CN113831387B - 非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种非那雄胺异构体17α‑非那雄胺的制备方法。所述方法包括:1)在第一反应条件下，在小分子醇和浓盐酸存在下，使化合物I差向构异化以产生在第一反应液中的化合物II，并从第一反应液中分离出化合物II；2)在第二反应条件下，在溶剂和格氏试剂的存在下，使化合物II与叔丁胺反应，以产生在第二反应液中的化合物III，并从第二反应液中分离出化合物III；3)将化合物III溶于有机溶剂中，在第三反应条件下，在氧化剂DDQ和BSTFA的存在下，使化合物III发生脱氢反应，以产生在第三反应液中的17α‑非那雄胺，从第三反应液中分离出产物17α‑非那雄胺。本发明提供的方法具有成本低、反应条件温和等优点，所得产品质量稳定。
Description
技术领域
本发明属于甾体药物化学合成领域，具体涉及一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法。
背景技术
非那雄胺(Finasteride)化学名为N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺，化学式为C23H36N2O2，是一种4-氮杂甾体化合物，其结构式如下：
非那雄胺
非那雄胺作为竞争性细胞内酶-II型5a-还原酶抑制剂，能非常有效地减少血液和***内的二氢***，对良性***增生和雄激素脱发的治疗作用可靠，且安全性和耐受性良好。
在该药物的原料药工艺开发中，常常采用双酰胺化合物为起始物料的合成路线，具体路线如下所示：
上述合成路线无法控制异构体杂质，在制备的非那雄胺产品中存在一个手性杂质，17α-非那雄胺(结构式如下式)，该杂质为双酰胺化合物或氢化物在酸或者碱的催化下，烯醇化反应后消旋而来。
药物杂质存在于药物中不仅无治疗作用，而且有可能影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害。因此，在药物的研究、生成、贮存和临床应用等方面，药物的杂质研究是必不可少的环节。
在对药物的杂质进行研究时，需要提供杂质对照品，现有技术中，关于非那雄胺手性杂质17α-非那雄胺合成方法没有相关报道；且异构体17α-非那雄胺与非那雄胺非常类似，很难通过常规原料杂质分离纯化的方法得到纯净的对照品。
因此，有必要提供一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，以制备得到高纯度的17α-非那雄胺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，所述方法具有成本低、反应条件温和等优点，所得产品质量稳定，且能满足非那雄胺产品的质量研究的需求。
为了实现上述目的，本发明提供了一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，包括:
1)在第一反应条件下，在小分子醇和浓盐酸存在下，使化合物I差向构异化以产生在第一反应液中的化合物II，并从所述第一反应液中分离出所述化合物II；
2)在第二反应条件下，在溶剂和格氏试剂的存在下，使所述化合物II与叔丁胺反应，以产生在第二反应液中的化合物III，并从所述第二反应液中分离出所述化合物III；
3)将所述化合物III溶于有机溶剂中，在第三反应条件下，在2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌和N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺的存在下，使所述化合物III发生脱氢反应，以产生在第三反应液中的17α-非那雄胺，从所述第三反应液中分离出产物17α-非那雄胺；
反应式为：
在一种具体的实施方式中，所述第一反应条件包括：首先升温至回流反应2～3h，然后缓慢降温至20～25℃，并在搅拌状态下保持20～25℃反应2～3h，最后缓慢降温至0～5℃，并在搅拌状态下保持0～5℃反应2～3h。
在一种具体的实施方式中，所述第一反应条件中两次缓慢降温的速率均为5℃/h。
在一种具体的实施方式中，所述第二反应条件包括：升温至回流反应2～3h。
在一种具体的实施方式中，所述第三反应条件包括：30～35℃反应20～24h后，再升温至回流反应1.0～1.5h。
