CN113861179A - 一种新型flt3激酶抑制剂及其合成与应用 - Google Patents

一种新型flt3激酶抑制剂及其合成与应用 Download PDF

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CN113861179A CN202111230776.9A CN202111230776A CN113861179A CN 113861179 A CN113861179 A CN 113861179A CN 202111230776 A CN202111230776 A CN 202111230776A CN 113861179 A CN113861179 A CN 113861179A
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kinase inhibitor
flt3 kinase
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halogen
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汪忠华
张莫轩
杨茂成
吴中山
朱冉冉
吴范宏
王祥聪
胡银杰
李云芳
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Abstract

本发明涉及一种新型FLT3激酶抑制剂及其合成与应用，该抑制剂的结构式如下所示：
Figure DDA0003315789140000011
其中，R1、R2、R3、R4分别独立的为H、C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基或卤素中的一种。本发明合成的抑制剂相较Quizartinib，IC50值在同一数量级甚至数量级更低，可用于制备治疗急性髓系白血病的药物。

Description

一种新型FLT3激酶抑制剂及其合成与应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种新型FLT3激酶抑制剂及其合成与应用。
背景技术
白血病主要是由于白细胞某一系列的细胞反常的增殖，在体内各组织、器官有广泛浸润，导致出现出血、贫血、感染和浸润等现象的一种恶性疾病。急性髓细胞性白血病(Acutemyeloidleukemia，AML)是一种衰弱的疾病，影响儿童和老年人。据估计发病率超过19520，它是最常见的恶性血液病。AML以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等，多数病例病情急重，预后凶险，如不及时治疗常可危及生命。本病占小儿白血病的30％。在分子生物学改变及化疗反应方面儿童AML与成人(<50岁)相似。婴幼儿的AML比成人易发生髓外白血病。临床上，AML被分为七种不同的亚型(M0-M7)，这取决于造血过程中骨髓细胞谱系中受影响的细胞类型。M3亚型或急性早幼粒细胞白血病(APL)来源于早幼粒细胞白血病/视黄酸受体致癌基因的可逆染色体易位，其防止细胞分化。我国急性白血病比慢性白血病多见，其中急性髓细胞白血病(AML)最多，其次为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)。且不同类型白血病患者致病机理以及治疗效果存在差异，白血病患者基因组研究将探索个性化基因治疗与预防的可能。人类白细胞抗原(HLA)在细胞表面表达是机体识别异己、保护机体的重要屏障，不仅控制着同种移植排斥反应，而且与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状态的产生均密切相关。对HLA的进一步研究发现大量疾病与特定的HLA相关，其中与白血病的相关性国内外均有报道。已有大量研究表明HLA不同基因型对白血病的影响存在差异，不同地域来源的人群其HLA基因型及其频率不同，与白血病易感性也不一样，现有对HLA与白血病的相关性研究结果也不尽相同。
AML是一种血液和骨髓的癌症，其特征是造血过程中干细胞分化失败，导致血液中充满未成熟的髓性血细胞。这些原始细胞致命地破坏了正常的造血功能，它们在血液中的丰富程度阻碍了毛细血管的正常流动，从而导致高死亡率。虽然年轻患者的治愈率可以达到35-40％，但对于老年患者，他们往往无法应付强化化疗方案。AML是一种遗传多样性疾病，但在20-30％的患者中，Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)受体膜旁区的内部串联重复(ITD)被鉴定为驱动突变。已有研究表明FLT3可作为药物靶点，据此临床上开发了几种小分子抑制剂，最终FDA批准了米哚妥林(midostaurin，一种激酶抑制剂)治疗FLT3依赖性AML和标准治疗。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种新型FLT3激酶抑制剂、合成方法与应用、以及药用组合物。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的技术方案之一提供了一种新型FLT3激酶抑制剂，其结构式如下所示：
Figure BDA0003315789120000021
其中，R1、R2、R3、R4分别独立的为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种。
