CN113861200A - 咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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夏广新
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Abstract

本发明公开了一种咪唑并[4,5‑b]吡嗪类化合物、其制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的咪唑并[4,5‑b]吡嗪类化合物，该类化合物对野生型TrkA/TrkB/TrkC激酶、耐药突变型TrkA‑G595R、耐药突变型TrkC‑G623R激酶均具有良好的抑制效果。
Figure DDA0002563788460000011

Description

咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
神经营养因子受体络氨酸激酶(NTRK)家族包括TrkA、TrkB和TrkC三种蛋白，分别由不同的神经营养素活化：神经生长因子(NGF)激活TrkA，脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-4/5激活TrkB，NT3激活TrkC。这些蛋白通常在神经***中表达，当受到信号诱导时被激活，Trk发生磷酸化并激活下游的信号通道。而Trk的下游信号分子包括SHC、FRS2、PLC、MAPK、PI3K和PKC等。当Trk功能失调导致下游通道被过度激活时，可能会导致癌症的发生。因此，NTRK融合基因是肿瘤的驱动基因之一。
NTRK基因融合与肿瘤的发生发展密切相关，对Trk信号通路的抑制已经成为肿瘤治疗的重要策略之一。其在所有肿瘤中，发生融合的概率约为1-3％左右。并且，其可以发生在身体的任何部位，多现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等。
目前在研Trk抑制剂的临床试验结果支持Trk信号通路在各癌种致病中共享，该类药物可以覆盖NTRK+的泛癌种治疗，有望成为“广谱靶向抗肿瘤药物”，具有很高的临床应用价值。Loxo Oncology公司与拜耳(Bayer)联合开发的第一代Trk抑制剂Larotrectinib(LOXO-101)已于2018年11月被FDA加速批准上市，用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者(不考虑癌症的发生区域)。2019年8月，由罗氏公司(Roche)研发的第二款靶向NTRK基因融合的不限癌种个体化药物Entrectinib(RXDX-101)获得FDA加速批准，治疗携带NTRK基因融合的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者。在接受TRK抑制剂治疗后，癌症患者的TRK基因可能产生一些突变(如TRKA G595R,TRKA G667C,TRKC G623R等位点的突变)，最终导致耐药性产生。Loxo Oncology公司与拜耳(Bayer)已合作开发出第二代NTRK融合基因突变抑制剂LOXO-195，可以对抗Trk激酶的突变耐药(Alexander Drilon,Ramamoorthy Nagasubramanian,James F.Blake,et al.A next-generation TRK kinase inhibitor overcomes acquired resistance to prior TRKkinase inhibition in patients with TRK fusion-positive solid tumors.CancerDiscovery,2017:CD-17-0507)，目前处于临床Ⅱ期，全球尚无第二代Trk激酶抑制剂上市。其余处于临床研究阶段的Trk抑制剂品种有TPX-0005、Belizatinib(TSR-011)、PLX7486、ONO-7579、DS-6051等。
NTRK药物除了作为抗肿瘤的靶点之外，在疼痛和炎症的研究治疗中也有相关的研究。因TRKA蛋白能与NGF配体结合，有研究表明抑制NGF/TRKA信号通路可以阻断炎症和疼痛信号，如用于治疗斑块状银屑病和异位性皮炎。例如炎性肺病(Freund-Michel,V.；Frossard,N.The nerve growth factor and its receptors in airway inflammatorydiseases.Pharmacology&Therapeutics(2008),117(1):52-76)、炎性肠病如克罗恩病和溃疡性结肠炎(Di Mola,F.F等，F F,di Mola,H,Friess,Z W,Zhu,et al.Nerve growthfactor and Trk high affinity receptor(TrkA)gene expression in inflammatorybowel disease.Gut,2000,46(5):670-678)、炎性皮肤病如异位性皮炎、银屑病及搔痒症等(Raychaudhuri SP,Sanyal M,Weltman Het al.K252a,a high-affinity nerve growthfactor receptor blocker,improves psoriasis:an in vivo study using the severecombined immunodeficient mouse-human skin model.Journal of InvestigativeDermatology,2004,122(3):812-819)。
Trk通路尤其是BDNF/TrkB通路与神经变性疾病如帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发性硬化等病因相关，调节该通路可用于该类疾病的治疗(Scalzo P,Kummer A,Bretas TL,et al.Serum levels of brain-derived neurotrophic factor correlate withmotor impairment in Parkinson’s disease.J Neurol,2010,257(4):540-545；FerrerI,Marin C,Rey MJ,et al.BDNF and full-length and truncated TrkB expression inAlzheimer disease.Implications in therapeutic strategies.J Neuropathol ExpNeurol.1999,58(7):729-739；Linker RA,Lee DH,Demir S,et al.Functional role ofbrain-derived neurotrophic factor in neuroprotective autoimmunity:therapeuticimplications in a model of multiple sclerosis.Brain,2010,133(Pt 8):2248-2263)。
Figure BDA0002563788440000021
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的受体络氨酸激酶抑制剂的结构较为单一，为此，本发明提供了一种与现有技术完全不同的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其制备方法及应用。本发明的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物对野生型TrkA/TrkB/TrkC激酶、突变型TrkA-G595R、突变型TrkC-G623R激酶均具有良好的抑制效果，可以用于制备治疗与Trk激酶活性有关的多种疾病的药物，尤其是肿瘤、疼痛疾病的药物，具体的，本发明提供了一种与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药物，主要用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者。
本发明提供了一种如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0002563788440000031
其中：
R1为氢原子或C1-C5烷基；
R2为氢原子或C1-C3烷基；
R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基、或、被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；所述的R31独立地为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷基取代的酯基；所述的R32独立地为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷基取代的酯基；
R4为氢原子或卤素；
R5为氢原子或卤素；
R为NR6R7或OR8；
R6为氢或C1-C3烷基；
R7为氢或被一个或多个R71取代的或未取代的C1-C6烷基；
R8为氢或被一个或多个R81取代的或未取代的C1-C6烷基；
R71独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000032
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；
R81独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000041
被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”；RC和RD分别独立地为C1-C3烷基；
R711独立地为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基；
R712独立地为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基；
R811独立地为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基；
R812独立地为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
当R1为C1-C5烷基时，所述的C1-C5烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R2为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基。
在某一方案中：当R3为被一个或多个R31烷基取代的或未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基例如6-10元芳基，再例如苯基。
在某一方案中：当R3为被多个R31取代的6-14元芳基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R31为卤素时，所述的卤素为氟。
在某一方案中：当R31为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R31为C1-C6烷基取代的酯基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R3为被一个R31取代的6-14元芳基时，所述的被一个R31取代的6-14元芳基为
Figure BDA0002563788440000051
在某一方案中：当R3为被多个R31取代的6-14元芳基时，所述的被多个R31取代的6-14元芳基为
Figure BDA0002563788440000052
在某一方案中：当R3为一个或多个R32烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的5-14元杂芳基例如5-10元杂芳基，例如5-6元杂芳环，再例如吡唑基或吡啶基，还例如
Figure BDA0002563788440000053
在某一方案中：当R32为卤素时所述的卤素为氟。
在某一方案中：当R32为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R32为C1-C6烷基取代的酯基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R3为未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”为
Figure BDA0002563788440000054
在某一方案中：当R3为被一个R32烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的被一个R32烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”为
Figure BDA0002563788440000061
在某一方案中：当R4为卤素时，所述的卤素为氟。
在某一方案中：当R5为卤素时，所述的卤素为氟。
在某一方案中：当R6为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基。
在某一方案中：当R7为被一个或多个R71取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基或正己基；再例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基或异戊基。
在某一方案中：当R71为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，再例如甲氧基。
在某一方案中：当R71为3-14元环烷基时，所述的3-14元环烷基例如3-10元环烷基，再例如3-6元环烷基、还例如环丙基、环戊基或环己基。
在某一方案中：当R71为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R71为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的3-14元杂环烷基例如3-10元杂环烷基、例如3-6元杂环烷基、再例如氧杂环丁基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基，还例如
Figure BDA0002563788440000062
在某一方案中：当R71为被多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R71为被未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure BDA0002563788440000063
Figure BDA0002563788440000064
在某一方案中：当R71为被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure BDA0002563788440000071
在某一方案中：RA和RB分别独立地为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基。
在某一方案中：当R71为
Figure BDA0002563788440000072
时，所述的
Figure BDA0002563788440000073
为
Figure BDA0002563788440000074
在某一方案中：当R71为被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为萘基或苯基。
在某一方案中：当R71为被多个R711取代的6-14元芳基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R711为卤素时，所述的卤素为氟或氯。
在某一方案中：当R711为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R711为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基。
在某一方案中：当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基。
在某一方案中：当R711为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，再例如甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R711为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基。
在某一方案中：当R711为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基例如四氢吡咯基或吗啉基，再例如
Figure BDA0002563788440000081
在某一方案中：当R711为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R711为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure BDA0002563788440000082
在某一方案中：当R711为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R711为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure BDA0002563788440000083
在某一方案中：当R711为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基。
在某一方案中：当R71为未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为苯基或萘基。
在某一方案中：当R71为被一个R711取代的6-14元芳基时，所述的被一个R711取代的6-14元芳基为
Figure BDA0002563788440000084
在某一方案中：当R71为被多个R711取代的6-14元芳基时，所述的被多个R711取代的6-14元芳基为
Figure BDA0002563788440000085
在某一方案中：当R71为“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的5-14元杂芳基例如5-10元杂芳基，再例如吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基或咪唑基，还例如
Figure BDA0002563788440000091
在某一方案中：当R712为卤素时，所述的卤素为氟或氯。
在某一方案中：当R712为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R712为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基。
在某一方案中：当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基。
在某一方案中：当R712为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，再例如甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R712为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基。
在某一方案中：当R712为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基例如四氢吡咯基或吗啉基，再例如
Figure BDA0002563788440000092
在某一方案中：当R712为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R712为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure BDA0002563788440000093
在某一方案中：当R712为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R712为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure BDA0002563788440000101
在某一方案中：当R712为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基。
在某一方案中：当R71为“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure BDA0002563788440000102
Figure BDA0002563788440000103
在某一方案中：当R71为“被一个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被一个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure BDA0002563788440000104
Figure BDA0002563788440000105
在某一方案中：当R71为“被多个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被多个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure BDA0002563788440000106
在某一方案中：当R7为未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基。
在某一方案中：当R7为被一个R71取代的C1-C6烷基时，所述的被一个R71取代的C1-C6烷基为
Figure BDA0002563788440000111
Figure BDA0002563788440000112
在某一方案中：当R7为被多个R71取代的C1-C6烷基时，所述的被多个R71取代的C1-C6烷基为
Figure BDA0002563788440000121
Figure BDA0002563788440000122
在某一方案中：当R8为被一个或多个R81取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基或正己基；再例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基或异戊基。
在某一方案中：当R81为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，再例如甲氧基。
在某一方案中：当R81为3-14元环烷基时，所述的3-14元环烷基例如3-10元环烷基，再例如3-6元环烷基、还例如环丙基、环戊基或环己基。
在某一方案中：当R81为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R81为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的3-14元杂环烷基例如3-10元杂环烷基、例如3-6元杂环烷基、再例如氧杂环丁基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基，还例如
Figure BDA0002563788440000123
在某一方案中：当R81为被多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R81为被未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure BDA0002563788440000124
Figure BDA0002563788440000125
在某一方案中：当R81为被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure BDA0002563788440000131
在某一方案中：RC和RD分别独立地为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基。
在某一方案中：当R81为
Figure BDA0002563788440000132
时，所述的
Figure BDA0002563788440000133
为
Figure BDA0002563788440000134
在某一方案中：当R81为被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为萘基或苯基。
在某一方案中：当R81为被多个R811取代的6-14元芳基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R811为卤素时，所述的卤素为氟或氯。
在某一方案中：当R811为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R811为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基。
在某一方案中：当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基。
在某一方案中：当R811为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，再例如甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R811为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基。
在某一方案中：当R811为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基例如四氢吡咯基或吗啉基，再例如
Figure BDA0002563788440000141
在某一方案中：当R811为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R811为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure BDA0002563788440000142