在一种具体的实施方式中，从所述第一反应液中分离出所述化合物II具体为：所述第一反应液经过滤、洗涤、干燥得到所述化合物II。
在一种具体的实施方式中，从所述第二反应液中分离出所述化合物III具体为：将所述第二反应液加入至饱和氯化铵溶液中，分出有机相，有机相经减压蒸馏后，加入稀酸调节pH值至7～8，再搅拌析晶、过滤、洗涤、干燥得到所述化合物III。
在一种具体的实施方式中，从所述第三反应液中分离出产物17α-非那雄胺具体为：反应结束后，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，再经过滤、分液得到有机相，将有机相减压蒸馏至干，得到残留物，将所述残留物洗涤纯化后，干燥得到产物17α-非那雄胺。
在一种具体的实施方式中，步骤1)中，所述小分子醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或至少两种的混合物，优选地，所述小分子醇为甲醇。
在一种具体的实施方式中，步骤2)中，所述溶剂为四氢呋喃，所述格氏试剂为烷基卤化镁的四氢呋喃溶液，优选地，所述格氏试剂为乙基溴化镁的四氢呋喃溶液。
本发明的有益效果至少包括：
1、本发明以化合物I为起始原料，通过三步反应制备得到高纯度的17α-非那雄胺，反应条件温和，易于控制，所得产品质量稳定，且能满足非那雄胺产品的质量研究的需求。
2、本发明制备产品17α-非那雄胺使用的原料毒性小、污染小，且生产成本低。
附图说明
图1是实施例1制备得到的产物17α-非那雄胺的液相谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。
本发明提供了一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，所述方法以化合物I为起始原料，经三步反应得到产物17α-非那雄胺，反应式为：
所述制备方法包括以下步骤:
1)在第一反应条件下，在小分子醇和浓盐酸存在下，使化合物I差向构异化以产生在第一反应液中的化合物II，并从所述第一反应液中分离出所述化合物II；
优选地，所述小分子醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或至少两种的混合物，更为优选地，所述小分子醇为甲醇。
优选地，化合物I和小分子醇的料液比为1：(3～10)g/m。
优选地，小分子醇和浓盐酸的体积比为(10～20)：1。
优选地，所述第一反应条件包括：首先升温至回流反应2～3h，然后缓慢降温至20～25℃，并在搅拌状态下保持20～25℃反应2～3h，最后缓慢降温至0～5℃，并在搅拌状态下保持0～5℃反应2～3h。
升温至回流反应的时间过短会影响转化率，反应时间过长基本没有影响，但结合生产成本考虑，升温至回流反应时间优选2～3h；保持20～25℃反应2～3h，当反应温度超过25℃或低于20℃均会影响产物(化合物II)的纯度，当反应时间小于2h，也会影响产物纯度，而反应时间过长基本没有影响，但需要结合生产成本进行考虑；保持0～5℃反应2～3h，当反应温度小于0℃会影响产物纯度，当反应温度大于5℃，则会影响产物的收率；当反应时间小于2h，会影响产物收率，而反应时间过长基本没有影响，但需要结合生产成本进行考虑。优选地，所述第一反应条件中两次缓慢降温的速率均为5℃/h，通过控制降温速率可以提高产品的纯度，降温太快会导致产品纯度降低。
优选地，从所述第一反应液中分离出所述化合物II具体为：所述第一反应液经过滤、洗涤、干燥得到所述化合物II。
步骤1)具体为：
将化合物Ⅰ悬浮于小分子醇中，加入适量浓盐酸，升温至回流搅拌2～3h，以5℃/h的降温速率缓慢降温至20～25℃，在搅拌状态下，保持20～25℃反应2～3h，以5℃/h的降温速率缓慢降温至0～5℃，在搅拌状态下，保持0～5℃反应2～3h，反应完成后，过滤，少量甲醇淋洗，60℃鼓风干燥得化合物Ⅱ，计算收率。
2)在第二反应条件下，在溶剂和格氏试剂的存在下，使所述化合物II与叔丁胺反应，以产生在第二反应液中的化合物III，并从所述第二反应液中分离出所述化合物III；
优选地，所述溶剂为四氢呋喃，所述格氏试剂为烷基卤化镁的四氢呋喃溶液，优选地，所述格氏试剂为乙基溴化镁的四氢呋喃溶液。
优选地，所述格氏试剂和叔丁胺的体积比为(2～10)：1。
优选地，所述化合物II和叔丁胺的质量比为：1：(1～3)。
优选地，所述第二反应条件包括：升温至回流反应2～3h。
