CN113831318A - 一种胡椒乙胺的合成方法 - Google Patents
一种胡椒乙胺的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113831318A CN113831318A CN202111064160.9A CN202111064160A CN113831318A CN 113831318 A CN113831318 A CN 113831318A CN 202111064160 A CN202111064160 A CN 202111064160A CN 113831318 A CN113831318 A CN 113831318A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- piperonylethylamine
- piperonal
- catechol
- nitro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 127
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 95
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 claims abstract description 46
- RGHMISIYKIHAJW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxymandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 RGHMISIYKIHAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylstyrene Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=C1 JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 claims abstract description 13
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 13
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- RRIRDPSOCUCGBV-UHFFFAOYSA-N methylenedioxyphenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=C2OCOC2=C1 RRIRDPSOCUCGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 238000006842 Henry reaction Methods 0.000 claims description 8
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 7
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 5
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 5
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 claims description 3
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 claims 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 claims 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KZXRIZYIVSWKTK-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C=CC1=CC(C=O)=C(C=O)C=C1)=O Chemical compound [O-][N+](C=CC1=CC(C=O)=C(C=O)C=C1)=O KZXRIZYIVSWKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Cu+2] MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L Copper hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N dichloro(dichloromethoxy)methane Chemical compound ClC(Cl)OC(Cl)Cl HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical group COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 2
- 229940085675 polyethylene glycol 800 Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- LRDSAYMGIIOCKF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound OC1=CCC(O)(C=O)C=C1 LRDSAYMGIIOCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVHBNABFJZWIC-UHFFFAOYSA-N 1-(dichloromethoxy)butane Chemical compound CCCCOC(Cl)Cl GVVHBNABFJZWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAZASNOUMMODSR-UHFFFAOYSA-N OC1(C(C(=O)O)O)CC=C(C=C1)O Chemical compound OC1(C(C(=O)O)O)CC=C(C=C1)O LAZASNOUMMODSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N bamipine Chemical compound C1CN(C)CCC1N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002526 bamipine Drugs 0.000 description 1