在某一方案中：当R811为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R811为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure BDA0002563788440000143
在某一方案中：当R811为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基。
在某一方案中：当R81为未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为苯基或萘基。
在某一方案中：当R81为被一个R811取代的6-14元芳基时，所述的被一个R811取代的6-14元芳基为
Figure BDA0002563788440000144
在某一方案中：当R81为被多个R811取代的6-14元芳基时，所述的被多个R811取代的6-14元芳基为
Figure BDA0002563788440000145
在某一方案中：当R81为“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的5-14元杂芳基例如5-10元杂芳基，再例如吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基或咪唑基，还例如
Figure BDA0002563788440000151
在某一方案中：当R812为卤素时，所述的卤素为氟或氯。
在某一方案中：当R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R812为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基。
在某一方案中：当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基。
在某一方案中：当R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，再例如甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R812为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基。
在某一方案中：当R812为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基例如四氢吡咯基或吗啉基，再例如
Figure BDA0002563788440000152
在某一方案中：当R812为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R812为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure BDA0002563788440000153
在某一方案中：当R812为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R812为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure BDA0002563788440000161
在某一方案中：当R812为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基。
在某一方案中：当R81为“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure BDA0002563788440000162
Figure BDA0002563788440000163
在某一方案中：当R81为“被一个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被一个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure BDA0002563788440000164
Figure BDA0002563788440000165
在某一方案中：当R81为“被多个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被多个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure BDA0002563788440000166
在某一方案中：当R8为未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基。
在某一方案中：当R8为被一个R81取代的C1-C6烷基时，所述的被一个R81取代的C1-C6烷基为
Figure BDA0002563788440000171
Figure BDA0002563788440000172
在某一方案中：当R8为被多个R81取代的C1-C6烷基时，所述的被多个R81取代的C1-C6烷基为
Figure BDA0002563788440000181
Figure BDA0002563788440000182
在某一方案中：R1为C1-C5烷基。
在某一方案中：R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基或被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；R31为卤素或C1-C6烷基取代的酯基；R32为C1-C6烷基。
在某一方案中：R711为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”。
在某一方案中：R712为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基。
在某一方案中：R81为羟基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”。
在某一方案中：R811为卤素。
在某一方案中：R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基。
在某一方案中：R3为被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；5-14元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure BDA0002563788440000183
R32独立地为C1-C6烷基；所述的C1-C6烷基例如甲基。
在某一方案中：R2为C1-C3烷基。
在某一方案中：当R71为“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，R712独立地为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基。
在某一方案中：R71独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000191
或被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基。
在某一方案中：
R71独立地为C1-C6烷氧基、未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000192
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；所述的6-14元芳基为苯基。
在某一方案中：
如式I所示的化合物为
Figure BDA0002563788440000193
R71独立地为C1-C6烷氧基、未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000194
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；所述的6-14元芳基为苯基。
在某一方案中：
如式I所示的化合物为
Figure BDA0002563788440000201
R71独立地为C1-C6烷氧基、未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000202
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；所述的6-14元芳基为苯基；
R3为被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；5-14元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure BDA0002563788440000203
R32独立地为C1-C6烷基；所述的C1-C6烷基例如甲基。
在某一方案中：
R1为C1-C5烷基；
R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基或被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；R31为卤素或C1-C6烷基取代的酯基；R32为C1-C6烷基；
R711为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”；
R712为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基。
在某一方案中：
R1为C1-C5烷基；
R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基或被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；R31为卤素或C1-C6烷基取代的酯基；R32为C1-C6烷基；
R711为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”；
R712为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基；
R81为羟基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”；
R811为卤素；
R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基。
在某一方案中：
R3为被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；
R2为C1-C3烷基；
R71独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000211
或被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；
或，当R71为“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，R712独立地为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基。
在某一方案中：所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
Figure BDA0002563788440000212
Figure BDA0002563788440000221
Figure BDA0002563788440000231
Figure BDA0002563788440000241
Figure BDA0002563788440000251
Figure BDA0002563788440000261
Figure BDA0002563788440000271
Figure BDA0002563788440000281
本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在Pd2(dba)3和BINAP存在下，在碱存在下，化合物R-H与化合物A-3进行如下所示的偶联反应，得如式I所示的化合物，即可；
Figure BDA0002563788440000282
其中，所述的R、R1、R2、R3、R4和R5的定义均如上所述。
所述的偶联反应优选在惰性气体保护下进行，更优选在氩气保护下进行。
在所述的偶联反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类偶联反应常规的溶剂，优选醚类溶剂，更优选1,4-二氧六环。
在所述的偶联反应中，所述的碱可为本领域该类偶联反应常规的碱，优选金属碳酸碱，更选选碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠(例如碳酸铯)。
在所述的偶联反应中，所述的化合物R-H与所述的化合物A-3的摩尔比可为1：1～5：1，更优选为1：1～3：1(例如2：1或1.8：1)。
在所述的偶联反应中，所述的碱与所述的化合物A-3的摩尔比可为1：1～5：1，更优选为1：1～3：1(例如2：1)。
在所述的偶联反应中，所述的Pd2(dba)3与所述的化合物A-3的质量摩尔比可为100～300g/mol，优选为136～227g/mol(例如150g/mol)。
在所述的偶联反应中，所述BINAP与所述的化合物A-3的质量摩尔比可为50-200g/mol，优选90-182g/mol(例如100g/mol)。
在所述的偶联反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物A-3的体积摩尔比可为20-60L/mol，优选为23-50L/mol(例如45L/mol)。
在所述的偶联反应中，所述的偶联反应的温度可为本领域该类偶联反应常规的温度，优选90～130℃(例如110℃)。
在所述的偶联反应中，所述的偶联反应的进程可以采用本领域常规测试方法(例如TLC、HPLC、质谱分析)确定，以化合物A-3消失为反应终点。
所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的偶联反应结束后还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的偶联反应结束后，浓缩，柱层析分离，得所述的如式I所述的化合物即可。
本发明还提供了一种化合物A-3:
Figure BDA0002563788440000291
其中，R、R1、R2、R3、R4和R5的定义均如上所述。
在一个实施方案中，所述的化合物A-3为：
Figure BDA0002563788440000301
Figure BDA0002563788440000302
在一个实施方案中，所述的化合物A-3为：
Figure BDA0002563788440000303
Figure BDA0002563788440000304
所述的
Figure BDA0002563788440000305
为
Figure BDA0002563788440000306
本发明提供了一种化合物i，其为如下任一结构：
Figure BDA0002563788440000307
Figure BDA0002563788440000308
Figure BDA0002563788440000311
Figure BDA0002563788440000312
所述的化合物i其
Figure BDA0002563788440000313
的构型与在下述条件下保留时间为2.936min的化合物
Figure BDA0002563788440000321
其
Figure BDA0002563788440000322
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：二氯甲烷；色谱柱：CHIRALPAK IG-3，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/二氯甲烷＝50％/50％。
本发明提供了一种化合物ii，其为如下任一结构：
Figure BDA0002563788440000323
Figure BDA0002563788440000324
Figure BDA0002563788440000325
所述的化合物ii其
Figure BDA0002563788440000326
的构型与在下述条件下保留时间为3.771min的化合物
Figure BDA0002563788440000327
其
Figure BDA0002563788440000328
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：二氯甲烷；色谱柱：CHIRALPAK IG-3，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/二氯甲烷＝50％/50％。
本发明提供了一种化合物iii，其为如下任一结构：
Figure BDA0002563788440000329
Figure BDA00025637884400003210
Figure BDA0002563788440000331
所述的化合物iii其
Figure BDA0002563788440000332
的构型与在下述条件下保留时间为3.934min的化合物
Figure BDA0002563788440000333
其
Figure BDA0002563788440000334
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：乙腈；色谱柱：CHIRALPAK OJ-H，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/乙腈＝90％/10％。
本发明提供了一种化合物iiii，其为如下任一结构：
Figure BDA0002563788440000335
Figure BDA0002563788440000336
所述的化合物iiii其
Figure BDA0002563788440000337
的构型与在下述条件下保留时间为5.726min的化合物
Figure BDA0002563788440000338
其
Figure BDA0002563788440000339
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：乙腈；色谱柱：CHIRALPAK OJ-H，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/乙腈＝90％/10％。
在如式I所示的化合物的制备方法中，所述的如式I所述的化合物进一步包含如下步骤：在POCl3和乙酸存在下，化合物A-2进行如下所示的脱水反应，得化合物A-3，即可；
Figure BDA0002563788440000341
其中，R1、R2、R3、R4、和R5的定义均如上所述。
在所述的脱水反应中，所述的POCl3与所述的化合物A-2的体积质量可为2～15L/mol，优选4.3～2.7L/mol(例如3.8L/mol或5.8L/mol)。
在所述的脱水反应中，所述的乙酸与所述的化合物A-2的体积质量可为0.5～3L/mol，优选0.6～10.6L/mol(例如0.8L/mol或1.0L/mol)。
在所述的脱水反应中，所述的反应温度可为本领域该类脱水反应常规的温度，优选80～120℃，更优选90～110℃。
在所述的脱水反应中，所述的脱水反应的进程可以采用本领域常规测试方法(例如TLC、HPLC、质谱分析)确定，以化合物A-2消失为反应终点。
所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的脱水反应结束后还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的脱水反应结束后，浓缩，加水淬灭，碱的水溶液调节PH至8-9，萃取，浓缩，柱层析得所述的化合物A-3；所述的碱可为本领域常规的碱，例如NaOH，所述的碱的水溶液优选10％NaOH水溶液。
在如式I所示的化合物的制备方法中，在所述的R2为C1-C3烷基时，所述的脱水反应结束后可包含手性拆分步骤；所述的手性拆分可采用本领域常规的方法进行拆分，例如采用手性柱拆分。
在如式I所示的化合物的制备方法中，所述的如式I所述的化合物进一步包含如下步骤：在溶剂中，在碱存在下，化合物A-1和化合物A-4进行如下所示的取代反应，得化合物A-2即可；
Figure BDA0002563788440000342
其中，R1、R2、R3、R4、和R5的定义均如上所述。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的溶剂可为本领域该类取代反应常规的溶剂，优选酰胺类溶剂，更优选1-甲基-2-吡咯烷酮和DMF。
在所述的取代反应中，所述的化合物A-1可参照专利CN104109166A合成方法合成。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的碱可为本领域该类取代反应常规的碱，优选有机胺类碱，更优选N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
在所述的取代反应中，所述的化合物A-4与所述的化合物A-1的摩尔比可为0.8:1-1.5:1，优选1：1～1.2：1。
在所述的取代反应中，所述的碱与所述的化合物A-1的摩尔比可为1:1～5:1，优选1.5：1～3：1。
在所述的取代反应中，所述的溶剂与所述的化合物A-1的体积摩尔比可为1～5L/mol，优选1.6～3.2L/mol(例如2.3L/mol或2.6L/mol)。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的温度可为本领域该类取代反应常规的温度，优选100～230℃，更优选130～210℃(例如185℃)。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的进程可以采用本领域常规测试方法(例如TLC、HPLC、质谱分析)确定，以化合物A-1消失为反应终点。
所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的取代反应结束后还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的取代反应结束后，加水，萃取，浓缩，柱层析分离得所述的化合物A-2即可。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；
所述的物质X为上述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
所述的药物组合物可由所述的物质X和所述的药用辅料组成，所述物质X优选为治疗有效量的物质X。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X的定义如上所述，所述的药物可用于治疗和/或预防与神经营养因子受体络氨酸激酶(NTRK)相关的疾病的药物，所述的神经营养因子受体络氨酸激酶例如野生型TrkA激酶、野生型TrkB激酶、野生型TrkC激酶、突变型TrkA-G595R激酶和突变型TrkC-G623R激酶中的一种或多种。
在所述的应用中，所述的与蛋白相关的疾病可为癌症或炎症。所述的癌症优选携带NTRK基因融合的实体瘤，例如乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、神经内分泌癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、胰腺癌、肉瘤或甲状腺癌。所述的炎症例如斑块状银屑病或异位性皮炎。
本发明还提供了一种物质X在制备细胞增殖抑制剂中的应用；所述的细胞为结肠癌细胞和/或BaF3细胞；所述的肿瘤细胞优选人结肠癌细胞系KM12，所述的BaF3细胞优选BaF3_NTRK1_G595R细胞和BaF3_NTRK1_WT细胞。
本发明还提供了一种物质X在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述癌症是对神经营养因子受体络氨酸激酶的抑制敏感的癌症；所述的癌症优选携带NTRK基因融合的实体瘤，例如乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、神经内分泌癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、胰腺癌、肉瘤或甲状腺癌。
本发明提供了一种如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体；
Figure BDA0002563788440000361
其中：
R1为氢原子、卤素或C1-C5烷基；
R2为氢原子或C1-C3烷基；
R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基、或、被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；所述的R31独立地为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷基取代的酯基；所述的R32独立地为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷基取代的酯基；
R4为氢原子、C1-C6烷基或卤素；
R5为氢原子、C1-C6烷基或卤素；
R为NR6R7或OR8；
R6为氢或C1-C3烷基；
R7为氢或被一个或多个R71取代的或未取代的C1-C6烷基；
R8为氢或被一个或多个R81取代的或未取代的C1-C6烷基；
R71独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000362
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为氢或C1-C3烷基；
R81独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000371
被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”；RC和RD分别独立地为氢或C1-C3烷基；
R711独立地为卤素、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基；
R712独立地为卤素、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基；
R811独立地为卤素、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基；
R812独立地为卤素、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
