 часов после добавления воды);
Фиг. 3: кривая термогравиметрического анализа и кривая ДСК формы II (перемешивание в течение 23 часов после добавления воды);
Фиг. 4: кривая ИК-спектроскопии формы II (перемешивание в течение 23 часов после добавления воды);
Фиг. 5: кривая порошковой рентгеновской дифракции формы II (перемешивание в течение 23 часов после добавления воды);
Фиг. 6: кривая порошковой рентгеновской дифракции формы II (перемешивание в течение 48 ч при 60°C);
Фиг. 7: кривая порошковой рентгеновской дифракции формы B (перемешивание в течение 48 ч при 60°C);
Фиг. 8: кривая порошковой рентгеновской дифракции формы II (перемешивание в течение 24 ч при 100°C);
Фиг. 9: кривая порошковой рентгеновской дифракции формы B (перемешивание в течение 24 ч при 100°C);
Фиг. 10: кривая ДСК формы II (перемешивание в течение 24 ч при 100°C);
Фиг. 11: кривая ДСК формы B (перемешивание в течение 24 ч при 100°C);
Фиг. 12: кривая порошковой рентгеновской дифракции продукта, полученного суспендированием формы В в смеси ацетона и воды и перемешиванием в течение 36 ч при 70°С;
Фиг. 13: кривая ДСК продукта, полученного суспендированием формы В в смеси ацетона и воды и перемешиванием в течение 36 ч при 70°С;
Фиг. 14: кривая порошковой рентгеновской дифракции продукта, полученного суспендированием формы D в смеси ацетона и воды и перемешиванием в течение 10 ч при 70°C;
Фиг. 15: кривая ДСК продукта, полученного суспендированием формы D в смеси ацетона и воды и перемешиванием в течение 10 ч при 70°С;
Фиг. 16: кривая порошковой рентгеновской дифракции формы II;
Фиг. 17: кривая порошковой рентгеновской дифракции формы II;
Фиг. 18: кривая порошковой рентгеновской дифракции смеси формы II и формы B (соотношение примерно 1:1);
Фиг. 19: График зависимости концентрации плазмы от времени у крыс, после введения через желудочный зонд 10 мг/кг кристаллической формы В апремиласта;
Фиг. 20: График зависимости концентрации плазмы от времени у крыс, после введения через желудочный зонд 10 мг/кг кристаллической формы II апремиласта;
Фиг. 21: График зависимости концентрации плазмы от времени у самцов крыс, после введения через желудочный зонд 10 мг/кг кристаллической формы В и формы II апремиласта, соответственно;
Фиг. 22: График зависимости концентрации плазмы от времени у самок крыс, после введения через желудочный зонд 10 мг/кг кристаллической формы В и формы II апремиласта, соответственно;
Фиг. 23: График зависимости концентрации плазмы от времени у собак породы бигль после перорального введения 30 мг за один период кристаллической формы В и формы II апремиласта в виде капсул с содержанием порошка исходного материала. (Изображение выше - постоянная координата, ниже - полулогарифмическая координата).
Устройства и методы тестирования:
1.Порошковая рентгеновская дифракция:
Модель устройства: Bruker D8 ADVANCE, порошковый рентгеновский дифрактометр
Условия эксперимента: оптический источник: CuKα 40кВ 40мА; щель расходимости: 1мм; щель Соллера: 0,4мм; режим сканирования: непрерывное сканирование; зона сканирования: 3o~45o; интервал измерения: 0,02°; скорость сканирования: 8°/мин.
2. ИК-спектроскопия
Модель устройства: NICOLET 670-FTIR
Условия эксперимента: таблетки KBr
3. ДСК:
Модель устройства: NETZSCH DSC 204 F1
Тип тигля: алюминиевый тигель (иглопробивной)
Продувочный газ: азот высокой степени чистоты, 20мл/ мин
Защитный газ: азот высокой степени чистоты, 60мл/ мин
Скорость повышения температуры: 10°C/ мин
4. Термогравиметрический анализ
Модель устройства: NETZSCH TG 209 F1
Материал тигля: оксид алюминия
Продувочный газ: азот высокой степени чистоты, 20мл/ мин
Защитный газ: азот высокой степени чистоты, 10мл/ мин
Скорость повышения температуры: 10°C/ мин
5. Температура плавления:
Тестер точки плавления RD-1 компании Tianjin Xuyang Scientific Instruments Equipment Co., Ltd.