进一步的，R1为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R2、R3、R4分别为H，
对应的化合物结构式如下：
Figure BDA0003315789120000031
进一步的，R2为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R1、R3、R4分别为H，对应的化合物结构式如下：
Figure BDA0003315789120000032
进一步的，R3为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R1、R2、R4分别为H，对应的化合物结构式如下：
Figure BDA0003315789120000033
进一步的，R4为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R1、R2、R3分别为H，对应的化合物结构式如下：
Figure BDA0003315789120000041
进一步的，R1、R4分别独立的为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R2、R3分别为H，对应的化合物结构式如下：
Figure BDA0003315789120000042
进一步的，R2、R4分别独立的为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R1、R3分别为H，对应的化合物结构式如下：
Figure BDA0003315789120000051
进一步的，R3、R4分别独立的为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R2、R2分别为H，对应的化合物结构式如下：
Figure BDA0003315789120000052
以上更优选的，本发明还提供了一种优选的化合物，其化合物(编号A01)名称为1-(4-(4-氨基-3-(4-(间甲苯氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-3-甲基苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲，其结构式为
Figure BDA0003315789120000061
本发明还提供了一种优选的化合物，其化合物(编号A02)名称为1-(4-(4-氨基-3-(4-(3-异丙基苯氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲，其结构式为
Figure BDA0003315789120000062
进一步的，本发明还提供了一种优选的化合物，其化合物(编号A03)名称为1-(4-(4-氨基-3-(4-(间甲苯氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-3-甲基苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲，其结构式为
Figure BDA0003315789120000071
进一步的，本发明还提供了一种优选的化合物，其化合物(编号A04)名称为1-(4-(4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲，其结构式为
Figure BDA0003315789120000072
进一步的，本发明还提供了一种优选的化合物，其化合物(编号A05)名称为1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲，其结构式为
Figure BDA0003315789120000081
本发明的技术方案之二提供了一种新型FLT3激酶抑制剂的合成方法，其合成工艺路线如图1所示。具体的，可包括以下步骤：
(1)取对溴苯酚、联硼酸频那醇酯及化合物A加入1,2-二氯乙烷，然后加入醋酸铜和三乙胺，接着在氮气条件下反应，所得产物与乙酸钾、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯在溶剂DMF中反应，然后将该混合物通过一个短硅胶柱除去不溶性物质。然后在减压下除去溶剂，得到中间产物A；
(2)取中间产物A加入1,4-二氧六环与水的混合溶液中，然后加入碳酸钾和3-碘-1H-吲唑-4-胺及四(三苯基膦)钯，在氩气条件下反应，得到中间产物B；
(3)取所得中间产物B加入DMF中，再加入碳酸钾和化合物B，然后在氮气条件下反应，所得固体产物冷却分离后，加入至甲醇中，再加入Pd/C，在氢气条件下反应，得到中间产物C；
(4)取中间产物C加入二氯甲烷中，再加入溶于二氯甲烷中的三光气，进行一次反应，然后继续加入3-氨基-5-叔丁基异唑和三乙胺，进行二次反应，即得到目的产物；
所述化合物A的结构式具体如下：
Figure BDA0003315789120000082
所述化合物B的结构式具体如下：
Figure BDA0003315789120000091
进一步的，步骤(1)中，对溴苯酚、联硼酸频那醇酯、化合物A及1,2-二氯乙烷的添加量之比为(5.8-7)g：5g：(8.52-10)g：100ml。
进一步的，步骤(1)中，反应工艺条件具体为：在氮气条件下20-30℃反应20-30h。
进一步的，步骤(2)中，中间产物A、碳酸钾、3-碘-1H-吲唑-4-胺及四(三苯基膦)钯的添加量之比为5g：50ml：(3.71-4)g：(3.5-3.8)g：(778-850)mg；