当R1为C1-C5烷基时，所述的C1-C5烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R2为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基。
在某一方案中：当R3为被一个或多个R31烷基取代的或未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基例如6-10元芳基，再例如苯基。
在某一方案中：当R3为被多个R31取代的6-14元芳基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R31为卤素时，所述的卤素为氟。
在某一方案中：当R31为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R31为C1-C6烷基取代的酯基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R3为被一个R31取代的6-14元芳基时，所述的被一个R31取代的6-14元芳基为
Figure BDA0002563788440000381
在某一方案中：当R3为被多个R31取代的6-14元芳基时，所述的被多个R31取代的6-14元芳基为
Figure BDA0002563788440000382
在某一方案中：当R3为一个或多个R32烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的5-14元杂芳基例如5-10元杂芳基，例如5-6元杂芳环，再例如吡唑基或吡啶基，还例如
Figure BDA0002563788440000383
在某一方案中：当R32为卤素时所述的卤素为氟。
在某一方案中：当R32为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R32为C1-C6烷基取代的酯基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R3为未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”为
Figure BDA0002563788440000391
在某一方案中：当R3为被一个R32烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的被一个R32烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”为
Figure BDA0002563788440000392
在某一方案中：当R4为卤素时，所述的卤素为氟。
在某一方案中：当R5为卤素时，所述的卤素为氟。
在某一方案中：当R6为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基。
在某一方案中：当R7为被一个或多个R71取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基或正己基；再例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基或异戊基。
在某一方案中：当R71为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，再例如甲氧基。
在某一方案中：当R71为3-14元环烷基时，所述的3-14元环烷基例如3-10元环烷基，再例如3-6元环烷基、还例如环丙基、环戊基或环己基。
在某一方案中：当R71为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R71为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的3-14元杂环烷基例如3-10元杂环烷基、例如3-6元杂环烷基、再例如氧杂环丁基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基，还例如
Figure BDA0002563788440000393
在某一方案中：当R71为被多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R71为被未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure BDA0002563788440000401
Figure BDA0002563788440000402
在某一方案中：当R71为被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure BDA0002563788440000403
在某一方案中：RA和RB分别独立地为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基。
在某一方案中：当R71为
Figure BDA0002563788440000404
时，所述的
Figure BDA0002563788440000405
为
Figure BDA0002563788440000406
在某一方案中：当R71为被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为萘基或苯基。
在某一方案中：当R71为被多个R711取代的6-14元芳基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R711为卤素时，所述的卤素为氟或氯。
在某一方案中：当R711为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R711为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基。
在某一方案中：当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基。
在某一方案中：当R711为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，再例如甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R711为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基。
在某一方案中：当R711为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基例如四氢吡咯基或吗啉基，再例如
Figure BDA0002563788440000411
在某一方案中：当R711为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R711为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure BDA0002563788440000412
在某一方案中：当R711为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R711为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure BDA0002563788440000413
在某一方案中：当R711为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基。
在某一方案中：当R71为未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为苯基或萘基。
在某一方案中：当R71为被一个R711取代的6-14元芳基时，所述的被一个R711取代的6-14元芳基为
Figure BDA0002563788440000421
在某一方案中：当R71为被多个R711取代的6-14元芳基时，所述的被多个R711取代的6-14元芳基为
Figure BDA0002563788440000422
在某一方案中：当R71为“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的5-14元杂芳基例如5-10元杂芳基，再例如吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基或咪唑基，还例如
Figure BDA0002563788440000423
在某一方案中：当R712为卤素时，所述的卤素为氟或氯。
在某一方案中：当R712为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R712为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基。
在某一方案中：当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基。
在某一方案中：当R712为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，再例如甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R712为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基。
在某一方案中：当R712为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基例如四氢吡咯基或吗啉基，再例如
Figure BDA0002563788440000431
在某一方案中：当R712为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R712为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure BDA0002563788440000432
在某一方案中：当R712为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R712为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure BDA0002563788440000433
在某一方案中：当R712为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基。
在某一方案中：当R71为“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure BDA0002563788440000434
Figure BDA0002563788440000435
在某一方案中：当R71为“被一个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被一个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure BDA0002563788440000441
Figure BDA0002563788440000442
在某一方案中：当R71为“被多个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被多个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure BDA0002563788440000443
在某一方案中：当R7为未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基。
在某一方案中：当R7为被一个R71取代的C1-C6烷基时，所述的被一个R71取代的C1-C6烷基为
Figure BDA0002563788440000444
Figure BDA0002563788440000445
Figure BDA0002563788440000451
在某一方案中：当R7为被多个R71取代的C1-C6烷基时，所述的被多个R71取代的C1-C6烷基为
Figure BDA0002563788440000452
Figure BDA0002563788440000453
在某一方案中：当R8为被一个或多个R81取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基或正己基；再例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基或异戊基。
在某一方案中：当R81为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，再例如甲氧基。
在某一方案中：当R81为3-14元环烷基时，所述的3-14元环烷基例如3-10元环烷基，再例如3-6元环烷基、还例如环丙基、环戊基或环己基。
在某一方案中：当R81为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R81为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的3-14元杂环烷基例如3-10元杂环烷基、例如3-6元杂环烷基、再例如氧杂环丁基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基，还例如
Figure BDA0002563788440000461
在某一方案中：当R81为被多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R81为被未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure BDA0002563788440000462
Figure BDA0002563788440000463
在某一方案中：当R81为被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure BDA0002563788440000464
在某一方案中：RC和RD分别独立地为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基。
在某一方案中：当R81为
Figure BDA0002563788440000465
时，所述的
Figure BDA0002563788440000466
为
Figure BDA0002563788440000467
在某一方案中：当R81为被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为萘基或苯基。
在某一方案中：当R81为被多个R811取代的6-14元芳基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R811为卤素时，所述的卤素为氟或氯。
在某一方案中：当R811为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R811为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基。
在某一方案中：当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基。
在某一方案中：当R811为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，再例如甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R811为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基。
在某一方案中：当R811为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基例如四氢吡咯基或吗啉基，再例如
Figure BDA0002563788440000471
在某一方案中：当R811为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R811为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure BDA0002563788440000472
在某一方案中：当R811为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R811为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure BDA0002563788440000473
在某一方案中：当R811为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基。
在某一方案中：当R81为未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为苯基或萘基。
在某一方案中：当R81为被一个R811取代的6-14元芳基时，所述的被一个R811取代的6-14元芳基为
Figure BDA0002563788440000481
在某一方案中：当R81为被多个R811取代的6-14元芳基时，所述的被多个R811取代的6-14元芳基为
Figure BDA0002563788440000482
在某一方案中：当R81为“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的5-14元杂芳基例如5-10元杂芳基，再例如吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基或咪唑基，还例如
Figure BDA0002563788440000483
在某一方案中：当R812为卤素时，所述的卤素为氟或氯。
在某一方案中：当R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R812为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基。
在某一方案中：当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基。
在某一方案中：当R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基例如C1-C3烷氧基，再例如甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R812为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基。
在某一方案中：当R812为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基例如四氢吡咯基或吗啉基，再例如
Figure BDA0002563788440000491
在某一方案中：当R812为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基。
在某一方案中：当R812为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure BDA0002563788440000492
在某一方案中：当R812为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个。
在某一方案中：当R812为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure BDA0002563788440000493
在某一方案中：当R812为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基。
在某一方案中：当R81为“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure BDA0002563788440000494
Figure BDA0002563788440000495
在某一方案中：当R81为“被一个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被一个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure BDA0002563788440000501
Figure BDA0002563788440000502
在某一方案中：当R81为“被多个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被多个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure BDA0002563788440000503
在某一方案中：当R8为未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基。
在某一方案中：当R8为被一个R81取代的C1-C6烷基时，所述的被一个R81取代的C1-C6烷基为
Figure BDA0002563788440000504
Figure BDA0002563788440000505
Figure BDA0002563788440000511
在某一方案中：当R8为被多个R81取代的C1-C6烷基时，所述的被多个R81取代的C1-C6烷基为
Figure BDA0002563788440000512
Figure BDA0002563788440000513
在某一方案中：R1为C1-C5烷基。
在某一方案中：R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基或被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；R31为卤素或C1-C6烷基取代的酯基；R32为C1-C6烷基。
在某一方案中：R711为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”。
在某一方案中：R712为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基。
在某一方案中：R81为羟基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”。
在某一方案中：R811为卤素。
在某一方案中：R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基。
在某一方案中：R3为被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；5-14元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure BDA0002563788440000521
R32独立地为C1-C6烷基；所述的C1-C6烷基例如甲基。
在某一方案中：R2为C1-C3烷基。
在某一方案中：当R71为“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，R712独立地为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基。
在某一方案中：R71独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000522
或被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基。
在某一方案中：
R71独立地为C1-C6烷氧基、未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000523
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；所述的6-14元芳基为苯基。
在某一方案中：
如式I所示的化合物为
Figure BDA0002563788440000524
R71独立地为C1-C6烷氧基、未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000531
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；所述的6-14元芳基为苯基。
在某一方案中：
如式I所示的化合物为
Figure BDA0002563788440000532
R71独立地为C1-C6烷氧基、未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000533
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；所述的6-14元芳基为苯基；
R3为被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；5-14元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure BDA0002563788440000534
R32独立地为C1-C6烷基；所述的C1-C6烷基例如甲基。
在某一方案中：
R1为C1-C5烷基；
R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基或被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；R31为卤素或C1-C6烷基取代的酯基；R32为C1-C6烷基；
R711为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”；
R712为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基。
在某一方案中：
R1为C1-C5烷基；
R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基或被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；R31为卤素或C1-C6烷基取代的酯基；R32为C1-C6烷基；
R711为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”；
R712为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基；
R81为羟基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”；
R811为卤素；
R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基。
在某一方案中：
R3为被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；