6. Определение размера частиц:
Анализатор размера частиц Mastersizer 2000 компании Malvern Instruments Ltd.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение дополнительно описано примерами ниже. Однако примеры не должны толковаться как любые ограничения по настоящему изобретению. Любые изменения температуры или соотношения растворителей попадают в сферу защиты настоящего патента.
Пример 1: кристаллическая форма II апремиласта
Апремиласт (10,0 г) и ацетон 35 мл добавляли в трехгорлую колбу и нагревали до растворения, затем охлаждали до температуры ниже 35°C. Медленно добавляли 0,5-3,0 объема очищенной воды, небольшое количество формы II в качестве затравочного кристалла, перемешивали в течение 1 часа до осаждения продукта, затем 2 раза добавляли очищенную воду объемом 70 мл, перемешивали при 15-20°С в течение ночи (всего около 24 ч), фильтровали и промывали водой, сушили при 60°С, чтобы получить около 9,32 г кристаллической формы II апремиласта, температура плавления составляла 147,2-149,8 ° С.
Пример 2: кристаллическая форма II апремиласта
Апремиласт (400,0 г) и ацетон 1200 мл добавляли в трехгорлую колбу и нагревали до растворения. Медленно добавляли 0,5-3,0 объема очищенной воды, небольшое количество формы II в качестве затравочного кристалла, перемешивали в течение 1 часа до осаждения продукта, затем 2 раза добавляли очищенную воду объемом 2,4 л, перемешивали при 10-60°С в течение ночи (всего около 18 ч), фильтровали и промывали водой, сушили при 60°С, чтобы получить около 392,3 г кристаллической формы II апремиласта, температура плавления составляла 147,2-150,2°C.
Пример 3: кристаллическая форма B апремиласта
Апремиласт (10,0 г) и ацетон 30 мл добавляли в трехгорлую колбу и нагревали до растворения, затем охлаждали до температуры ниже 30°C. Медленно добавляли 10 мл очищенной воды, охлаждали и перемешивали до осаждения продукта, перемешивали в течение 2 часов, затем медленно добавляли воду (100 мл), нагревали и перемешивали в течение ночи (около 24 часов), фильтровали и промывали водой, сушили при 60°C, чтобы получить около 9,45 г кристаллической формы B, температура плавления: 156,2-157,8 ° C.
Пример 4:
| кристаллическая форма II апремиласта | 30,0 г |
| лактоза | 200,0 г |
| микрокристаллическая целлюлоза | 60,0 г |
| кроскармеллоза натрия | 10,0 г |
| аэросил | 4,0 г |
| стеарат магния | 2,0 г |
Основное лекарственное средство пропускали через сито с размером ячеек 200 меш, наполнитель и средство для улучшения распадаемости таблеток пропускали через сито с размером ячеек 80 меш; предписанные количества наполнителя и средства для улучшения распадаемости таблеток взвешивали и смешивали, затем смесь и основное лекарственное средство смешивали по методу приращения на равное количество, затем добавляли заданные количества глидантов и лубрикантов, смешивали до однородного состояния и таблетировали.
Пример 5:
| кристаллическая форма II апремиласта | 15,0 г |
| лактоза | 60,0 г |
| микрокристаллическая целлюлоза | 62,0 г |
| кроскармеллоза натрия | 8,0 г |
| аэросил | 2,0 г |
| стеарат магния | 1,0 г |
Основное лекарственное средство пропускали через сито с размером ячеек 200 меш, наполнитель и средство для улучшения распадаемости таблеток пропускали через сито с размером ячеек 80 меш; предписанные количества наполнителя и средства для улучшения распадаемости таблеток взвешивали и смешивали, затем смесь и основное лекарственное средство смешивали по методу приращения на равное количество, затем добавляли заданные количества глидантов и лубрикантов, смешивали до однородного состояния и таблетировали.
Пример 6: Исследования термодинамической стабильности формы II и формы B
Кристаллические формы II и формы B апремиласта суспендировали в воде, соответственно, перемешивали при 60-100°C в течение 48 часов, отбирали в течение определенного интервала времени и фильтровали, сушили для определения изменения температуры плавления; отбирали в течение 24 ч, 48 ч, фильтровали и сушили для определения изменения кривых порошковой рентгеновской дифракции, кривых ДСК, температуры плавления, электростатических эффектов и наличия посторонних примесей.