通过控制反应时间以保证产物(化合物III)的收率，当反应时间过短会导致反应不完全，当反应时间过长，产物的收率不会发生变化或变化较小，结合生产成本进行考虑，优选升温至回流反应时间为2～3h。
优选地，从所述第二反应液中分离出所述化合物III具体为：将所述第二反应液加入至饱和氯化铵溶液中，分出有机相，有机相经减压蒸馏后，加入稀酸调节pH值至7～8，再搅拌析晶、过滤、洗涤、干燥得到所述化合物III。
步骤2)具体为：
将步化合物Ⅱ溶于四氢呋喃(THF)中，加入适量叔丁胺和乙基溴化镁的THF溶液(浓度为2mol/L)，加热至回流反应2～3h，将完成反应后的第二反应液加入饱和氯化铵溶液中，分出有机相，减压蒸馏至约200ml体积，加入稀盐酸调节值至7～8，搅拌析晶，过滤，水淋洗至中性，60℃鼓风干燥得化合物Ⅲ，计算收率。
3)将所述化合物III溶于有机溶剂中，在第三反应条件下，在2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)和N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)的存在下，使所述化合物III发生脱氢反应，以产生在第三反应液中的17α-非那雄胺，从所述第三反应液中分离出产物17α-非那雄胺。
优选地，所述有机溶剂为苯类溶剂，更为优选地，所述有机溶剂为甲苯。
优选地，DDQ和BSTFA的重量比为1：(3～5)。优选地，所述化合物III和氧化剂DDQ的重量比为：1：(0.6～1)。
优选地，所述第三反应条件包括：30～35℃反应20～24h后，再升温至回流反应1.0～1.5h。
通过控制反应温度和反应时间以保证收率和产品纯度。当温度过低和时间过短，会导致脱氢不完全；当温度过高和时间过长，会导致有较多的过度脱氢产物，影响产品质量。
优选地，从所述第三反应液中分离出产物17α-非那雄胺具体为：反应结束后，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，再经过滤、分液得到有机相，将有机相减压蒸馏至干，得到残留物，将所述残留物洗涤纯化后，干燥得到产物17α-非那雄胺。
优选地，洗洗纯化所述残留物所用溶剂为丙酮。
步骤3)具体为：将化合物Ⅲ加入到有机溶剂中，加入适量的DDG(2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌)氧化剂和BSTFA(N,O-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺)，30～35℃反应20～24小时后，然后升温至回流反应1.0～1.5小时，反应完成后，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，再过滤，分液，有机相加压蒸馏近干，加入丙酮，搅拌打散，过滤，少量丙酮淋洗，60℃鼓风干燥得化合物Ⅲ，计算收率。
实施例1：
化合物II的制备：
将30g化合物Ⅰ悬浮于150ml甲醇中，加入10ml浓盐酸，升温至回流搅拌2小时，缓慢降温至25℃，降温速度为5℃/h，保持25℃搅拌2小时，降温至0℃搅拌2小时，过滤，少量甲醇淋洗，60℃鼓风干燥得化合物Ⅱ，收率87.9％。
化合物III的制备：
将25g化合物Ⅱ溶于800ml四氢呋喃，加入40ml叔丁胺，加入150ml乙基溴化镁的THF溶液(2M)，加热至回流反应2h，将反应液加入饱和氯化铵溶液在，分出有机相，减压蒸馏至约200ml体积，加入约600ml稀盐酸，搅拌析晶，过滤，水淋洗至中性，60℃鼓风干燥得化合物Ⅲ，收率95.3％。
产物17α-非那雄胺的制备：
将25g化合物Ⅲ加入到500ml甲苯中，加入20g DDG，80g BSTFA，35℃反应24小时后升温至回流反应1.5小时，加入600ml亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，过滤，分液，有机相加压蒸馏近干，加入50ml丙酮，搅拌打散，过滤，少量丙酮淋洗，60℃鼓风干燥得化合物Ⅲ，收率82.6％，纯度为99.24％。
实施例1制备得到的产物17α-非那雄胺的液相谱图详见图1。
实施例2
化合物II的制备：
将60g化合物Ⅰ悬浮于300ml甲醇中，加入20ml浓盐酸，升温至回流搅拌3小时，缓慢降温至20℃，降温速度为5℃/h，保持20℃搅拌3h，降温至0℃搅拌3小时，过滤，少量甲醇淋洗，60℃鼓风干燥得化合物Ⅱ，收率89.4％。
化合物III的制备：