R2为C1-C3烷基；
R71独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure BDA0002563788440000541
或被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；
或，当R71为“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，R712独立地为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基。
在某一方案中：所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
Figure BDA0002563788440000551
Figure BDA0002563788440000561
Figure BDA0002563788440000571
Figure BDA0002563788440000581
Figure BDA0002563788440000591
Figure BDA0002563788440000601
Figure BDA0002563788440000611
Figure BDA0002563788440000621
本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在Pd2(dba)3和BINAP存在下，在碱存在下，化合物R-H与化合物A-3进行如下所示的偶联反应，得如式I所示的化合物，即可；
Figure BDA0002563788440000622
其中，所述的R、R1、R2、R3、R4和R5的定义均如上所述。
所述的偶联反应优选在惰性气体保护下进行，更优选在氩气保护下进行。
在所述的偶联反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类偶联反应常规的溶剂，优选醚类溶剂，更优选1,4-二氧六环。
在所述的偶联反应中，所述的碱可为本领域该类偶联反应常规的碱，优选金属碳酸碱，更选选碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠(例如碳酸铯)。
在所述的偶联反应中，所述的化合物R-H与所述的化合物A-3的摩尔比可为1：1～5：1，更优选为1：1～3：1(例如2：1或1.8：1)。
在所述的偶联反应中，所述的碱与所述的化合物A-3的摩尔比可为1：1～5：1，更优选为1：1～3：1(例如2：1)。
在所述的偶联反应中，所述的Pd2(dba)3与所述的化合物A-3的质量摩尔比可为100～300g/mol，优选为136～227g/mol(例如150g/mol)。
在所述的偶联反应中，所述BINAP与所述的化合物A-3的质量摩尔比可为50-200g/mol，优选90-182g/mol(例如100g/mol)。
在所述的偶联反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物A-3的体积摩尔比可为20-60L/mol，优选为23-50L/mol(例如45L/mol)。
在所述的偶联反应中，所述的偶联反应的温度可为本领域该类偶联反应常规的温度，优选90～130℃(例如110℃)。
在所述的偶联反应中，所述的偶联反应的进程可以采用本领域常规测试方法(例如TLC、HPLC、质谱分析)确定，以化合物A-3消失为反应终点。
所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的偶联反应结束后还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的偶联反应结束后，浓缩，柱层析分离，得所述的如式I所述的化合物即可。
本发明还提供了一种化合物A-3:
Figure BDA0002563788440000631
其中，R、R1、R2、R3、R4和R5的定义均如上所述。
在一个实施方案中，所述的化合物A-3为：
Figure BDA0002563788440000632
Figure BDA0002563788440000633
在一个实施方案中，所述的化合物A-3为：
Figure BDA0002563788440000634
Figure BDA0002563788440000635
所述的
Figure BDA0002563788440000636
为
Figure BDA0002563788440000637
本发明提供了一种化合物i，其为如下任一结构：
Figure BDA0002563788440000641
Figure BDA0002563788440000642
Figure BDA0002563788440000651
Figure BDA0002563788440000652
所述的化合物i其
Figure BDA0002563788440000653
的构型与在下述条件下保留时间为2.936min的化合物
Figure BDA0002563788440000654
其
Figure BDA0002563788440000655
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：二氯甲烷；色谱柱：CHIRALPAK IG-3，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/二氯甲烷＝50％/50％。
本发明提供了一种化合物ii，其为如下任一结构：
Figure BDA0002563788440000656
Figure BDA0002563788440000657
Figure BDA0002563788440000658
所述的化合物ii其
Figure BDA0002563788440000659
的构型与在下述条件下保留时间为3.771min的化合物
Figure BDA00025637884400006510
其
Figure BDA00025637884400006511
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：二氯甲烷；色谱柱：CHIRALPAK IG-3，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/二氯甲烷＝50％/50％。
本发明提供了一种化合物iii，其为如下任一结构：
Figure BDA0002563788440000661
Figure BDA0002563788440000662
所述的化合物iii其
Figure BDA0002563788440000663
的构型与在下述条件下保留时间为3.934min的化合物
Figure BDA0002563788440000664
其
Figure BDA0002563788440000665
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：乙腈；色谱柱：CHIRALPAK OJ-H，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/乙腈＝90％/10％。
本发明提供了一种化合物iiii，其为如下任一结构：
Figure BDA0002563788440000666
Figure BDA0002563788440000671
所述的化合物iiii其
Figure BDA0002563788440000672
的构型与在下述条件下保留时间为5.726min的化合物
Figure BDA0002563788440000673
其
Figure BDA0002563788440000674
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：乙腈；色谱柱：CHIRALPAK OJ-H，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/乙腈＝90％/10％。
在如式I所示的化合物的制备方法中，所述的如式I所述的化合物进一步包含如下步骤：在POCl3和乙酸存在下，化合物A-2进行如下所示的脱水反应，得化合物A-3，即可；
Figure BDA0002563788440000675
其中，R1、R2、R3、R4、和R5的定义均如上所述。
在所述的脱水反应中，所述的POCl3与所述的化合物A-2的体积质量可为2～15L/mol，优选4.3～2.7L/mol(例如3.8L/mol或5.8L/mol)。
在所述的脱水反应中，所述的乙酸与所述的化合物A-2的体积质量可为0.5～3L/mol，优选0.6～10.6L/mol(例如0.8L/mol或1.0L/mol)。
在所述的脱水反应中，所述的反应温度可为本领域该类脱水反应常规的温度，优选80～120℃，更优选90～110℃。
在所述的脱水反应中，所述的脱水反应的进程可以采用本领域常规测试方法(例如TLC、HPLC、质谱分析)确定，以化合物A-2消失为反应终点。
所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的脱水反应结束后还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的脱水反应结束后，浓缩，加水淬灭，碱的水溶液调节PH至8-9，萃取，浓缩，柱层析得所述的化合物A-3；所述的碱可为本领域常规的碱，例如NaOH，所述的碱的水溶液优选10％NaOH水溶液。
在如式I所示的化合物的制备方法中，在所述的R2为C1-C3烷基时，所述的脱水反应结束后可包含手性拆分步骤；所述的手性拆分可采用本领域常规的方法进行拆分，例如采用手性柱拆分。
在如式I所示的化合物的制备方法中，所述的如式I所述的化合物进一步包含如下步骤：在溶剂中，在碱存在下，化合物A-1和化合物A-4进行如下所示的取代反应，得化合物A-2即可；
Figure BDA0002563788440000681
其中，R1、R2、R3、R4、和R5的定义均如上所述。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的溶剂可为本领域该类取代反应常规的溶剂，优选酰胺类溶剂，更优选1-甲基-2-吡咯烷酮和DMF。
在所述的取代反应中，所述的化合物A-1可参照专利CN104109166A合成方法合成。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的碱可为本领域该类取代反应常规的碱，优选有机胺类碱，更优选N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
在所述的取代反应中，所述的化合物A-4与所述的化合物A-1的摩尔比可为0.8:1-1.5:1，优选1：1～1.2：1。
在所述的取代反应中，所述的碱与所述的化合物A-1的摩尔比可为1:1～5:1，优选1.5：1～3：1。
在所述的取代反应中，所述的溶剂与所述的化合物A-1的体积摩尔比可为1～5L/mol，优选1.6～3.2L/mol(例如2.3L/mol或2.6L/mol)。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的温度可为本领域该类取代反应常规的温度，优选100～230℃，更优选130～210℃(例如185℃)。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的进程可以采用本领域常规测试方法(例如TLC、HPLC、质谱分析)确定，以化合物A-1消失为反应终点。
所述的如式I所示的化合物的制备方法中，所述的取代反应结束后还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的取代反应结束后，加水，萃取，浓缩，柱层析分离得所述的化合物A-2即可。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；
所述的物质X为上述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体。
所述的药物组合物可由所述的物质X和所述的药用辅料组成，所述物质X优选为治疗有效量的物质X。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X的定义如上所述，所述的药物可用于治疗和/或预防与神经营养因子受体络氨酸激酶(NTRK)相关的疾病的药物，所述的神经营养因子受体络氨酸激酶例如野生型TrkA激酶、野生型TrkB激酶、野生型TrkC激酶、突变型TrkA-G595R激酶和突变型TrkC-G623R激酶中的一种或多种。
在所述的应用中，所述的与蛋白相关的疾病可为癌症或炎症。所述的癌症优选携带NTRK基因融合的实体瘤，例如乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、神经内分泌癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、胰腺癌、肉瘤或甲状腺癌。所述的炎症例如斑块状银屑病或异位性皮炎。
本发明还提供了一种物质X在制备细胞增殖抑制剂中的应用；所述的细胞为结肠癌细胞和/或BaF3细胞；所述的肿瘤细胞优选人结肠癌细胞系KM12，所述的BaF3细胞优选BaF3_NTRK1_G595R细胞和BaF3_NTRK1_WT细胞。
本发明还提供了一种物质X在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述癌症是对神经营养因子受体络氨酸激酶的抑制敏感的癌症；所述的癌症优选携带NTRK基因融合的实体瘤，例如乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、神经内分泌癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、胰腺癌、肉瘤或甲状腺癌。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述，是指本发明化合物1、与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的，且2、与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。所述的“药学上可接受的盐的溶剂合物”包括但不限于本发明化合物的盐酸一水合物。
当任意变量(例如R31)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R31基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R31取代，该位置R31的定义与其余位置R31的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
术语“环烷基”包括任何稳定的环状烷基。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[1.1.1]戊烷等。
术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的环基团，优选含有1个、2个或3个独立选自N、O和S的环杂原子的3-14元饱和的环体系。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。优选的杂环基为吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚基和1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
术语“杂芳基”是指含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的芳基(或芳环)，其可以是单环、双环或三环的芳香体系，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
术语“C1-C6烷基取代的酯基”是指
Figure BDA0002563788440000711
术语“C1-C3烷基取代的酯基”是指
Figure BDA0002563788440000712
术语“甲基取代的酯基”是指
Figure BDA0002563788440000713
其中，烷基的定义如上所述。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该类化合物对野生型TrkA/TrkB/TrkC激酶、突变型TrkA-G595R激酶和突变型TrkC-G623R激酶均具有良好的抑制效果，对KM12细胞、BaF3_NTRK1_G595R细胞和BaF3_NTRK1_WT细胞的增殖均有良好的抑制作用。
附图说明
图1为化合物M-4的单晶X-射线衍射结构图
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(MeOD-d4)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150*4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用PerkinElmer多功能酶标仪。
薄层层析硅胶板使用国药HSGF254，TLC采用的规格是0.15-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.5mm。柱层析一般使用国药200-300目硅胶载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例1：1-((7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-2-甲基-N-(4-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺(化合物1)
Figure BDA0002563788440000721
步骤1制备6-溴-N2-((7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)吡嗪-2,3-二胺(化合物1-2)
将原料(7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉酮-6-基)甲胺(5g，19.51mmol)投至封管中，加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪(5.9g，23.33mmol)，N-甲基吡咯烷酮(50mL)，N,N-二异丙基乙胺(7.57g，58.58mmol)，封管130℃反应过夜，反应完全。将反应液倒入至300mL水中搅拌均匀，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得残余物经柱层析分离得到产物2.75g，收率33％。LC-MS:m/z 428[M+H]+.步骤2制备6-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)甲基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(化合物1-3)
将原料6-溴-N2-((7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)吡嗪-2,3-二胺(2.75g，6.42mmol)投至反应瓶中，加入POCl3(27.5mL)，乙酸(5mL)，搅拌加热至100℃，反应过夜，反应完全。减压浓缩除去POCl3，残余物倒入温水中淬灭，10～15％NaOH水溶液调节pH至8-9，乙酸乙酯萃取萃取三次，合并有机层，水洗，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得残余物经柱层析分离得产物1.2g，收率41.3％。LC-MS:m/z 452[M+H]+.
步骤3制备1-((7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-2-甲基-N-(4-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺(化合物1)
将原料6–(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)甲基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(100mg，0.22mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护下分别加入Pd2(dba)3(50mg)、BINAP(40mg)、Cs2CO3(143mg，0.44mmol)和4-氟苄胺(50mg，0.40mmol)，该反应混合物在氩气下加热至110℃，封管过夜。TLC显示反应完全。直接减压浓缩，经柱层析分离得产物40mg，收率:37.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.03(s,1H),7.82(d,J＝11.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(t,J＝6.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),6.82(t,J＝8.9Hz,2H),5.57(s,2H),4.39(d,J＝5.9Hz,2H),3.89(s,3H),2.52(s,3H).LC-MS:m/z 497.2[M+H]+.
实施例2：(1S)-1-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-2-甲基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺(化合物2)
Figure BDA0002563788440000741
步骤1制备6-溴-N2-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(化合物2-2)
将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(2.36g，9.33mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮25mL，常温下加入1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙-1-胺(2.1g，7.78mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.01g，23.3mmol)。在氩气保护下反应加热至210℃封管过夜。反应完全，浓缩反应液，将粗品通过柱层析提纯得到棕色固体3.5g，收率为90.9％。LC-MS:m/z 442[M+H]+.
步骤2制备6-(1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(化合物2-3)
将原料6-溴-N2–(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(3.5g，7.94mmol)溶于POCl3(30mL)中，加入乙酸(5mL)，氩气保护下升温至回流反应过夜，TLC显示反应完全(DCM：MeOH＝20:1)，减压浓缩除去大部分溶剂POCl3和多余的乙酸，得到残余物加入温水淬灭，10％NaOH水溶液调节pH至8-9，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，通过柱层析提纯得到1.8g，收率为48.8％。LC-MS:m/z 466[M+H]+。
经手性拆分得到6-((1S)-1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(化合物2-3-1)和6-((1R)-1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(化合物2-3-2)
步骤3制备(1S)-1-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-2-甲基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺(化合物2)
将原料6-((1S)-1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(50mg，0.11mmol)溶于5mL 1,4-二氧六环中，氩气保护下分别加入Pd2(dba)3(15mg)、BINAP(10mg)、Cs2CO3(70mg，0.22mmol)和2-甲氧基-3-(氨甲基)-吡啶(30mg，0.22mmol)，该反应混合物在氩气下加热至110℃，封管过夜。TLC显示反应完全。经液相制备分离得到产品18mg，收率:31.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J＝12.0Hz,1H),7.38(t,J＝5.8Hz,1H),7.32(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),6.64(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.07(q,J＝6.9Hz,1H),4.36–4.24(m,2H),3.92(s,3H),3.79(s,3H),2.55(s,3H),1.98(d,J＝7.0Hz,3H).LC-MS:m/z 524.2[M+H]+.
实施例3：制备1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-2-甲基-N-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡嗪-6-胺(化合物3)
Figure BDA0002563788440000751
步骤1制备6-溴-N2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(化合物3-2)
将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(4.386g，17.343mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮40mL，常温下加入1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙-1-胺(5g，17.343mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.724g，52.03mmol)。在氩气保护下反应加热至185℃封管过夜。反应完全，浓缩反应液，将粗品经柱层析提纯得到棕色固体6.83g，收率为85.6％。LC-MS:m/z 460[M+H]+.