Пример 7: Исследование конверсии кристаллической формы В апремиласта
Кристаллическую форму В апремиласта (5,0 г, размер частиц менее 300 меш) суспендировали в 60 мл смеси ацетона и воды (1:3), нагревали до температуры кипения в колбе с обратным холодильником и перемешивали в течение 36 ч, затем охлаждали при перемешивании, фильтровали, сушили при 60°С для получения около 4,88 г кристаллической формы II апремиласта, температура плавления: 148,3-150,3 ° С.
Кривая порошковой рентгеновской дифракции и кривая ДСК продемонстрировали полное преобразование в форму II.
Пример 8: Исследование конверсии кристаллической формы D апремиласта
Кристаллическую форму D апремиласта (5,0 г, размер частиц менее 200 меш) суспендировали в 60 мл смеси ацетона и воды (1:3), нагревали до температуры кипения в колбе с обратным холодильником и перемешивали в течение 8-10 ч, затем охлаждали при перемешивании, фильтровали, сушили при 60°С для получения около 4,60 г кристаллической формы II апремиласта, температура плавления: 148,3-150,5 ° С.
Кривая порошковой рентгеновской дифракции и кривая ДСК продемонстрировали полное преобразование в форму II.
Пример 9: Фармакокинетическое сравнительное исследование кристаллической формы В и формы II апремиласта на крысах Спрега-Доули
1. Контроль размеров частиц кристаллов
Размеры частиц двух форм контролируются микронизацией (см. ниже):
2. Метод:
Двенадцать крыс Спрега-Доули весом 200-220 г, среди которых имелись 6 самцов и 6 самок, были случайным образом разделены на две группы (называемые группой А и группой В).
В соответствии со способом введения препарата и размером дозировки, указанными в ссылках Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA), две кристаллические формы были введены через желудочный зонд для исследования их фармакокинетического поведения у крыс. Размеры дозировки двух форм составляли 10 мг/кг (растворитель представляет собой 1% карбоксиметилцеллюлозы). Крысам не давали пищу в течение 12 часов перед исследованием, и кормили только через 4 часа после введения препарата, ограничения приема жидкости не требовалось во время всего исследования.
Забор крови осуществлялся из венозного сплетения спустя 10 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 10 ч, 12 ч и 24 ч после введения препарата. После центрифугирования в течение 5 мин при 8000 об/мин, плазму отделяли и помещали в холодильник при температуре -20°С. Для определения концентрации апремиласта в плазме применяли метод жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии. Диапазон линейности апремиласта в плазме составлял 2~1000 нг/мл, линейность хорошая.
3. Результаты экспериментов
График зависимости концентрации плазмы от времени у крыс после введения через желудочный зонд 10 мг/кг суспензий APST-B и APST-II, соответственно, показаны на фиг. 19-22.
4. Результаты анализов
Основные фармакокинетические параметры апремиласта, включающего в себя кристаллическую форму В и кристаллическую форму II, введенного крысам через желудочный зонд, в количестве 10 мг/кг, приведены ниже; время до достижения пика Tmax составляет 1-6 ч (в среднем 2,5 ч) и 1-6 ч (в среднем 3 ч), соответственно; максимальные концентрации Cmax равны 523,05±417,46 и 506,90±451,89 нг/мл, соответственно, площадь под кривой AUC0-t на графике зависимости концентрации плазмы от времени составляла 3766,48±3617,82 и 5533,11±5613,02 нг·ч/мл, соответственно, воздействие 10 мг/кг кристаллической формы В апремиласта на крыс составляет около 68,07% от воздействия кристаллической формы II апремиласта, разница между этими двумя группами, а также разница воздействий на самок и самцов была довольно большой, разница воздействий между этими двумя группами не была статистически значимой из-за большого стандартного отклонения. Таким образом, фармакокинетику у самок и самцов анализировали отдельно ниже.
Ниже приведены основные фармакокинетические параметры апремиласта, включающего в себя кристаллическую форму В и кристаллическую форму II, введенного самцам крыс через желудочный зонд, в количестве 10 мг/кг: время до достижения пика Tmax составляла 1 ч (в среднем 1 ч) и 1-2 ч (в среднем 1 ч); максимальные концентрации Cmax соответственно равны 142,4 ± 13,96 и 107,63 ± 16,05 нг/мл, площадь под кривой AUC0-t на графике зависимости концентрации плазмы от времени составляла соответственно 530,44 ± 70,05 и 445,59 ± 81,25 нг·ч/мл, Cmax и площадь под кривой AUC0-t 10 мг/кг кристаллической формы B апремиласта у самцов крыс составляли около 132,3% и 119,0%, соответственно, от кристаллической формы II апремиласта; результаты показали, что резорбция кристаллической формы B апремиласта у самцов крыс лучше, чем резорбция кристаллической формы II апремиласта, но разница не была статистически значимой.