将50g化合物Ⅱ溶于1600ml四氢呋喃，加入80ml叔丁胺，加入300ml乙基溴化镁的THF溶液(2M)，加热至回流反应3h，将反应液加入饱和氯化铵溶液在，分出有机相，减压蒸馏至约400ml体积，加入约1200ml稀盐酸，搅拌析晶，过滤，水淋洗至中性，60℃鼓风干燥得化合物Ⅲ，收率96.1％。
产物17α-非那雄胺的制备：
将50g化合物Ⅲ加入到1000ml甲苯中，加入40g DDQ，160gBSTFA，30℃反应20小时后，升温至回流反应1小时，加入1200ml亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，过滤，分液，有机相加压蒸馏近干，加入100ml丙酮，搅拌打散，过滤，少量丙酮淋洗，60℃鼓风干燥得化合物Ⅲ，收率81.7％。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演和替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，其特征在于，包括:
1)在第一反应条件下，在小分子醇和浓盐酸存在下，使化合物I差向构异化以产生在第一反应液中的化合物II，并从所述第一反应液中分离出所述化合物II；所述第一反应条件包括：首先升温至回流反应2～3h，然后缓慢降温至20～25℃，并在搅拌状态下保持20～25℃反应2～3h，最后缓慢降温至0～5℃，并在搅拌状态下保持0～5℃反应2～3h；其中，所述小分子醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或至少两种的混合物；
2)在第二反应条件下，在溶剂和格氏试剂的存在下，使所述化合物II与叔丁胺反应，以产生在第二反应液中的化合物III，并从所述第二反应液中分离出所述化合物III；所述第二反应条件包括：升温至回流反应2～3h；其中，所述溶剂为四氢呋喃，所述格氏试剂为烷基卤化镁的四氢呋喃溶液；其中，所述格氏试剂和叔丁胺的体积比为(2～10)：1，所述化合物II和叔丁胺的质量体积比为：1：(1～3)；
3)将所述化合物III溶于有机溶剂中，在第三反应条件下，在2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌和N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺的存在下，使所述化合物III发生脱氢反应，以产生在第三反应液中的17α-非那雄胺，从所述第三反应液中分离出产物17α-非那雄胺；所述第三反应条件包括：30～35℃反应20～24h后，再升温至回流反应1.0～1.5h；
反应式为：
2.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，其特征在于，所述第一反应条件中两次缓慢降温的速率均为5℃/h。
3.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，其特征在于，从所述第一反应液中分离出所述化合物II具体为：所述第一反应液经过滤、洗涤、干燥得到所述化合物II。
4.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，其特征在于，从所述第二反应液中分离出所述化合物III具体为：将所述第二反应液加入至饱和氯化铵溶液中，分出有机相，有机相经减压蒸馏后，加入稀酸调节pH值至7～8，再搅拌析晶、过滤、洗涤、干燥得到所述化合物III。
5.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，其特征在于，从所述第三反应液中分离出产物17α-非那雄胺具体为：反应结束后，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，再经过滤、分液得到有机相，将有机相减压蒸馏至干，得到残留物，将所述残留物洗涤纯化后，干燥得到产物17α-非那雄胺。
6.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述小分子醇为甲醇。
7.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述格氏试剂为乙基溴化镁的四氢呋喃溶液。
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