步骤2制备6-(1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(化合物3-3)
将原料6-溴-N2-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(2.388g，5.188mmol)溶于POCl3(30mL)中，加入乙酸(5mL)，氩气保护下升温至回流反应过夜，TLC显示反应完全(DCM：MeOH＝20:1)，减压浓缩除去大部分溶剂POCl3和多余的乙酸，得到残余物加入温水淬灭，10％NaOH水溶液调节pH至8-9，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，通过柱层析提纯得到1.67g，收率为66.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(s,1H),8.50(s,1H),8.20(s,1H),7.70(d,J＝11.9Hz,1H),6.42(q,J＝7.2Hz,1H),3.91(s,3H),2.68(s,3H),2.23(d,J＝7.1Hz,3H).LC-MS:m/z 484[M+H]+.
手性拆分：6-((1R)-1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉和6-((1S)-1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉
使用大赛璐的制备设备和大赛璐手性柱对手性异构体分离，收集其相应组分(注：色谱柱：CHIRALPAK IG-3，5μm，4.6×150mm；HPLC设备：Shimadzu LC-20AT；流动相：MeOH/DCM＝50/50(v/v)；流速：1.0mL/min；peak1＝2.936min，化合物3-3-1；peak2＝3.771min，化合物3-3-2)。旋转蒸发除去溶剂，得到光学异构体的纯品。
步骤3制备1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-2-甲基-N-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡嗪-6-胺(化合物3)
将原料化合物3-3-1(50mg，0.10mmol)溶于5mL 1,4-二氧六环中，分别加入Pd2(dba)3(15mg)、BINAP(10mg)、Cs2CO3(65mg，0.20mmol)和2-三氟甲基-3-(氨甲基)-吡啶(35mg，0.20mmol)，该反应混合物在氩气保护下加热至110℃，封管过夜。TLC显示反应完全。经液相制备分离得到产品40mg，收率67.8％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)9.07(d,1H,J＝2.0Hz),8.44(d,1H,J＝4.0Hz),8.14(d,1H,J＝2.0Hz),7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.63(d,1H,J＝8.0Hz),7.43(d,1H,J＝11.6Hz),7.16(m,1H),6.05(q,1H,J＝7.2Hz),4.88(m,2H),4.04(s,3H),2.73(s,3H),2.1(d,3H,J＝6.4Hz).LC-MS:m/z580.0[M+H]+.
实施例4：1-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-2-甲基-N-(4-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺(化合物4)
Figure BDA0002563788440000771
步骤1制备6-溴-N2-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(化合物4-2)
将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(9.64g，38.12mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮50mL，常温下加入1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙-1-胺(8.0g，31.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.14g，47.62mmol)。在氩气保护下反应加热至210℃封管过夜。反应完全，浓缩反应液，将粗品通过柱层析提纯得到棕色固体12.5g，收率为92.9％。LC-MS:m/z 424[M+H]+.
步骤2制备6-(1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(化合物4-3)
将原料6-溴-N2–(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(1.6g，3.77mmol)溶于POCl3(40mL)中，加入乙酸(10mL)，氩气保护下升温至回流反应过夜，TLC显示反应完全(DCM：MeOH＝15:1)，减压浓缩除去大部分溶剂POCl3和多余的乙酸，得到残余物加入温水淬灭，10％NaOH水溶液调节pH至8-9，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，通过柱层析提纯得到1.2g，收率为71.0％。
手性拆分：6-((1S)-1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉和6-((1R)-1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉
使用大赛璐的制备设备和大赛璐手性柱对手性异构体分离，收集其相应组分(注：色谱柱：CHIRALPAK OJ-H，5μm，4.6×150mm；HPLC设备：Shimadzu LC-20AT；流动相：MeOH/ACN＝90/10(v/v)；流速：1.0mL/min；peak1＝3.934min，化合物4-3-1；peak2＝5.726min，化合物4-3-2)。旋转蒸发除去溶剂，得到光学异构体的纯品。
步骤3制备1-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-2-甲基-N-(4-氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺(化合物4)
将原料化合物4-3-1溶于5mL 1,4-二氧六环中，分别加入Pd2(dba)3(15mg)、BINAP(10mg)、Cs2CO3(70mg，0.22mmol)和4-氟苯甲胺(28mg，0.22mmol)，该反应混合物在氩气保护下加热至110℃，封管过夜。TLC显示反应完全。经液相制备分离得到产品33mg，收率60.1％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.14(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(d,J＝4.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.91(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.79–7.62(m,3H),7.53–7.32(m,2H),5.86(q,J＝7.0Hz,1H),4.72(dd,J＝16.5,5.2Hz,1H),4.67–4.53(m,1H),4.44(s,1H),3.92(s,3H),2.53(s,3H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H).LC-MS:m/z 493.1[M+H]+.
手性合成单一光学纯中间体2-3-1(附单晶推断关键中间体2-3-1构型)
Figure BDA0002563788440000781
步骤1制备(R,E)-N-亚乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(化合物M-3)
取500mL圆底烧瓶，加入原料(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺胺(6g，49.5mmol)，干燥的二氯甲烷94mL,搅拌，加入PPTS(628mg)，无水硫酸镁(30.1g),最后加入原料乙醛，室温反应24小时，过滤，滤液＜40℃下减压浓缩得残余物，加入正己烷30mL放置2～8℃冰箱过夜，次日，过滤，滤液浓缩得产物7.25g,收率：99.5％。LC-MS:m/z 147.1[M+H]+.步骤2制备(R)-N-((S)-1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺胺(化合物M-4)
将原料6-溴-7-氟喹啉(8.57g，37.9mmol)投至三口圆底烧瓶，抽真空，氩气置换三次，加入无水四氢呋喃160mL，降温至-70℃，向内滴加正丁基锂18.6mL(M＝2.5mol/L)并保持温度在-65℃～-70℃，加完搅拌30分钟，向体系内滴加用30mL四氢呋喃稀释的(R,E)-N-亚乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.25g,49.24mmol)，滴加完毕后保温搅拌1小时，缓慢升温至室温，LC-MS检测反应完全。将体系降温至10℃以下，向体系内滴加饱和NH4Cl溶液淬灭反应，搅拌20分钟，加水搅拌分层，收集有机层，水层用乙酸遗嘱萃取两次，合并有机层加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤至弱碱性，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品10克经层析柱过柱(二氯甲烷：甲醇＝0～3％)得4.5克油状物，向内加入乙酸乙酯20mL，石油醚30mL，搅拌析出固体，过滤，得到产物2.3g，收率：20.58％，LC-MS:m/z 294.1[M+H]+.培养单晶，经检测为S构型。
单晶培养条件：室温下，化合物100mg溶于1mL氯仿，在正己烷环境下，静置7天，溶剂慢慢挥干，有单晶析出，收集单晶进行单晶衍射测试。
将晶体进行X-射线衍射检测，如图1结构，测得M-4为S构型。
Figure BDA0002563788440000791
Figure BDA0002563788440000801
步骤3制备(S)-1-(7-氟喹啉-6-基)乙烷-1-胺(化合物M-6)
将原料(R)-N-((S)-1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺胺(500mg,1.698mmol)投至反应瓶中，加入甲醇10mL搅拌溶清，冰浴下滴加1,4-二氧六环/盐酸溶液(M＝4mol/L)5mL，加完搅拌30分钟，LC-MS监测反应完全，减压浓缩除去溶剂得固体，加入乙酸乙酯，2N氢氧化钠溶液萃取至碱性，固体溶清，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体粗品340mg，收率：105％。LC-MS:m/z 190.1[M+H]+.
步骤4制备(S)-2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物M-7)
将原料(S)-1-(7-氟喹啉-6-基)乙烷-1-胺(340mg,1.787mmol)投至反应瓶中，加入10mL乙酸，搅拌溶清，加入262mg邻苯二甲酸酐，升温至回流，反应3小时，LC-MS监测反应完全，减压浓缩除去乙酸，经层析柱PE:EA＝0～30％,得产物410mg，收率：71.63％。LC-MS:m/z 320.1[M+H]+.
步骤5制备(S)-2-(1-(3-溴-7-氟喹啉-6-基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物M-8)
将原料(S)-2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(410mg,1.28mmol)溶于10mL四氯化碳中，加入吡啶(202.5mg,2.56mmol)，搅拌15分钟，向内缓慢滴加用5mL四氯化碳稀释的溴素(Br2)(409mg,2.56mmol)，加完升温回流过夜。TLC显示反应完全(展开剂：PE:EA＝5：1)，降温，减压浓缩得残余物加碳酸钠水溶液调节至碱性，二氯甲烷萃取，水洗，饱和盐水洗，干燥，浓缩得固体用乙酸乙酯打浆得粗品570mg，收率：111.6％。LC-MS:m/z399.0[M+H]+.
步骤6制备(S)-2-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物M-9)
将原料(S)-2-(1-(3-溴-7-氟喹啉-6-基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(570mg,1.428mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下分别加入Pd(pph3)4(82.7mg,0.0715mmol)、碳酸钾(395mg,2.864mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(387mg,1.856mmol)和1mL水，该反应混合物在氩气下加热至110℃，封管过夜。TLC显示反应完全(展开剂EA)。直接减压浓缩，经柱层析得产物白色固体290mg，收率：51％。LC-MS:m/z 401.1[M+H]+.
步骤7制备(S)-1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙烷-1-胺(化合物M-10)
将原料(S)-2-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)异吲哚-1,3-二酮(1.22g，3.047mmol)投至反应瓶中，加入乙醇122mL，搅拌均匀，加入水合肼(915mg,50％含量)，升温回流反应3小时，TLC检测反应完全(展开剂DCM:MeOH＝10:1)，降温，减压浓缩，得固体残余物，加入10％NaOH水溶液溶清，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和盐水洗。干燥浓缩得770mg，收率:93.5％。LC-MS:m/z 270.1[M+H]+.
步骤8制备(S)-6-溴-N2-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(化合物M-11)
将2-氨基-3,5-二溴吡嗪(938mg,3.709mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮15mL，之后常温下加入(S)-1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙烷-1-胺(770mg,2.849mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.105g,8.565mmol)。该反应溶液在氩气保护下，加热至210℃封管过夜。TLC显示反应完全(展开剂DCM：MeOH＝10:1)浓缩反应液，将粗品经柱层析提纯得到棕色固体约640mg，收率为:50.8％。LC-MS:m/z 442.1[M+H]+.
步骤9制备6-((1S)-1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(化合物2-3-1)
将原料(S)-6-溴-N2-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2,3-二胺(640mg,1.448mmol)溶于POCl3(10mL)中，加入AcOH(2mL)，氩气保护下升温至100℃反应过夜，TLC显示反应完全(展开剂DCM：MeOH＝20:1)，减压浓缩除去大部分溶剂POCl3和多余的AcOH，得到残余物加入温水淬灭，10％NaOH水溶液调节PH至8-9，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，经柱层析提纯得到380mg，收率：56.3％。LC-MS:m/z 466.1[M+H]+.