进一步的，步骤(2)中，反应温度为70-110℃，反应时间为10-15h。
进一步的，步骤(3)中，中间产物B、碳酸钾、化合物B的添加量之比为4g：(3.3-3.6)g：(1.82-2.16)g。
进一步的，步骤(3)中，在氮气条件下反应的工艺条件具体为：反应温度为80-120℃，反应时间为20-30h；
在氢气条件下反应的工艺条件具体为：在室温下搅拌3-5h。
进一步的，步骤(4)中，中间产物C、三光气、3-氨基-5-叔丁基异唑和三乙胺的添加量之比为1g：(225～240)mg：(355-400)mg：(226-274)mg。
进一步的，步骤(4)中，一次反应的反应温度为20-30℃，反应时间为1-3h；
二次反应的反应温度为20-30℃，反应时间为10-20h。
本发明的技术方案之三提供了一种新型FLT3激酶抑制剂的应用，其用于制备治疗造血干细胞病变、FLT3激酶过度表达所引发的急性髓系白血病药物。
本发明的技术方案之四提供了一种药用组合物，其包含有效量的如上所述的新型FLT3激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的载体。
本发明所提供的新型FLT3激酶抑制剂是一种式1结构由4-氨基吲唑片段、苯氧基苯衍生物和1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲连接组成，结构如下：
Figure BDA0003315789120000101
该类化合物或其活性代谢物为FLT3激酶抑制剂1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲的嘧啶环被苯环取代后的衍生物。其结构式如式1，其中：
A部分为苯氧基苯的邻位、间位或对位的烷基、烷氧基或卤素中的一种的衍生物。
B部分为4-氨基吲唑与邻位取代基的苯连接而成，苯环上的R4基团可由烷基、烷氧基或卤素中的一种取代。
C部分为1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲，该片段中的两个氨基在与FLT3激酶结合时形成氢键，对抑制FLT3激酶其重要的作用。
B部分为A和C部分的连接结构
A和B部分是由两个碳原子的碳链连接，B和C部分是由一个碳原子与一个氮原子相连，形成碳氮键。
本发明的这类化合物合成方法简单，原料价格低廉，经过几步简单的反应即可制得。相对与目前还在3期临床实验的Quizartinib，其抑制酶活性IC50值相比或者在同一数量级或具有更低的数量级，这显示了本发明所述这类化合物可以作为治疗急性髓系白血病的药物应用。特别是市面上的FLT3激酶抑制剂多为国外大型制药巨头专利垄断的情况下，开发具有自主知识产权的FLT3激酶抑制剂具有一定的意义。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明的合成方法简单，经过几步简单的反应即可制得，且所采用的原料价格低廉。
(2)本发明制备的激酶抑制剂的抑制酶活性IC50值与目前还在3期临床实验的Quizartinib相比，在同一数量级甚至数量级更低，表明本发明制备的化合物有望作为治疗急性髓系白血病的药物应用。
附图说明
图1为本发明的工艺路线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明的化合物能根据一下所属的一般方案使用适当的物质作为原料来制备，并且通过后面的实施例来具体举例说明。当然，实施例中的举例化合物制备步骤的条件和方法的各种已知合理的变化也能用于制备这些化合物。除非另有说明，实施例中所用的有机溶剂和试剂均为市售试剂经本领域认可的常规方法做除水处理或使用活化后的分子筛做小量的污水处理。所述的分析测试仪器和条件非另有说明，否则均为本领域的常规市售设备，如HRMS高分辨质谱为瑞士布鲁克公司Solari X-70FT-MS。
实施例1：
本实施例合成的化合物名称为1-(4-(4-氨基-3-(4-(间甲苯氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-3-甲基苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲，其结构式如下：
Figure BDA0003315789120000111
步骤a:将(7g，40.46mmol)对溴苯酚、(5.43g，44.51mmol)3-甲基苯硼酸和(10g，39.38mmol)联硼酸频那醇酯(双戊酰二硼)加入到100ml 1,2-二氯乙烷溶剂中，再加入(8.08g,44.51mmol)醋酸铜、(4.91g,48.55mmol)三乙胺，在氮气保护下常温反应24h；反应混合物通过硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩得到残余物，其通过硅胶层析纯化，用5％体积分数的乙酸乙酯(EtOAc)在己烷中洗脱。(12g,122.27mmol)乙酸钾，(2.96g,4.05mmol)72287-26-4(即1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(PdCl2(dppf)))，溶剂100ml DMF，15h，100℃(即将上述洗脱的产物与乙酸钾、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯在溶剂DMF中反应)。然后将该混合物通过一个短硅胶柱除去不溶性物质。然后在减压下除去溶剂，得到粗产品9.71g，用于下一步，无需进一步纯化。产率85.1％。