Ниже приведены основные фармакокинетические параметры апремиласта, включающего в себя кристаллическую форму В и кристаллическую форму II, введенного самкам крыс через желудочный зонд, в количестве 10 мг/кг: время до достижения пика Tmax составляло 2-6 ч (в среднем 4 ч) и 4-6 ч (в среднем 6 ч); максимальные концентрации Cmax составляли соответственно 903,7 ± 28,47 и 906,17 ± 178,89 нг/мл, площадь под кривой AUC0-t на графике зависимости концентрации плазмы от времени составляла, соответственно, 7002,52 ± 1140,54 и 10620,62 ± 1053,56 нг·ч/мл, площадь под кривой AUC0-t у 10 мг/кг кристаллической формы B апремиласта у самок крыс составляла 65,9% от кристаллической формы II апремиласта; результаты показали, что резорбция кристаллической формы B апремиласта у самки ниже, чем резорбция кристаллической формы II апремиласта, и различие между кристаллической формой В апремиласта (APST-B) и кристаллической формой II апремиласта (APST-II) статистически значимо (P <0,05).
Пример 10: Исследование по сопоставлению фармакокинетического исследования кристаллической формы B и формы II апремиласта у собак породы бигль.
1. Контроль размера частиц кристаллической формы
Так же, как в примере 9.
2. Метод
Шесть здоровых собак породы бигль весом 6-8 кг, среди которых имеются три самки и три самца, были случайным образом разделены на 2 группы, в каждой по три собаки.
В соответствии со способом введения и дозировками лекарство вводится перорально, дозировка составляет 30 мг. После того, как порошок лекарственного средства, включающий две кристаллические формы, взвешивают массой примерно 30 мг соответственно, его вводят в оболочку капсулы и используют 10 мл воды для введения лекарства. Собакам породы бигль не давали пищу в течение 12 часов до начала исследования, и кормили только через 4 часа после введения препарата, ограничения приема жидкости не требовалось во время всего исследования. Конкретные примеры показано в таблице ниже.
Забор венозной крови в количестве 0,5 мл осуществлялся из малой подкожной вены перед введением препарата (0ч) или спустя 10 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 10 ч, 12 ч, 24 ч, 48 ч и 72 ч после введения препарата. После центрифугирования в течение 5 мин при 8000 об/мин, плазму отделяли и помещали в незамерзающую пластиковую пробирку для хранения в холодильнике при -20°C.
Для определения концентрации апремиласта в плазме применяли метод жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии. Диапазон линейности апремиласта в плазме составлял 5~5000 нг/мл, линейность хорошая.
1. Результаты эксперимента
График зависимости концентрации плазмы от времени у собак породы бигль после перорального введения 30 мг/кг капсулы, содержащей кристаллическую форму В и кристаллическую форму II апремиласта (APST-B и APST-II), соответственно, показаны на фиг. 23.
4. Результаты анализов
Основные фармакокинетические параметры апремиласта у собак породы бигль после перорального введения капсулы, включающей в себя кристаллическую форму В и кристаллическую форму II апремиласта, в количестве 30 мг/кг, приведены ниже:
| APST-B | APST-II | |
| Tmax | 1,7±0,6 | 9,0±13,0 |
| Cmax | 2405,7±376,6 | 2050,7±356,7 |
| AUC0-t | 38032,5±20537,2 | 37712,7±22408,7 |
| AUC0-∞ | 38497,8±20537,2 | 38210,7±13015,9 |
После логарифмической конверсии фармакокинетических параметров Cmax и AUC0-t проводилась статистическая проверка гипотез (t-статистика), основанная на распределении Стьюдента. Существенного различия между кристаллической формой В апремиласта (APST-B) и кристаллической формой II апремиласта (APST-II) не обнаружено (p>0,05).
Claims (19)
1. Кристаллическая форма II апремиласта, представленная формулой (I)
характеризующаяся тем, что:
i) на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показан только один эндотермический пик при температуре 150±3°С в диапазоне 100~180°С;
ii) термогравиметрический анализ (ТГ) позволяет сделать вывод об отсутствии кристаллизующего растворителя;
iii) температура плавления составляет 146-151°С;
iv) картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (ПРД) кристаллической формы II из апремиласта имеет следующие характерные пики поглощения при 2θ±0,2: 11.2, 13.2, 13.5, 13.8, 14.7, 16.2, 17.9, 18.7, 20.2, 20.7, 27.0.