步骤10制备(1S)-1-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-2-甲基-N-((S)-1-(3-氟-苯基)-乙基)-1H-咪唑[4,5-b]吡嗪-6-胺(化合物M，也即化合物19)
将原料6-((1S)-1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(20mg，0.043mmol)(化合物2-3-1)溶于2mL 1,4-二氧六环中，分别加入Pd2(dba)3(10mg)、BINAP(8mg)、Cs2CO3(30mg，0.092mmol)和(S)-1-(3-氟苯基)乙胺(20mg，0.144mmol)，该反应混合物在氩气保护下加热至110℃，封管过夜。TLC显示反应完全。产品记为M(注：流动相A：乙腈、B：含千分之一的甲酸水；A:B＝35％～65％，Rt-M＝5.725min)
将大赛璐手性拆分的2-3的产品peak1和peak2分别参照上述步骤10相同反应，反应产物分别对应M1-peak1和M2-peak2(注：流动相A：乙腈、B：含千分之一的甲酸水；A:B＝35％～65％，对应保留时间Rt-M1-peak1＝5.725min和Rt-M2-peak2＝6.083min)。与化合物M出峰保留时间对比，可以判定peak1对应的6-((1R)-1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(化合物2-3-2)和peak2对应的6-((1S)-1-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,3-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(化合物2-3-1)
实施例5-146
按照实施例1、实施例2、实施例3、实施例4的相同方法，分别由中间体(化合物1-3)与胺反应；中间体(化合物2-3、2-3-1或2-3-2)与胺反应；中间体(化合物3-3、3-3-1或3-3-2)与胺反应；中间体(化合物4-3、4-3-1或4-3-2)与胺反应，制备实施例5-146中的化合物5-146，具体实验数据见表1。
表1化合物5-146的实验数据表
Figure BDA0002563788440000821
Figure BDA0002563788440000831
Figure BDA0002563788440000841
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Figure BDA0002563788440000931
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Figure BDA0002563788440001331
Figure BDA0002563788440001341
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Figure BDA0002563788440001361
Figure BDA0002563788440001371
在实施例中所见的首字母缩略词具有如下含义：
POCl<sub>3</sub> ***
BINAP (±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub> 三(二苄基丙酮)二钯
CuI 碘化亚铜
AcOH 乙酸
Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 碳酸铯
NaOH 氢氧化钠
DCM 二氯甲烷
MeOH 甲醇
效果实施例A
TrkA/B/C激酶测定
实验方法与步骤
(1)配制1×反应缓冲液
采用5×Enzymatic buffer(生产厂家：Cisbio；货号：62EZBFDD；批号：10A)，配制适合每种激酶所需要的1×反应缓冲液。
(2)5×化合物的配制与转移
1)化合物稀释：取10mM的受试化合物储存液，在96孔化合物板中，用DMSO将化合物分多步稀释，获得为初始浓度100×的化合物，之后再以此浓度化合物为第一个浓度，采用DMSO进行3倍梯度稀释，共稀释10个浓度；之后分别取1μL的梯度稀释液加入19μL的1×反应缓冲液中，配制成5×化合物备用；
2)5×化合物的转移：从96孔板中转移2μL的5×化合物进入384孔板中；无化合物对照孔中加入2μL的如下液体：1μL的DMSO加入19μL的1×反应缓冲液；Min对照孔中加入2μL的250mM的EDTA。
(3)酶反应阶段
1)采用1×反应缓冲液将激酶、底物、ATP分别配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×的ATP溶液。其中在本次筛选中，TrkA(生产厂家：Carna；货号：08-186；批号：13CBS-0565P)、TrkB(生产厂家：Carna；货号：08-187；批号：12CBS-0461L)、TrkC(生产厂家：Carna；货号：08-197；批号：11CBS-0047J)激酶的终浓度分别为：0.05、0.04、0.2ng/μL，ATP终浓度分别为：10、15、4μM。
2)向384孔板中加入4μL的2.5×的酶/底物混合液，室温孵育5分钟。
3)向384孔板中加入4μL的2.5×ATP溶液，室温反应45分钟。
(4)反应终止阶段
1)用HTRF Detection Buffer(生产厂家：Cisbio；货号：62SDBRDF；批号：13A)配制2×detection antibody(anti-phospho-TK substrate antibody and Streptavidin-XL665，抗磷酸化TK底物抗体和链霉亲和素XL665)备用，2×detection antibody用量为每检测孔10μL。
2)酶反应进行45分钟后，向384孔板中加入10μL detection antibody，室温反应60分钟。
(5)检测与数据处理
1)将384孔板放于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心2分钟；
2)于EnVision TM上进行数据测定，选用337nM波长的激光作为激发光，测定RFU665nM以及RFU620nM，并以RFU665nM/RFU620nM×10000作为最终数据进行分析。
3)采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variableslope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximal inhibitoryconcentration)。
在该测定中，本发明的化合物具有低于1000nM的平均IC50。某些化合物具有低于10nM的平均IC50。详细测试结果见表2。
表2化合物在上述激酶测定中测试的具体IC50值
Figure BDA0002563788440001391
Figure BDA0002563788440001401
Figure BDA0002563788440001411
Figure BDA0002563788440001421
Figure BDA0002563788440001431
Figure BDA0002563788440001441
效果实施例B
KM12细胞增殖分析
实验方法与步骤
(1)细胞种板：取人结肠癌细胞系KM12(具有内源性TPM3-TRKA融合基因)(生产厂家：JCRB cell bank；货号：JCRB1389；批号：07132015)按750个细胞/孔的密度种于384孔板。细胞培养板放置于37摄氏度，5％的CO2的条件下培养24h。
(2)药物处理：种板24h后，将配制好的浓度梯度药物分别加入相应的细胞孔中。对照组Control为不含药物、含有0.2％DMSO的相应培养基溶液。取未经药物处理的细胞孔作为本底值，记为Blank。细胞培养板放置于37摄氏度，5％的CO2的条件下培养4d。
(3)数据采集：将微孔板从培养箱中取出，室温平衡30分钟。于每孔中加入40μL室温平衡后的
Figure BDA0002563788440001443
Luminescent Cell Viability Assay反应液(生产厂家：Promega；货号：G7573；批号：0000279276)，700rpm室温震荡2分钟，之后将微孔板放置于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心1分钟；室温平衡10分钟后，于EnVision TM上测定荧光信号值。
(4)按下列公式对化合物的体外抑制活性进行计算：
细胞增殖抑制率：抑制率(％)＝(信号值对照－信号值给药)/(信号值对照-信号值本底)×100％。并根据各浓度的抑制率，采用LOGIT法计算50％抑制浓度(50％inhibitory concentration，IC50)。详细测试结果见表3：
表3化合物对KM12细胞增殖的半抑制浓度IC50
Figure BDA0002563788440001442
Figure BDA0002563788440001451
Figure BDA0002563788440001461
效果实施例C
BaF3细胞增殖分析
实验方法与步骤
(1)细胞种板：取BaF3_NTRK1_G595R细胞和BaF3_NTRK1_WT细胞按10000个细胞/孔的密度种于384孔板(生产厂家：吉满生物；货号：NA；批号：NA)。细胞培养板放置于37摄氏度，5％的CO2的条件下培养24h。
(2)药物处理：种板24h后，将配制好的浓度梯度药物分别加入相应的细胞孔中。对照组Control为不含药物、含有0.2％DMSO的相应培养基溶液。细胞培养板放置于37摄氏度，5％的CO2的条件下培养4d。
(3)数据采集：将微孔板从培养箱中取出，室温平衡30分钟。于每孔中加入40μL室温平衡后的
Figure BDA0002563788440001463
Luminescent Cell Viability Assay反应液(生产厂家：Promega；货号：G7573；批号：0000279276)，700rpm室温震荡2分钟，之后将微孔板放置于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心1分钟；室温平衡10分钟后，于EnVisionTM上测定荧光信号值。
(4)按下列公式对化合物的体外抑制活性进行计算：
细胞增殖抑制率：抑制率(％)＝(信号值对照－信号值给药)/(信号值对照-信号值本底)×100％。并根据各浓度的抑制率，采用LOGIT法计算50％抑制浓度(50％inhibitory concentration，IC50)。详细测试结果见表4：
表4化合物对BaF3_NTRK1_G595R细胞和BaF3_NTRK1_WT细胞增殖的半抑制浓度IC50
Figure BDA0002563788440001462
Figure BDA0002563788440001471
Figure BDA0002563788440001481
Figure BDA0002563788440001491
效果实施例D
对TrkC-G623R激酶体外抑制作用测试
实验方法与步骤
(1)配制1×反应缓冲液
采用5×Enzymatic buffer，配制适合每种激酶所需要的1×反应缓冲液。
(2)5×化合物的配制与转移
1)化合物稀释：取10mM的受试化合物储存液，在96孔化合物板中，用DMSO将化合物分多步稀释，获得为初始浓度100×的化合物，之后再以此浓度化合物为第一个浓度，采用DMSO进行3倍梯度稀释，共稀释10个浓度；之后分别取1μL的梯度稀释液加入19μL的1×反应缓冲液中，配制成5×化合物备用；
2)5×化合物的转移：从96孔板中转移2μL的5×化合物进入384孔板中；无化合物对照孔中加入2μL的如下液体：1μL的DMSO加入19μL的1×反应缓冲液；Min对照孔中加入2μL的250mM的EDTA。
(3)酶反应阶段
1)采用1×反应缓冲液将激酶、底物、ATP分别配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×的ATP溶液。其中在本次筛选中，TrkC_G623R激酶(生产厂家：Signalchem；货号：N18-12CH；批号：D2567-8)的终浓度分别为：2.5ng/μL，ATP终浓度分别为：15uM。
2)向384孔板中加入4μL的2.5×的酶/底物混合液，室温孵育5分钟。
3)向384孔板中加入4μL的2.5×ATP溶液，室温反应30分钟。
(4)反应终止阶段
1)用HTRF Detection Buffer(生产厂家：Cisbio；货号：62SDBRDF；批号：13A)配制2×detection antibody(anti-phospho-TK substrate antibody(生产厂家：Cisbio；货号：61TK0BLC；批号：14A)and Streptavidin-XL665(生产厂家：Cisbio；货号：610SAXLG；批号：147A))备用，2×detection antibody用量为每检测孔10μL。
2)向384孔板中加入10μL detection antibody，室温反应60分钟。
(5)检测与数据处理
1)将384孔板放于HERAEUS Multifuge X1R离心机中1000rpm离心1分钟；
2)于EnVisionTM上进行数据测定，选用337nM波长的激光作为激发光，测定RFU665nM以及RFU620nM，并以RFU665nM/RFU620nM×10000作为最终数据进行分析。
3)采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variableslope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximal inhibitoryconcentration)。详细测试结果见表5：
表5化合物对TrkC-G623R激酶活性的抑制作用测试的具体IC50值
Figure BDA0002563788440001501
Figure BDA0002563788440001511

Claims (34)

1.一种如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0002563788430000011
其中：
R1为氢原子或C1-C5烷基；
R2为氢原子或C1-C3烷基；
R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基、或、被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；所述的R31独立地为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷基取代的酯基；所述的R32独立地为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷基取代的酯基；
R4为氢原子或卤素；
R5为氢原子或卤素；
R为NR6R7或OR8；
R6为氢或C1-C3烷基；
R7为氢或被一个或多个R71取代的或未取代的C1-C6烷基；
R8为氢或被一个或多个R81取代的或未取代的C1-C6烷基；
R71独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000012
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；
R81独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000013
被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”；RC和RD分别独立地为C1-C3烷基；
R711独立地为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基；
R712独立地为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基；
R811独立地为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基；
R812独立地为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为C1-C5烷基时，所述的C1-C5烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R2为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当R3为被一个或多个R31烷基取代的或未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为6-10元芳基，例如苯基；
和/或，当R31为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R31为C1-C6烷基取代的酯基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R3为一个或多个R32烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的5-14元杂芳基为5-10元杂芳基，例如5-6元杂芳环，再例如吡唑基或吡啶基，还例如
Figure FDA0002563788430000031
Figure FDA0002563788430000032
和/或，当R32为卤素时所述的卤素为氟；
和/或，当R32为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R32为C1-C6烷基取代的酯基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R4为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R5为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R6为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当R7为被一个或多个R71取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基或正己基；例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基或异戊基；
和/或，当R71为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基；
和/或，当R71为3-14元环烷基时，所述的3-14元环烷基为3-10元环烷基，例如3-6元环烷基、还例如环丙基、环戊基或环己基；
和/或，当R71为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R71为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的3-14元杂环烷基为3-10元杂环烷基、例如3-6元杂环烷基、再例如氧杂环丁基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基，还例如
Figure FDA0002563788430000033
和/或，RA和RB分别独立地为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当R71为
Figure FDA0002563788430000034
时，所述的
Figure FDA0002563788430000035
为
Figure FDA0002563788430000036
和/或，当R71为被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为萘基或苯基；
和/或，当R711为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R711为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基；
和/或，当R711为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；
和/或，当R711为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基为四氢吡咯基或吗啉基，例如
Figure FDA0002563788430000041
和/或，当R711为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R711为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基为吡唑基，例如
Figure FDA0002563788430000042
和/或，当R711为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基；
和/或，当R71为“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的5-14元杂芳基为5-10元杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基或咪唑基，还例如
Figure FDA0002563788430000043
Figure FDA0002563788430000044
和/或，当R712为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R712为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R712为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；
和/或，当R712为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基为四氢吡咯基或吗啉基，例如
Figure FDA0002563788430000051
和/或，当R712为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R712为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基为吡唑基，例如
Figure FDA0002563788430000052
和/或，当R712为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基；
和/或，当R8为被一个或多个R81取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基或正己基；例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基或异戊基；
和/或，当R81为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基；
和/或，当R81为3-14元环烷基时，所述的3-14元环烷基为3-10元环烷基，例如3-6元环烷基、还例如环丙基、环戊基或环己基；
和/或，当R81为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R81为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的3-14元杂环烷基为3-10元杂环烷基，例如3-6元杂环烷基、再例如氧杂环丁基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基，还例如
Figure FDA0002563788430000053
和/或，RC和RD分别独立地为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当R81为
Figure FDA0002563788430000054
时，所述的
Figure FDA0002563788430000055
为
Figure FDA0002563788430000056
和/或，当R81为被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为萘基或苯基；
和/或，当R811为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R811为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R811为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；
和/或，当R811为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基为四氢吡咯基或吗啉基，例如
Figure FDA0002563788430000061
和/或，当R811为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R811为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基为吡唑基，例如
Figure FDA0002563788430000062
和/或，当R811为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基；
和/或，当R81为“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的5-14元杂芳基为5-10元杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基或咪唑基，还例如
Figure FDA0002563788430000063
Figure FDA0002563788430000064
和/或，当R812为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；
和/或，当R812为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基为四氢吡咯基或吗啉基，例如
Figure FDA0002563788430000071
和/或，当R812为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R812为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基为吡唑基，例如
Figure FDA0002563788430000072
和/或，当R812为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基。
3.如权利要求2所述的如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R3为被多个R31取代的6-14元芳基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R3为被一个R31取代的6-14元芳基时，所述的被一个R31取代的6-14元芳基为
Figure FDA0002563788430000073
和/或，当R3为被多个R31取代的6-14元芳基时，所述的被多个R31取代的6-14元芳基为
Figure FDA0002563788430000074
和/或，当R3为未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”为
Figure FDA0002563788430000075
和/或，当R3为被一个R32烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的被一个R32烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”为
Figure FDA0002563788430000076
和/或，当R71为被多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R71为未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure FDA0002563788430000081
Figure FDA0002563788430000082
和/或，当R71为被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure FDA0002563788430000083
和/或，当R71为被多个R711取代的6-14元芳基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R711为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
和/或，当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R711为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基；
和/或，当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基；
和/或，当R711为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R711为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure FDA0002563788430000084
和/或，当R71为未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为苯基或萘基；
和/或，当R71为被一个R711取代的6-14元芳基时，所述的被一个R711取代的6-14元芳基为
Figure FDA0002563788430000091
和/或，当R71为被多个R711取代的6-14元芳基时，所述的被多个R711取代的6-14元芳基为