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008718 metallic mercury Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XZTCTKKANUDQCW-UHFFFAOYSA-N piperamine Natural products C=1C=C2OCOC2=CC=1CCC=CC(=O)N1CCCC1 XZTCTKKANUDQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BXEMXLDMNMKWPV-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 BXEMXLDMNMKWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940075513 stannous chloride,anhydrous Drugs 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VITRLXDSBBVNCZ-UHFFFAOYSA-K trichloroiron;hydrate Chemical compound O.Cl[Fe](Cl)Cl VITRLXDSBBVNCZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种胡椒乙胺的合成方法，包括：以邻苯二酚为原料，制备胡椒醛；用胡椒醛制得β‑硝基‑3,4‑二氧次甲基苯乙烯；用β‑硝基‑3,4‑二氧次甲基苯乙烯制得胡椒乙胺。其中以邻苯二酚为原料制备胡椒醛又包括两种途径：(1)邻苯二酚→3,4‑二羟基扁桃酸→3,4‑二羟基苯甲醛→胡椒醛；(2)邻苯二酚→胡椒环→胡椒醛。本发明所用的原料安全且易得，成本低；反应条件温和，操作简便，化学收率高，中间试剂易回收；适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种胡椒乙胺的合成方法。
背景技术
胡椒乙胺，化学名称为3,4-亚甲二氧基苯乙胺，是合成多巴胺、小檗碱的重要中间体。目前合成胡椒乙胺的路线主要有以下四种：
其中，1980年国家医药管理总局出版的《全国原料药工艺汇编》中报道了以下两种胡椒乙胺的合成工艺。其一是以邻二苯酚为原料分别经醚化环合、氯甲基化、胺化水解、达夫反应环氧化、水解、脱羧、胺化、催化氢化反应合成胡椒乙胺。此方法反应时间长、步骤多操作繁琐、不适合工业化生产；
其二，以邻二苯酚为原料，经醚化环合、氯甲基化、氰化、催化氢化反应合成胡椒乙胺。但该方法中用到了***，属于剧毒物质，且二甲亚砜、苯溶剂的使用会产生较重的环境污染，另外二甲亚砜溶剂的套用回收困难，增加生产成本，不适合放大生产；
第三种，多篇文献(J.Med.Chem.2013,56,9673及Org.Biomol.Chem.,2012,10,835)均报道了一种以胡椒醛为原料，与硝基甲烷反应生成相应硝基化合物，再经过还原得胡椒乙胺，但该路线使用到了还原剂氢化铝锂或者锌汞齐，氢化铝锂价格昂贵，锌汞齐含金属汞属于剧毒物质，且对环境的污染较重，因此也不适于工业大规模生产；
第四种，中国专利CN 108164498 A报道了一种以胡椒环为原料，经与氰基乙酸缩合、脱羧、水解、霍夫曼降级反应、催化加氢等步骤得到胡椒乙胺，其中使用液溴、金属催化加氢等步骤，成本高，劳动保护要求高，且生产过程会产生大量的酸性废水增加了三废的处理成本，因此不适于工业化生产。
上述合成方法中，一方面合成步骤过多、操作较为繁琐，另一方面合成过程中应用的试剂大多存在毒性高、价格昂贵、污染较大、不易回收套用等弊端。因此限制了胡椒乙胺的工业化大规模生产。
发明内容
鉴于此，有必要针对上述问题提出一种简便，高效的低成本的胡椒乙胺的合成方法。
本发明要合成的胡椒乙胺的结构如式(I)所示：
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了改进的胡椒乙胺的合成方法，包括：
以邻苯二酚为原料，制备胡椒醛；
用胡椒醛制得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯；
用β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯制得胡椒乙胺(I)。
具体的，本发明提供两种合成途径，如下两方面：
第一方面，本发明提供的第一种胡椒乙胺的合成方法的总收率>22％，其合成路线如下：
本发明提供的第一种胡椒乙胺的合成方法，包括：
用邻苯二酚(II)制得3,4-二羟基扁桃酸(III)；
用3,4-二羟基扁桃酸(III)制得3,4-二羟基苯甲醛(IV)；
用制得3,4-二羟基苯甲醛(IV)制得胡椒醛(V)；
用胡椒醛(V)制得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)；
用β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)制得胡椒乙胺(I)。
进一步的，所述“用邻苯二酚(II)制得3,4-二羟基扁桃酸(III)”具体操作包括：
将邻苯二酚(II)在无机碱的催化并加入氧化铝为添加剂的条件下，与乙醛酸水溶液在溶剂中发生亲电取代反应制得3,4-二羟基扁桃酸(III)。
优选的，邻苯二酚(II)：无机碱：氧化铝：乙醛酸的摩尔比为1.5～1.0：3～1.5：0.2～1.0：1.0；进一步优选为1.1：1.8：0.4：1.0。
优选的，所述亲电取代反应的溶剂水的用量为每克底物5mL～15mL溶剂，进一步优选为每克底物13mL。
优选的，所述亲电取代反应合适的反应温度为25℃～100℃，进一步优选为55℃～65℃；反应时间为6～24h，进一步优选为11～13h。
优选的，在所述亲电取代反应中，
所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，二者均有良好的催化效果；进一步优选为氢氧化钠，效果优且来源广泛廉价；
所述氧化铝为中性氧化铝或碱性氧化铝；这些氧化铝廉价易得，均可作为负载剂促进均相反应在水作溶剂中的发生；进一步优选为碱性氧化铝粉末，促进反应效果最佳；
所述乙醛酸水溶液的质量分数为40～50％(优选50％)，廉价易得均具有良好的反应效果；
反应的溶剂为水，是一种来源广泛、经济且环境友好的溶剂。
进一步的，所述“用3,4-二羟基扁桃酸(III)制得3,4-二羟基苯甲醛(IV)”具体操作包括：
在有机溶剂与水的混合溶剂或仅用水做溶剂的反应环境中(优选仅用水作溶剂)，用金属无机盐氧化所述3,4-二羟基扁桃酸(III)，发生脱羧氧化反应制得3,4-二羟基苯甲醛(IV)。
优选的，所述3,4-二羟基扁桃酸(III)：金属无机盐的摩尔比为1：1.0～3.0；进一步优选为1：1.1。