2. Кристаллическая форма II апремиласта по п. 1, отличающаяся тем, что согласно данным порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы II апремиласта имеются следующие характерные пики поглощения при угле отражения 2θ±0,2:
3. Кристаллическая форма II апремиласта по п. 1, отличающаяся тем, что кристаллическая форма II апремиласта соответствует данным порошковой рентгеновской дифракции, показанным на прилагаемых графиках: фиг. 2, фиг. 5, фиг. 6, фиг. 8, фиг. 12, фиг. 14, фиг. 16 или фиг. 17.
4. Способ получения кристаллической формы II апремиласта по пп. 1-3, включающий следующие стадии:
i) нагревание апремиласта или сольватов, растворение в ацетоне или ТГФ, охлаждение до температуры ниже 40°С;
ii) медленное помешивание и добавление по каплям воды, объем которой в 0,5-3 раза превышает объем ацетона или ТГФ, при необходимости, введение кристалла-затравки формы II, непрерывное перемешивание в течение 30-180 мин;
iii) добавление воды, объем которой в 2-6 раз превышает объем ацетона или ТГФ, перемешивание в течение 1-24 ч при 20°С до температуры кипения в колбе с обратным холодильником; и
iv) фильтрование и сушка с получением кристаллической формы II апремиласта.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ-4), характеризующаяся тем, что включает кристаллическую форму II апремиласта по пп. 1-3 в качестве активного фармацевтического ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что массовое содержание кристаллической формы II апремиласта составляет 1-100%.
7. Кристаллическая форма II апремиласта по пп. 1-3, применяемая для изготовления лекарств для лечения заболеваний или расстройств, которые могут быть улучшены путем ингибирования продуцирования TNF-α, где описанные заболевания или расстройства включают в себя псориаз, псориатический артрит.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510101009.6 | 2015-03-07 | ||
| CN201510101009.6A CN104761484B (zh) | 2014-11-24 | 2015-03-07 | 一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型ii及其制备方法 |
| PCT/CN2015/000566 WO2016141503A1 (zh) | 2015-03-07 | 2015-08-05 | 一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型ii及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2673889C1 true RU2673889C1 (ru) | 2018-12-03 |
Family
ID=56885674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017126491A RU2673889C1 (ru) | 2015-03-07 | 2015-08-05 | Стабильная кристаллическая форма ii апремиласта, не содержащая сольваты, и способ ее получения |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9850205B2 (ru) |
| EP (1) | EP3269711B1 (ru) |
| JP (1) | JP6457658B2 (ru) |
| CN (1) | CN104761484B (ru) |
| AU (1) | AU2015385707B2 (ru) |
| RU (1) | RU2673889C1 (ru) |
| WO (1) | WO2016141503A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| MX2016014384A (es) | 2014-06-23 | 2017-01-20 | Celgene Corp | Apremilast para el tratamiento de una enfermedad del higado o una anormalidad en la funcion del higado. |
| CN104761484B (zh) * | 2014-11-24 | 2018-03-27 | 上海优拓医药科技有限公司 | 一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型ii及其制备方法 |
| CN105935350B (zh) * | 2015-12-18 | 2018-11-16 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 一种阿普斯特缓释植入剂及其制备方法 |
| US10774042B2 (en) * | 2016-05-12 | 2020-09-15 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Crystalline forms of apremilast |
| CN106008315A (zh) * | 2016-06-16 | 2016-10-12 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 一种阿普斯特晶型s及其制备方法 |
| US10196355B2 (en) | 2016-06-20 | 2019-02-05 | Johnson Matthey Public Limited Company | Forms of apremilast |
| CN108440381A (zh) * | 2018-03-15 | 2018-08-24 | 威海迪素制药有限公司 | 一种阿普斯特新晶型h及其制备方法 |
| EP3995490A4 (en) * | 2019-07-04 | 2023-08-09 | Medshine Discovery Inc. | CRYSTAL FORM OF A BENZIMIDAZOLE-2-ONE COMPOUND, ITS SOLVATE, CRYSTAL FORM OR SOLVATE THEREOF AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
| EP4183389A1 (en) * | 2021-11-18 | 2023-05-24 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising apremilast |
| WO2023118043A1 (en) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Biohorm, S.L. | Pharmaceutical compositions of apremilast |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6020358A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| RU2010143907A (ru) * | 2008-03-27 | 2012-05-10 | Селджин Корпорейшн (Us) | Твердые формы, содержащие (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1, 3-дион, их композиции и применение |