Figure FDA0002563788430000092
和/或，当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R712为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
和/或，当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R712为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基；
和/或，当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基；
和/或，当R712为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R712为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure FDA0002563788430000093
和/或，当R71为“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure FDA0002563788430000094
Figure FDA0002563788430000095
和/或，当R71为“被一个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被一个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure FDA0002563788430000101
和/或，当R71为“被多个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被多个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure FDA0002563788430000102
和/或，当R7为未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R7为被一个R71取代的C1-C6烷基时，所述的被一个R71取代的C1-C6烷基为
Figure FDA0002563788430000103
Figure FDA0002563788430000104
Figure FDA0002563788430000111
和/或，当R7为被多个R71取代的C1-C6烷基时，所述的被多个R71取代的C1-C6烷基为
Figure FDA0002563788430000112
Figure FDA0002563788430000113
和/或，当R81为被多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R81为未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure FDA0002563788430000114
Figure FDA0002563788430000115
和/或，当R81为被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure FDA0002563788430000116
和/或，当R81为被多个R811取代的6-14元芳基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R811为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
和/或，当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R811为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基；
和/或，当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基；
和/或，当R811为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R811为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure FDA0002563788430000121
和/或，当R81为未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为苯基或萘基；
和/或，当R81为被一个R811取代的6-14元芳基时，所述的被一个R811取代的6-14元芳基为
Figure FDA0002563788430000122
和/或，当R81为被多个R811取代的6-14元芳基时，所述的被多个R811取代的6-14元芳基为
Figure FDA0002563788430000123
和/或，当R812为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R812为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
和/或，当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R812为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基；
和/或，当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基；
和/或，当R812为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R812为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure FDA0002563788430000131
和/或，当R81为“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure FDA0002563788430000132
Figure FDA0002563788430000133
和/或，当R81为“被一个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被一个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure FDA0002563788430000134
和/或，当R81为“被多个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被多个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure FDA0002563788430000135
和/或，当R8为未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R8为被一个R81取代的C1-C6烷基时，所述的被一个R81取代的C1-C6烷基为
Figure FDA0002563788430000141
Figure FDA0002563788430000142
和/或，当R8为被多个R81取代的C1-C6烷基时，所述的被多个R81取代的C1-C6烷基为
Figure FDA0002563788430000143
Figure FDA0002563788430000151
4.如权利要求1所述的如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为C1-C5烷基；
和/或，R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基或被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；R31为卤素或C1-C6烷基取代的酯基；R32为C1-C6烷基；
和/或，R711为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”；
和/或，R712为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基；
和/或，R81为羟基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”；
和/或，R811为卤素；
和/或，R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基。
5.如权利要求4所述的如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；
和/或，当R71为“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，R712独立地为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基；
或，R71独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000161
或被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一方案：
方案(1)：
R71独立地为C1-C6烷氧基、未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000162
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；所述的6-14元芳基为苯基；
方案(2)：
如式I所示的化合物为
Figure FDA0002563788430000163
R71独立地为C1-C6烷氧基、未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000164
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；所述的6-14元芳基为苯基；
方案(3)：
如式I所示的化合物为
Figure FDA0002563788430000165
R71独立地为C1-C6烷氧基、未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000171
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；所述的6-14元芳基为苯基；
R3为被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；5-14元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure FDA0002563788430000172
R32独立地为C1-C6烷基；所述的C1-C6烷基例如甲基；
方案(4)：
R1为C1-C5烷基；
R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基或被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；R31为卤素或C1-C6烷基取代的酯基；R32为C1-C6烷基；
R711为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”；
R712为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基；
方案(5)：
R1为C1-C5烷基；
R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基或被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；R31为卤素或C1-C6烷基取代的酯基；R32为C1-C6烷基；
R711为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”；
R712为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基；
R81为羟基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”；
R811为卤素；
R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基；
方案(6)：
R3为被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；
R2为C1-C3烷基；
R71独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000181
或被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；
或，当R71为“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，R712独立地为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基。
7.如权利要求1所述的如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式I所示的化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0002563788430000182
Figure FDA0002563788430000183
Figure FDA0002563788430000191
Figure FDA0002563788430000201
Figure FDA0002563788430000211
Figure FDA0002563788430000221
Figure FDA0002563788430000231
Figure FDA0002563788430000241
Figure FDA0002563788430000251
8.一种如权利要求1-7中任一项所述的式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在Pd2(dba)3和BINAP存在下，在碱存在下，化合物R-H与化合物A-3进行如下所示的偶联反应，得如式I所示的化合物，即可；
Figure FDA0002563788430000252
9.一种化合物A-3:
Figure FDA0002563788430000261
其中，R、R1、R2、R3、R4和R5的定义如权利要求1-7中任一项所述。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述的化合物为如下任一结构：
Figure FDA0002563788430000262
11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述的化合物为
Figure FDA0002563788430000263
所述的
Figure FDA0002563788430000264
为
Figure FDA0002563788430000265
和/或
Figure FDA0002563788430000266
12.一种咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物，其特征在于，其为如下任一化合物：
化合物i：
Figure FDA0002563788430000267
Figure FDA0002563788430000271
Figure FDA0002563788430000281
所述的化合物i其
Figure FDA0002563788430000282
的构型与在下述条件下保留时间为2.936min的化合物
Figure FDA0002563788430000283
其
Figure FDA0002563788430000284
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：二氯甲烷；色谱柱：CHIRALPAK IG-3，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/二氯甲烷＝50％/50％；
化合物ii：
Figure FDA0002563788430000285
所述的化合物ii其
Figure FDA0002563788430000286
的构型与在下述条件下保留时间为3.771min的化合物
Figure FDA0002563788430000287
其
Figure FDA0002563788430000288
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：二氯甲烷；色谱柱：CHIRALPAK IG-3，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/二氯甲烷＝50％/50％；
化合物iii：
Figure FDA0002563788430000289
Figure FDA0002563788430000291
Figure FDA0002563788430000292
所述的化合物iii其
Figure FDA0002563788430000293
的构型与在下述条件下保留时间为3.934min的化合物
Figure FDA0002563788430000294
其
Figure FDA0002563788430000295
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：乙腈；色谱柱：CHIRALPAK OJ-H，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/乙腈＝90％/10％；
化合物iiii：
Figure FDA0002563788430000296
Figure FDA0002563788430000297
所述的化合物iiii其
Figure FDA0002563788430000298
的构型与在下述条件下保留时间为5.726min的化合物
Figure FDA0002563788430000299
其
Figure FDA00025637884300002910
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：乙腈；色谱柱：CHIRALPAK OJ-H，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/乙腈＝90％/10％。
13.一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；所述的物质X为如权利要求1-7或12中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为如权利要求1-7或12中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述的药物为用于治疗和/或预防与神经营养因子受体络氨酸激酶相关的疾病的药物，所述的神经营养因子受体络氨酸激酶例如野生型TrkA激酶、野生型TrkB激酶、野生型TrkC激酶、突变型TrkA-G595R激酶和突变型TrkC-G623R激酶中的一种或多种。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的疾病为癌症或炎症，所述的癌症优选携带NTRK基因融合的实体瘤，例如乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、神经内分泌癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、肉瘤或甲状腺癌，所述的炎症例如斑块状银屑病或异位性皮炎。
16.一种物质X在制备细胞增殖抑制剂中的应用，所述的物质X为如权利要求1-7或12中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；所述的细胞为结肠癌细胞和/或BaF3细胞；所述的结肠癌细胞优选人结肠癌细胞系KM12，所述的BaF3细胞优选BaF3_NTRK1_G595R细胞和BaF3_NTRK1_WT细胞。
17.一种物质X在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述的物质X为如权利要求1-7或12中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述的癌症为携带NTRK基因融合的实体瘤，例如乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、神经内分泌癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、肉瘤或甲状腺癌。
18.本发明提供了一种如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体；
Figure FDA0002563788430000301
其中：
R1为氢原子、卤素或C1-C5烷基；
R2为氢原子或C1-C3烷基；
R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基、或、被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；所述的R31独立地为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷基取代的酯基；所述的R32独立地为C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷基取代的酯基；
R4为氢原子、C1-C6烷基或卤素；
R5为氢原子、C1-C6烷基或卤素；
R为NR6R7或OR8；
R6为氢或C1-C3烷基；
R7为氢或被一个或多个R71取代的或未取代的C1-C6烷基；
R8为氢或被一个或多个R81取代的或未取代的C1-C6烷基；
R71独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000311
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为氢或C1-C3烷基；
R81独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000312
被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”；RC和RD分别独立地为氢或C1-C3烷基；
R711独立地为卤素、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基；
R712独立地为卤素、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基；
R811独立地为卤素、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基；
R812独立地为卤素、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”、“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”或3-6元环烷基氧基。
19.如权利要求18所述的如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体，其特征在于，当R1为C1-C5烷基时，所述的C1-C5烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R2为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当R3为被一个或多个R31烷基取代的或未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为6-10元芳基，例如苯基；
和/或，当R31为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R31为C1-C6烷基取代的酯基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R3为一个或多个R32烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的5-14元杂芳基为5-10元杂芳基，例如5-6元杂芳环，再例如吡唑基或吡啶基，还例如
Figure FDA0002563788430000331
Figure FDA0002563788430000332
和/或，当R32为卤素时所述的卤素为氟；
和/或，当R32为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R32为C1-C6烷基取代的酯基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R4为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R5为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R6为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当R7为被一个或多个R71取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基或正己基；例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基或异戊基；
和/或，当R71为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基；
和/或，当R71为3-14元环烷基时，所述的3-14元环烷基为3-10元环烷基，例如3-6元环烷基、还例如环丙基、环戊基或环己基；
和/或，当R71为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R71为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的3-14元杂环烷基为3-10元杂环烷基、例如3-6元杂环烷基、再例如氧杂环丁基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基，还例如
Figure FDA0002563788430000333
和/或，RA和RB分别独立地为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当R71为
Figure FDA0002563788430000334
时，所述的
Figure FDA0002563788430000335
为
Figure FDA0002563788430000336
和/或，当R71为被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为萘基或苯基；
和/或，当R711为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R711为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基例如C1-C3烷基，再例如甲基；
和/或，当R711为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；
和/或，当R711为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基为四氢吡咯基或吗啉基，例如
Figure FDA0002563788430000341
和/或，当R711为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R711为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基为吡唑基，例如
Figure FDA0002563788430000342
和/或，当R711为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基；
和/或，当R71为“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的5-14元杂芳基为5-10元杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基或咪唑基，还例如
Figure FDA0002563788430000343
Figure FDA0002563788430000344
和/或，当R712为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R712为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R712为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；
和/或，当R712为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基为四氢吡咯基或吗啉基，例如
Figure FDA0002563788430000351
和/或，当R712为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R712为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基为吡唑基，例如
Figure FDA0002563788430000352
和/或，当R712为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基；