优选的，所述脱羧氧化反应的混合溶剂或水做单一溶剂的用量为每克底物5mL～15mL溶剂，进一步优选为每克底物14mL。
优选的，所述脱羧氧化反应的反应温度控制在50℃～100℃，进一步优选为80～90℃；反应时间控制在9～18h之间，进一步优选为12～13h。
优选的，在所述脱羧氧化反应中，
所述金属无机盐为氯化铁水合物、氯化铜水合物、氧化铜、氧化亚铜或氢氧化铜中的任一种，均有很好地催化氧化反应效果；进一步优选为氯化铜二水合物，化学性质稳定，价廉易得；
所述有机溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、氯仿或乙腈；所述有机溶剂与水的比例为1.0～0:1.0，这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便，且能使反应良好的进行。
进一步的，所述“用制得3,4-二羟基苯甲醛(IV)制得胡椒醛(V)”具体操作包括：
在有机溶剂中或无溶剂的条件下(优选无溶剂条件)，在碱参与下，相转催化剂催化所述3,4-二羟基苯甲醛(IV)与二氯甲烷成醚环化反应制得胡椒醛(V)。
优选的，3,4-二羟基苯甲醛(IV)：碱：相转催化剂：二氯甲烷的摩尔比为1：1～5：0.1～1：2～50；最优为1：2：0.5：43。
优选的，所述成醚环化反应合适的反应温度为50℃～100℃(最佳为75～80℃)；反应时间为4～24h(最佳为12～14h)。
优选的，在所述成醚环化反应中，
所述碱为无机碱或有机碱；其中所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任一种(氢氧化钠最佳)；有机碱为三乙胺(Et3N)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶(Pyridine)、4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)中的任一种(四丁基溴化铵最佳)；上述碱均可良好的催化甲基化反应的发生；
所述相转催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBAC)、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800中的任一种(四丁基溴化铵最佳)；这些相转催化剂廉价易得，均能促进反应良好的完成。
优选的，反应溶剂如四氢呋喃，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，可以是单一溶剂，这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便。
进一步的，所述“用胡椒醛(V)制得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)”具体操作包括：
在碱催化下，所述胡椒醛(V)与硝基甲烷在醇与水的混合溶剂中发生Henry反应，并在6M盐酸溶液中失水制得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)。
优选的，胡椒醛(V)：碱：硝基甲烷的摩尔比为1：1.2～5：1.2～5，反应可以顺利进行；进一步优选摩尔比为1：3.6：3.6。
优选的，所述Henry反应的反应温度控制在-20℃～10℃(最佳为-5～0℃)；反应时间控制在1～4h(最佳为2～3h)，反应即顺利完成。
优选的，在所述Henry反应中，
所述碱为无机碱或有机碱；其中无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任一种，有机碱为三乙胺(Et3N)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶(Pyridine)、4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)中的任一种；上述碱均有良好的催化效果；最优选为氢氧化钠，效果最优且来源广泛、价廉；
反应溶剂所用的醇为甲醇、乙醇或异丙醇，均廉价易得，所述醇优选为甲醇；所述醇与水的体积比例为1：1～3(溶剂醇与水的体积比例最优为1：1.6)能使反应在均相体系中反应完全。
进一步的，所述“用β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)制得胡椒乙胺(I)”包括：在有机溶剂中，用还原试剂还原所述β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)制得胡椒乙胺(I)。
优选的，在所述还原反应中，
所述还原试剂为硼氢化物与三氟化硼***配伍或硼烷二甲醚络合物之任意一种，均有良好的还原效果，其中硼氢化物可为硼氢化钠或硼氢化钾之任一种，此还原剂化学性质稳定廉价易得。
进一步优选的，所述还原试剂最佳为硼氢化钠与三氟化硼***配伍，来源广泛廉价易得；硼氢化钠与三氟化硼***的配伍摩尔比例为：1:1～1.5，其中优选的硼氢化钠与三氟化硼***配伍摩尔比例为1:1.2。
优选的，所述β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)：还原试剂的摩尔比为1：1.2～5(最优选摩尔比为1：4.8)，可以使反应顺利进行；
所述有机溶剂包括四氢呋喃、***、1,2-二氯乙烷、氯仿或无水乙醇中的一种或两种；最优为无水四氢呋喃；两种有机溶剂按体积比1：0.1～0.9混合，其中四氢呋喃为主要组成成分。这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便。
优选的，所述还原反应的反应温度为25℃～70℃，最优为65～70℃；反应时间为3～8h，最优为4～6h。
第二方面，本发明提供另一种胡椒乙胺的合成方法总收率>47％。其合成路线如下：
本发明的第二种胡椒乙胺的合成方法，包括：
用邻苯二酚(II)制得胡椒环(III)；
用胡椒环(III)制得胡椒醛(IV)；
用胡椒醛(IV)制得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(V)；
用β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(V)制得胡椒乙胺(I)。
进一步的，所述“用邻苯二酚(II)制得胡椒环(III)”具体操作包括：
将邻苯二酚(II)在无机碱催化相转催化剂参与的条件下与二氯甲烷在溶剂中发生成醚环化反应制得胡椒环(III)。
优选的，在所述成醚环化反应中，
所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任一种，上述无机碱均可良好的催化甲基化反应的发生；最优选为氢氧化钠，效果最优且来源广泛、价廉。