步骤b:取步骤a得到的产物5g加入50ml 1,4-二氧六环/H2O(体积比5:1)中，再加入4g碳酸钾、3.8g 3-碘-1H-吲唑-4-胺和0.85g四(三苯基膦)钯(即Pd(PPh3)4)。将反应混合物放入预热至90℃的油浴锅中，在此温度下在氩气下搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至室温，然后倒入水中。收集沉淀物，用水、甲醇洗涤并干燥，得到步骤b的产物4.04g，产率87.4％。
步骤c:取步骤b的产物4g加入到50ml DMF中，再加入3.6g碳酸钾和2g 1-氟-4-硝基苯。所得混合物在N2条件下以100℃搅拌24h，反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后倒入水中，收集沉淀物，用水洗涤，干燥。然后把固体加入到50ml甲醇中，添加Pd/C。将所得混合物在氢气条件下在室温下搅拌4小时，然后用二氯甲烷(DCM)稀释。过滤固体并蒸发滤液，残留物通过凝胶色谱法洗脱纯化，得到步骤c的产物4.23g，产率82％。
步骤d:将步骤c的产物1g加入到50ml DCM中，在-10℃的条件下加入20ml溶有240mg三光气的DCM溶液。然后在室温条件下搅拌1小时，然后在DCM加入400mg 5-(叔丁基)异恶唑-3胺(即3-氨基-5-叔丁基异唑)和274mg三乙胺溶液(纯度99.5％)。所得混合物在室温下搅拌16小时。得到的混合物用CombiFlash***(0-10％甲醇)浓缩和纯化，得到876mg最终产物，产率62.1％。
1-(4-(4-氨基-3-(4-(间甲苯氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-3-甲基苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲的质谱数据为LC/MS(ESI、m/z、％)572.67[MH](99.7)。
对比例1：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了不加入三乙胺。
步骤a:将(1g，5.78mmol)对溴苯酚、(0.78g，6.36mmol)3-甲基苯硼酸和(1.6g，6.36mmol)联硼酸频那醇酯(双戊酰二硼)加入到20ml 1,2-二氯乙烷溶剂中，再加入(1.15g,6.36mmol)醋酸铜，在氮气保护下常温反应24h；反应混合物通过硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩得到残余物，其通过硅胶层析纯化，用5％体积分数的乙酸乙酯(EtOAc)在己烷中洗脱。(1.7g,17.34mmol)乙酸钾，(0.42g,0.58mmol)72287-26-4(即1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(PdCl2(dppf)))，溶剂20ml DMF，15h，100℃。然后将该混合物通过一个短硅胶柱除去不溶性物质。然后在减压下除去溶剂，得到粗产品0.51g，用于下一步，无需进一步纯化。产率31.1％。三乙胺作为缚酸剂，反应中缺少三乙胺时，目标产物的纯度及产率都会大幅度降低。
对比例2：
与实施例1相比，绝大部分都相同，除了不加入醋酸铜。
步骤a:将(1g，5.78mmol)对溴苯酚、(0.78g，6.36mmol)3-甲基苯硼酸和(1.6g，6.36mmol)联硼酸频那醇酯(双戊酰二硼)加入到20ml 1,2-二氯乙烷溶剂中，再加入(0.70g,6.94mmol)三乙胺，在氮气保护下常温反应24h；反应混合物通过硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩得到残余物，其通过硅胶层析纯化，用5％体积分数的乙酸乙酯(EtOAc)在己烷中洗脱。(1.7g,17.34mmol)乙酸钾，(0.42g,0.58mmol)72287-26-4(即1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(PdCl2(dppf)))，溶剂20ml DMF，15h，100℃。然后将该混合物通过一个短硅胶柱除去不溶性物质。然后在减压下除去溶剂，得到粗产品0.28g，用于下一步，无需进一步纯化。产率17％。醋酸铜作为催化剂，反应中缺少醋酸铜时，目标产物的纯度及产率都会大幅度降低。
实施例2：
本实施例合成的化合物名称为1-(4-(4-氨基-3-(4-(3-异丙基苯氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲，其结构式为：
Figure BDA0003315789120000141
步骤a:将(5.8g33.52mmol)对溴苯酚、(6g 36.88mmol)3-异丙基苯硼酸和(9.36g,36.88mmol)联硼酸频那醇酯加入到100ml 1,2-二氯乙烷溶剂中，再加入适量的(6.7g,36.88mmol)醋酸铜、(4g,40.23mmol)三乙胺，在氮气保护下常温反应24h；反应混合物通过硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩得到残余物，其通过硅胶层析纯化，用5％体积分数的EtOAc在己烷中洗脱。(9.87g,100.57mmol)乙酸钾，(3g,4.21mmol)72287-26-4，溶剂100ml DMF，15h，100℃。然后将该混合物通过一个短硅胶柱除去不溶性物质。然后在减压下除去溶剂，得到粗产品8.97g，用于下一步，无需进一步纯化。产率87％。