和/或，当R8为被一个或多个R81取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基或正己基；例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基或异戊基；
和/或，当R81为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基；
和/或，当R81为3-14元环烷基时，所述的3-14元环烷基为3-10元环烷基，例如3-6元环烷基、还例如环丙基、环戊基或环己基；
和/或，当R81为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R81为被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的3-14元杂环烷基为3-10元杂环烷基，例如3-6元杂环烷基、再例如氧杂环丁基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基，还例如
Figure FDA0002563788430000353
和/或，RC和RD分别独立地为C1-C3烷基，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当R81为
Figure FDA0002563788430000354
时，所述的
Figure FDA0002563788430000355
为
Figure FDA0002563788430000356
和/或，当R81为被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为萘基或苯基；
和/或，当R811为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R811为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R811为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；
和/或，当R811为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基为四氢吡咯基或吗啉基，例如
Figure FDA0002563788430000361
和/或，当R811为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R811为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基为吡唑基，例如
Figure FDA0002563788430000362
和/或，当R811为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基；
和/或，当R81为“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的5-14元杂芳基为5-10元杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基或咪唑基，还例如
Figure FDA0002563788430000363
Figure FDA0002563788430000364
和/或，当R812为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；
和/或，当R812为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”时，所述的3-6元杂环烷基为四氢吡咯基或吗啉基，例如
Figure FDA0002563788430000371
和/或，当R812为“被一个或多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
和/或，当R812为“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的5-6元杂芳基为吡唑基，例如
Figure FDA0002563788430000372
和/或，当R812为3-6元环烷基氧基时，所述的3-6元环烷基氧基为环丁基氧基。
20.如权利要求19所述的如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体，其特征在于，当R3为被多个R31取代的6-14元芳基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R3为被一个R31取代的6-14元芳基时，所述的被一个R31取代的6-14元芳基为
Figure FDA0002563788430000373
和/或，当R3为被多个R31取代的6-14元芳基时，所述的被多个R31取代的6-14元芳基为
Figure FDA0002563788430000374
和/或，当R3为未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”为
Figure FDA0002563788430000375
和/或，当R3为被一个R32烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”时，所述的被一个R32烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”为
Figure FDA0002563788430000376
和/或，当R71为被多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R71为未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure FDA0002563788430000381
Figure FDA0002563788430000382
和/或，当R71为被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure FDA0002563788430000383
和/或，当R71为被多个R711取代的6-14元芳基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R711为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
和/或，当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R711为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基；
和/或，当R711为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基；
和/或，当R711为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R711为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure FDA0002563788430000384
和/或，当R71为未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为苯基或萘基；
和/或，当R71为被一个R711取代的6-14元芳基时，所述的被一个R711取代的6-14元芳基为
Figure FDA0002563788430000391
和/或，当R71为被多个R711取代的6-14元芳基时，所述的被多个R711取代的6-14元芳基为
Figure FDA0002563788430000392
和/或，当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R712为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
和/或，当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R712为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基；
和/或，当R712为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基；
和/或，当R712为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R712为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure FDA0002563788430000393
和/或，当R71为“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure FDA0002563788430000394
Figure FDA0002563788430000395
和/或，当R71为“被一个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被一个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure FDA0002563788430000401
和/或，当R71为“被多个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被多个R712取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure FDA0002563788430000402
和/或，当R7为未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R7为被一个R71取代的C1-C6烷基时，所述的被一个R71取代的C1-C6烷基为
Figure FDA0002563788430000403
Figure FDA0002563788430000404
Figure FDA0002563788430000411
和/或，当R7为被多个R71取代的C1-C6烷基时，所述的被多个R71取代的C1-C6烷基为
Figure FDA0002563788430000412
Figure FDA0002563788430000413
和/或，当R81为被多个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R81为未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure FDA0002563788430000414
Figure FDA0002563788430000415
和/或，当R81为被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”时，所述的被一个C1-C6烷基取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”为
Figure FDA0002563788430000416
和/或，当R81为被多个R811取代的6-14元芳基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R811为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
和/或，当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R811为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基；
和/或，当R811为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基；
和/或，当R811为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R811为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure FDA0002563788430000421
和/或，当R81为未取代的6-14元芳基时，所述的6-14元芳基为苯基或萘基；
和/或，当R81为被一个R811取代的6-14元芳基时，所述的被一个R811取代的6-14元芳基为
Figure FDA0002563788430000422
和/或，当R81为被多个R811取代的6-14元芳基时，所述的被多个R811取代的6-14元芳基为
Figure FDA0002563788430000423
和/或，当R812为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R812为未取代的C1-C6烷基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷基为三氟甲基；
和/或，当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R812为未取代的C1-C6烷氧基时，所述的未取代的C1-C6烷基为甲氧基或乙氧基；
和/或，当R812为被多个卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1-C6烷氧基为三氟甲氧基或三氟乙氧基；
和/或，当R812为“被多个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的多个为两个或三个；
和/或，当R812为“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”时，所述的“被一个C1-C6烷基取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”为
Figure FDA0002563788430000431
和/或，当R81为“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure FDA0002563788430000432
Figure FDA0002563788430000433
和/或，当R81为“被一个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被一个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure FDA0002563788430000434
和/或，当R81为“被多个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，所述的“被多个R812取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”为
Figure FDA0002563788430000435
和/或，当R8为未取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R8为被一个R81取代的C1-C6烷基时，所述的被一个R81取代的C1-C6烷基为
Figure FDA0002563788430000441
Figure FDA0002563788430000442
和/或，当R8为被多个R81取代的C1-C6烷基时，所述的被多个R81取代的C1-C6烷基为
Figure FDA0002563788430000443
Figure FDA0002563788430000451
21.如权利要求18所述的如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体，其特征在于，R1为C1-C5烷基；
和/或，R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基或被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；R31为卤素或C1-C6烷基取代的酯基；R32为C1-C6烷基；
和/或，R711为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”；
和/或，R712为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基；
和/或，R81为羟基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”；
和/或，R811为卤素；
和/或，R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基。
22.如权利要求21所述的如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体，其特征在于，R3为被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；
和/或，当R71为“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，R712独立地为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基；
或，R71独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000461
或被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基。
23.如权利要求18-22中任一项所述的如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一方案：
方案(1)：
R71独立地为C1-C6烷氧基、未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000462
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；所述的6-14元芳基为苯基；
方案(2)：
如式I所示的化合物为
Figure FDA0002563788430000463
R71独立地为C1-C6烷氧基、未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000464
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；所述的6-14元芳基为苯基；
方案(3)：
如式I所示的化合物为
Figure FDA0002563788430000471
R71独立地为C1-C6烷氧基、未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000472
被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；所述的6-14元芳基为苯基；
R3为被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；5-14元杂芳基例如吡唑基，再例如
Figure FDA0002563788430000473
R32独立地为C1-C6烷基；所述的C1-C6烷基例如甲基；
方案(4)：
R1为C1-C5烷基；
R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基或被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；R31为卤素或C1-C6烷基取代的酯基；R32为C1-C6烷基；
R711为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”；
R712为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基；
方案(5)：
R1为C1-C5烷基；
R3为被一个或多个R31取代的或未取代的6-14元芳基或被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；R31为卤素或C1-C6烷基取代的酯基；R32为C1-C6烷基；
R711为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或“被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元杂芳基”；
R712为卤素、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基；
R81为羟基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、被一个或多个R811取代的或未取代的6-14元芳基或“被一个或多个R812取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”；
R811为卤素；
R812为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基或被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷氧基；
方案(6)：
R3为被一个或多个R32取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳基”；
R2为C1-C3烷基；
R71独立地为羟基、C1-C6烷氧基、3-14元环烷基、被一个或多个C1-C6烷基取代的或未取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-14元杂环烷基”、
Figure FDA0002563788430000481
或被一个或多个R711取代的或未取代的6-14元芳基；RA和RB分别独立地为C1-C3烷基；
或，当R71为“被一个或多个R712取代的或未取代的杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-14元杂芳环”时，R712独立地为被一个或多个卤素取代的或未取代的C1-C6烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的3-6元杂环烷基”或3-6元环烷基氧基。
24.如权利要求18所述的如式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体，其特征在于，如式I所示的化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0002563788430000482
Figure FDA0002563788430000491
Figure FDA0002563788430000501
Figure FDA0002563788430000511
Figure FDA0002563788430000521
Figure FDA0002563788430000531
Figure FDA0002563788430000541
Figure FDA0002563788430000551
25.一种如权利要求18-24中任一项所述的式I所示的咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在Pd2(dba)3和BINAP存在下，在碱存在下，化合物R-H与化合物A-3进行如下所示的偶联反应，得如式I所示的化合物，即可；
Figure FDA0002563788430000561
26.一种化合物A-3:
Figure FDA0002563788430000562
其中，R、R1、R2、R3、R4和R5的定义如权利要求18-24中任一项所述。
27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，所述的化合物为如下任一结构：
Figure FDA0002563788430000563
28.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，所述的化合物为
Figure FDA0002563788430000564
所述的
Figure FDA0002563788430000566
为
Figure FDA0002563788430000567
和/或
Figure FDA0002563788430000568
29.一种咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物，其特征在于，其为如下任一化合物：
化合物i：
Figure FDA0002563788430000565
Figure FDA0002563788430000571
Figure FDA0002563788430000581
Figure FDA0002563788430000582
所述的化合物i其
Figure FDA0002563788430000587
的构型与在下述条件下保留时间为2.936min的化合物
Figure FDA0002563788430000583
其
Figure FDA0002563788430000588
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：二氯甲烷；色谱柱：CHIRALPAK IG-3，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/二氯甲烷＝50％/50％；
化合物ii：
Figure FDA0002563788430000584
所述的化合物ii其
Figure FDA0002563788430000589
的构型与在下述条件下保留时间为3.771min的化合物
Figure FDA0002563788430000585
其
Figure FDA00025637884300005810
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：二氯甲烷；色谱柱：CHIRALPAK IG-3，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/二氯甲烷＝50％/50％；
化合物iii：
Figure FDA0002563788430000586
Figure FDA0002563788430000591
Figure FDA0002563788430000592
所述的化合物iii其
Figure FDA0002563788430000593
的构型与在下述条件下保留时间为3.934min的化合物
Figure FDA0002563788430000594
其
Figure FDA0002563788430000595
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：乙腈；色谱柱：CHIRALPAK OJ-H，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/乙腈＝90％/10％；
化合物iiii：
Figure FDA0002563788430000596
Figure FDA0002563788430000597
所述的化合物iiii其
Figure FDA0002563788430000599
的构型与在下述条件下保留时间为5.726min的化合物
Figure FDA0002563788430000598
其
Figure FDA00025637884300005910
的构型一致；测试条件：Shimadzu LC-20AT色谱仪；流动相A：甲醇，流动相B：乙腈；色谱柱：CHIRALPAK OJ-H，5μm，4.6×150mm；等度洗脱，甲醇/乙腈＝90％/10％。
30.一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；所述的物质X为如权利要求18-24或29中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体。
31.一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为如权利要求18-24或29中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体，所述的药物为用于治疗和/或预防与神经营养因子受体络氨酸激酶相关的疾病的药物，所述的神经营养因子受体络氨酸激酶例如野生型TrkA激酶、野生型TrkB激酶、野生型TrkC激酶、突变型TrkA-G595R激酶和突变型TrkC-G623R激酶中的一种或多种。
32.如权利要求31所述的应用，其特征在于，所述的疾病为癌症或炎症，所述的癌症优选携带NTRK基因融合的实体瘤，例如乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、神经内分泌癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、肉瘤或甲状腺癌，所述的炎症例如斑块状银屑病或异位性皮炎。
33.一种物质X在制备细胞增殖抑制剂中的应用，所述的物质X为如权利要求18-24或29中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体；所述的细胞为结肠癌细胞和/或BaF3细胞；所述的结肠癌细胞优选人结肠癌细胞系KM12，所述的BaF3细胞优选BaF3_NTRK1_G595R细胞和BaF3_NTRK1_WT细胞。
34.一种物质X在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述的物质X为如权利要求18-24或29中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其代谢产物或其药物前体，所述的癌症为携带NTRK基因融合的实体瘤，例如乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、神经内分泌癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、肉瘤或甲状腺癌。
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