所述相转催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBAC)、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800中的任一种；上述相转催化剂廉价易得，均能促进反应良好的完成；最优选为四丁基溴化铵，催化效果最佳。
所述溶剂为水，是一种来源广泛，绿色经济环境友好的溶剂。
优选的，所述邻苯二酚(II)：无机碱：相转催化剂：二氯甲烷的摩尔比为：2～5：0.05～1：2～10，可使反应顺利进行；最优摩尔比为1：2～3：0.1～0.5：2～6。
优选的，所述成醚环化反应的反应温度为50℃～100℃，最优为75℃～80℃；反应时间为4～24h；最优为12～13h。
进一步的，所述“用胡椒环(III)制得胡椒醛(IV)”具体操作包括：
在路易斯酸的催化下，将胡椒环(III)与甲酰化试剂在有机溶剂中发生甲酰化反应制得胡椒醛(IV)。
优选的，在本发明甲酰化反应中，
所述路易斯酸包括无水四氯化锡、氯化亚锡、无水四氯化钛、无水三氯化铝或无水三氯化铁中的任一种；上述路易斯酸廉价易得，均能很好的催化甲酰化效果；
所述甲酰化试剂为二氯甲基甲醚或二氯甲基正丁基醚；最优为二氯甲基甲醚，价廉易得，反应效果最佳。
所述有机溶剂包括四氢呋喃、***、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿中的一种或两种；最优为无水二氯甲烷，价廉易得，易回收。
两种有机溶剂按体积比1：0.1～0.9混合，其中四氢呋喃为主要组成成分；这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便。
优选的，胡椒环(III)：路易斯酸：甲酰化试剂的摩尔比为1：1～3：1～3，可使反应顺利进行。最优摩尔比为1：1～2：1～2。
优选的，所述甲酰化反应的反应温度为0℃～50℃，最优为0～30℃；反应时间为1～4h，最优为2～3h。
进一步的，所述“用胡椒醛(IV)制得b-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(V)”具体操作包括：
在碱催化下，将胡椒醛(IV)与硝基甲烷在醇与水的混合溶剂中发生Henry反应，并在6M盐酸溶液中失水制得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(V)。
优选的，胡椒醛(IV)：碱：硝基甲烷的摩尔比为1：1.2～5：1.2～5，反应可以顺利进行；最优摩尔比为1：3.6：3.6。
优选的，所述Henry反应的反应温度控制在-20℃～10℃(最佳为-5～0℃)；反应时间控制在1～4h(最佳为2～3h)，反应即顺利完成。
优选的，所述Henry反应中，
上述碱为无机碱或有机碱；其中无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中任一种，所述有机碱为三乙胺(Et3N)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶(Pyridine)、4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)中的任一种，均有良好的催化效果；所述碱最优为氢氧化钠，效果最优且来源广泛、价廉。
所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇，均廉价易得，最优为甲醇；所述醇与水的比例为1：1～3，最优比为1：1.6；能使反应在均相体系中反应完全。
进一步的，所述“用β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(V)制得胡椒乙胺(I)”具体操作包括：
在有机溶剂中，用还原试剂还原β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(V)制得胡椒乙胺(I)。
优选的，β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(V)：还原试剂的摩尔比为1:1.2～5，可以使反应顺利进行。最优摩尔比为1：4.8。
优选的，所述还原反应的反应温度为25℃～70℃，最优为65～70℃；反应时间为3～8h，最优为4～6h。
优选的，在所述还原反应中，
所述还原试剂为硼氢化物与三氟化硼***配伍或硼烷二甲醚络合物，均有良好的还原效果，最优为硼氢化钠与三氟化硼***配伍，来源广泛廉价易得；硼氢化钠与三氟化硼***的配伍摩尔比例为：1:1～1.5，其中优选的硼氢化钠与三氟化硼***配伍摩尔比例为1:1.2。
其中硼氢化物可为硼氢化钠或硼氢化钾，此还原剂化学性质稳定廉价易得；
所述有机溶剂如四氢呋喃、***、1,2-二氯乙烷、氯仿或无水乙醇中的一种或两种；最优为无水四氢呋喃；两种有机溶剂按体积比1：0.1～0.9混合，其中四氢呋喃为主要组成成分。这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便。
本发明有益效果：
本发明所用的起始原料邻苯二酚及合成所用试剂均安全且易得，成本低；反应条件温和，操作简便，化学收率高，中间试剂易回收；适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好的说明本发明技术方案所要解决的问题、采用的技术方案和达到的有益效果，现结合具体实施方式进一步阐述。值得说明的是，本发明技术方案包含但不限于以下实施方式。
本发明实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购等途径获得的常规产品。
实施例一 本发明提供的第一种胡椒乙胺的合成方法
1.1 3,4-二羟基扁桃酸(III)的制备
冰浴下，向氢氧化钠(17.6g，441mmol)水溶液(240mL)中逐渐加入邻苯二酚(30g，272mmol)，搅拌至完全溶解。后向其中加入碱性氧化铝(11g)，搅拌均匀后移入60℃油浴预热。于60℃加热下逐渐向其中滴入乙醛酸水溶液(50wt％，36.7g)，待滴毕继续60℃加热反应12小时，TLC监测反应。用浓盐酸调节反应液pH至3-4，后用甲基叔丁基醚萃取水层，后经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料(7.8g，转化率74％)。水相再经浓盐酸调节pH至1，后用乙酸乙酯萃取水层，经无水硫酸钠干燥后旋干，得到浅棕色固体粗品(26.6g，70％，m.p.＝119-121℃)。粗品不经纯化，直接进行下步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.89(s,1H),8.81(s,1H),6.80(d,J＝1.6Hz,1H),6.66(s,1H),6.65(d,J＝1.6Hz,1H),5.55(s,1H),4.80(s,1H).