| CN104496886A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-08 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种高纯度阿普斯特b晶型的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7893101B2 (en) * | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| CN103864670B (zh) * | 2014-03-17 | 2015-08-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿普司特的制备方法 |
| CN104761484B (zh) * | 2014-11-24 | 2018-03-27 | 上海优拓医药科技有限公司 | 一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型ii及其制备方法 |
| MX2017015151A (es) * | 2015-05-26 | 2018-08-15 | Lupin Ltd | Un proceso mejorado para la preparación de apremilast y novedosos polimorfos del mismo. |
-
2015
- 2015-03-07 CN CN201510101009.6A patent/CN104761484B/zh active Active
- 2015-08-05 AU AU2015385707A patent/AU2015385707B2/en active Active
- 2015-08-05 WO PCT/CN2015/000566 patent/WO2016141503A1/zh active Application Filing
- 2015-08-05 RU RU2017126491A patent/RU2673889C1/ru active
- 2015-08-05 JP JP2017553290A patent/JP6457658B2/ja active Active
- 2015-08-05 EP EP15884186.6A patent/EP3269711B1/en active Active
-
2017
- 2017-06-30 US US15/638,384 patent/US9850205B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6020358A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| RU2010143907A (ru) * | 2008-03-27 | 2012-05-10 | Селджин Корпорейшн (Us) | Твердые формы, содержащие (+)-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1, 3-дион, их композиции и применение |
| CN104496886A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-08 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种高纯度阿普斯特b晶型的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3269711A4 (en) | 2018-07-11 |
| AU2015385707B2 (en) | 2018-05-31 |
| WO2016141503A1 (zh) | 2016-09-15 |
| AU2015385707A1 (en) | 2017-08-24 |
| CN104761484B (zh) | 2018-03-27 |
| EP3269711B1 (en) | 2020-06-24 |
| EP3269711A1 (en) | 2018-01-17 |
| JP6457658B2 (ja) | 2019-01-23 |
| US20170298018A1 (en) | 2017-10-19 |
| JP2018501317A (ja) | 2018-01-18 |
| CN104761484A (zh) | 2015-07-08 |
| US9850205B2 (en) | 2017-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2673889C1 (ru) | Стабильная кристаллическая форма ii апремиласта, не содержащая сольваты, и способ ее получения | |
| KR100588254B1 (ko) | 결정 형태의ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드 | |
| CN108137605A (zh) | Acp-196的晶型及其制备方法和药物组合物 | |
| EP3122753A2 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| WO2011095059A1 (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物 | |
| US11773113B2 (en) | Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof | |
| CN112142679B (zh) | 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法 | |
| AU2016258388A1 (en) | Novel crystal of uracil compound | |
| WO2018148961A1 (zh) | Acp-196盐的晶型、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| US11236073B2 (en) | ODM-201 crystalline form, preparation method therefor, and pharmaceutical composition thereof | |
| EP4041713A1 (en) | Solid state crystalline forms of a selective potassium channel modulator | |
| CN108779122A (zh) | 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的晶型及其制备方法 | |
| CN114644642B (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
| US20210002307A1 (en) | Crystal Forms of Crisaborole In Free Form And Preparation Method And Use Thereof | |
| CN114539161A (zh) | 一种奥拉帕尼-尿素共晶及其制备方法 | |
| WO2023280272A1 (zh) | 伊沃替尼和其盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| US11306062B2 (en) | Forms of fedratinib dihydrochloride | |
| US20230105181A1 (en) | Salts and polymorphic forms of 6-chloro-7-(4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-(1,3-dimethyl-1h-pyrazol-4-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine | |
| WO2022253261A1 (zh) | Lazertinib甲磺酸盐的水合物晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2024028273A1 (en) | Novel crystalline forms of (s)-7-oxa-2-aza-spiro[4.5]decane-2-carboxylic acid [7-(3,6-dihydro-2h-pyran-4-yl)-4-methoxy-thiazolo[4,5-c]pyridin-2-yl]-amide and co-crystal forms thereof | |
| CN115448895A (zh) | 一种沃替西汀前药的晶型、其制备方法和应用 | |
| CN110950857A (zh) | 一种稳定的盐酸鲁拉西酮水合物化合物 | |
| CN111484489A (zh) | 无定形的b-raf激酶二聚体抑制剂 |