步骤b:取步骤a得到的产物5g加入50ml 1,4-二氧六环/H2O(体积比5:1)中，再加入3.71g碳酸钾、3.5g 3-碘-1H-吲唑-4-胺和778mg Pd(PPh3)4。将反应混合物放入预热至90℃的油浴锅中，在此温度下在氩气下搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至室温，然后倒入水中。收集沉淀物，用水、甲醇洗涤并干燥，得到步骤b的产物4.11g，产率88.9％。
步骤c:取步骤b的产物4g加入到50ml DMF中，再加入3.3g碳酸钾和1.82g 1-氟-4-硝基苯。所得混合物在N2条件下以100℃搅拌24h，反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后倒入水中，收集沉淀物，用水洗涤，干燥。然后把固体加入到50ml甲醇中，添加Pd/C。将所得混合物在氢气条件下在室温下搅拌4小时，然后用DCM稀释。过滤固体并蒸发滤液，残留物通过凝胶色谱法洗脱纯化，得到步骤c的产物4.20g，产率83％。
步骤d:取步骤c的产物1g加入到50ml DCM中，在-10℃的条件下加入20ml溶有225mg三光气的DCM溶液。然后在室温条件下搅拌1小时，然后在DCM加入355mg 3-氨基-5-叔丁基异唑和226mg三乙胺溶液(纯度99.5％)。所得混合物在室温下搅拌16小时。得到的混合物用CombiFlash***(0-10％甲醇)浓缩和纯化，得到842mg最终产物，产率61％。1-(4-(4-氨基-3-(4-(3-异丙基苯氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲的质谱数据为LC/MS(ESI、m/z)600.72[MH](99.8)。
实施例3：
本实施例合成的化合物名称为1-(4-(4-氨基-3-(4-(间甲苯氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-3-甲基苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲，其结构式为：
Figure BDA0003315789120000151
步骤a：将7g对溴苯酚、6g 3-甲基苯硼酸和11.3g联硼酸频那醇酯加入到100ml1,2-二氯乙烷溶剂中，再加入适量的醋酸铜、三乙胺，在氮气保护下常温反应24h；反应混合物通过硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩得到残余物，其通过硅胶层析纯化，用5％体积分数的EtOAc在己烷中洗脱。11.91g乙酸钾，2.98g72287-26-4，溶剂100ml DMF，15h，100℃。然后将该混合物通过一个短硅胶柱除去不溶性物质。然后在减压下除去溶剂，得到粗产品9.71g，用于下一步，无需进一步纯化。产率85.1％。
步骤b:将步骤a得到的产物5g加入50ml 1,4-二氧六环/H2O(体积比5:1)中，再加入4g碳酸钾、3.8g 3-碘-1H-吲唑-4-胺和0.85g Pd(PPh3)4。将反应混合物放入预热至90℃的油浴锅中，在此温度下在氩气下搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至室温，然后倒入水中。收集沉淀物，用水、甲醇洗涤并干燥，得到步骤b的产物4.04g，产率87.4％。
步骤c:将步骤b的产物4g加入到50ml DMF中，再加入3.52g碳酸钾和2.16g2-氟-5-硝基甲苯。所得混合物在N2条件下以100℃搅拌24h，反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后倒入水中，收集沉淀物，用水洗涤，干燥。然后把固体加入到50ml甲醇中，添加Pd/C。将所得混合物在氢气条件下在室温下搅拌4小时，然后用DCM稀释。过滤固体并蒸发滤液，残留物通过凝胶色谱法洗脱纯化，得到步骤c的产物4.5g，产率84.4％。
步骤d:将步骤c的产物1g加入到50ml DCM中，在-10℃的条件下加入20ml溶有233mg三光气的DCM溶液。然后在室温条件下搅拌1小时，然后在DCM加入367mg 3-氨基-5-叔丁基异唑和241mg三乙胺溶液(纯度99.5％)。所得混合物在室温下搅拌16小时。得到的混合物用CombiFlash***(0-10％甲醇)浓缩和纯化，得到844mg最终产物，产率60.2％。1-(4-(4-氨基-3-(4-(间甲苯氧基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-3-甲基苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲的质谱数据为LC/MS(ESI、m/z、％)586.70[MH](98.7)。
本发明的化合物经体外MV4-11和RS4-11细胞中IC50活性测试得到的数据如下：
Figure BDA0003315789120000161
Figure BDA0003315789120000171
本发明利用计算机辅助药物设计中模型预测结果，设计合成了一系列含有4-氨基吲唑片段结构的化合物，经过FLT3激酶抑制剂活性实验测试，发现该系列化合物具有同在三期临床上效果很好的奎扎替尼(Quizartinib)相同数量级或更低数量的IC50测试值，有望用于制备治疗FLT3突变型AML的药物。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种新型FLT3激酶抑制剂，其特征在于，其结构式如下所示：
Figure FDA0003315789110000011
其中，R1、R2、R3、R4分别独立的为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种新型FLT3激酶抑制剂，其特征在于，R1为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R2、R3、R4分别为H；
或R2为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R1、R3、R4分别为H；
或R3为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R1、R2、R4分别为H；
或R4为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R1、R2、R3分别为H；
或R1、R4分别独立的为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R2、R3分别为H；
或R2、R4分别独立的为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R1、R3分别为H；
或R3、R4分别独立的为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的一种，R2、R2分别为H。
3.如权利要求1或2所述的一种新型FLT3激酶抑制剂的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取对溴苯酚、联硼酸频那醇酯及化合物A加入1,2-二氯乙烷，然后加入醋酸铜和三乙胺，接着在氮气条件下反应，所得产物与乙酸钾、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯在溶剂DMF中反应，除去不溶性物质，然后在减压下除去溶剂，得到中间产物A；
(2)取中间产物A加入1,4-二氧六环与水的混合溶液中，然后加入碳酸钾和3-碘-1H-吲唑-4-胺及四(三苯基膦)钯，在氩气条件下反应，得到中间产物B；
(3)取所得中间产物B加入DMF中，再加入碳酸钾和化合物B，然后在氮气条件下反应，所得固体产物冷却分离后，加入至甲醇中，再加入Pd/C，在氢气条件下反应，得到中间产物C；
(4)取中间产物C加入二氯甲烷中，再加入溶于二氯甲烷中的三光气，进行一次反应，然后继续加入3-氨基-5-叔丁基异唑和三乙胺，进行二次反应，即得到目的产物；
所述化合物A的结构式具体如下：
Figure FDA0003315789110000021
所述化合物B的结构式具体如下：
Figure FDA0003315789110000022
4.根据权利要求3所述的一种新型FLT3激酶抑制剂的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，对溴苯酚、联硼酸频那醇酯、化合物A及1,2-二氯乙烷的添加量之比为(5.8-7)g：5g：(8.52-10)g：100ml；
反应工艺条件具体为：在氮气条件下20-30℃反应20-30h。
5.根据权利要求3所述的一种新型FLT3激酶抑制剂的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，中间产物A、碳酸钾、3-碘-1H-吲唑-4-胺及四(三苯基膦)钯的添加量之比为5g：50ml：(3.71-4)g：(3.5-3.8)g：(778-850)mg；
反应温度为70-110℃，反应时间为10-15h。
6.根据权利要求3所述的一种新型FLT3激酶抑制剂的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，中间产物B、碳酸钾、化合物B的添加量之比为4g：(3.3-3.6)g：(1.82-2.16)g；
在氮气条件下反应的工艺条件具体为：反应温度为80-120℃，反应时间为20-30h；
在氢气条件下反应的工艺条件具体为：在室温下搅拌3-5h。
7.根据权利要求3所述的一种新型FLT3激酶抑制剂的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，中间产物C、三光气、3-氨基-5-叔丁基异唑和三乙胺的添加量之比为1g：(225～240)mg：(355-400)mg：(226-274)mg。
8.根据权利要求3所述的一种新型FLT3激酶抑制剂的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，一次反应的反应温度为20-30℃，反应时间为1-3h；
二次反应的反应温度为20-30℃，反应时间为10-20h。
9.如权利要求1或2所述的新型FLT3激酶抑制剂的应用，其特征在于，其用于制备治疗造血干细胞病变、FLT3激酶过度表达所引发的急性髓系白血病药物。
10.一种药用组合物，其包含有效量的如权利要求1或2所述的新型FLT3激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的载体。
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