1.2 3,4-二羟基苯甲醛(IV)的制备
室温下，将3,4-二羟基扁桃酸粗品(2g，10.8mmol)及氯化铜二水合物(1.8g，10.86mmol)用水(28mL)分散均匀，后氧气换气3次移入90℃加热回流12小时，TLC监测反应。反应液经硅藻土过滤，EA洗涤滤饼，收集滤液。滤液用EA萃取4次合并有机相。再分别经水、饱和食盐水各洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干得3,4-二羟基醛粗品(756mg，54％，m.p.＝142-145℃)。粗品不经纯化，直接进行下步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.69(s,1H),9.55(s,1H),7.27(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H).
1.3胡椒醛(V)的制备
于室温下，在反应釜中将3,4-二羟基醛粗品(2g，14.5mmol)用二氯甲烷(40mL)分散，后依次向其中加入四丁基溴化铵(2.33g，7.2mmol)及氢氧化钠(1.2g，29.0mmol)分散均匀。后将反应釜升温至80℃，保温反应12小时，TLC监测反应。反应液经硅藻土过滤后，收集滤液并旋除二氯甲烷。残留物用甲基叔丁基醚及水复溶，甲基叔丁基醚萃取水层3次合并有机相，有机相经水及饱和食盐水各洗1次后，经无水硫酸钠干燥后旋干得胡椒醛粗品(2g，90％)。粗品不经纯化，直接进行下步反应。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.80(s,1H),7.40(dd,J＝8.0 1.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H).
1.4β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)的制备
于室温下将胡椒醛(10g，66.6mmol)用MeOH(150mL)溶解，后向其中加入CH3NO2(13.1mL，241.2mmol)至分散均匀。后将反应液移至0℃预冷，于0℃下滴加1M NaOH(240mL)溶液，反应液呈淡黄色澄清。待滴毕，于0℃反应2h，TLC点板检测反应。于0℃下，将反应液缓慢滴加至6M HCl(400mL)溶液中，瞬间产生黄色固体不溶物，待滴毕继续搅拌15min。后反应液经抽滤，滤饼用少量水洗涤3次后，得亮黄色滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中干燥，得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯粗品(10.5g，80％，mp＝159-160℃)。粗品不经纯化，可直接进行下步反应。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝13.2Hz,1H),7.48(d,J＝13.2Hz,1H),7.09(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H).
1.5胡椒乙胺(I)的制备
将反应体系烘烤3次，抽换氩气3次，0℃下向NaBH4(1.86g，49.2mmol)的四氢呋喃分散液中逐渐滴加BF3·Et2O络合物(8mL，62.1mmol)，滴毕于室温下搅拌15分钟。后向其中缓慢滴入β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(2g，10.3mmol)的四氢呋喃溶液，反应液呈黄色混浊。接着将反应液移至70℃油浴回流5小时，TLC点板检测反应。待反应液冷至室温，向反应体系中缓慢加入160mL冰水及160mL1M HCl溶液，后移至80℃搅拌回流2小时。减压旋除四氢呋喃后，用***萃取水相3次，收集水相。水相经20％NaOH溶液调节pH值至12，后加入少许NaCl固体后，用***萃取水层3次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后旋干，得淡黄色油状物胡椒乙胺粗品(1.371g，80％)，含量87％(GC-MS)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝1.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.93(s,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H).。
实施例二 本发明提供的第一种胡椒乙胺的合成方法
2.1 3,4-二羟基扁桃酸(III)的制备
冰浴下，向氢氧化钠(29.4g，735mmol)水溶液(615mL)中逐渐加入邻苯二酚(41g，371mmol)，搅拌至完全溶解。后向其中加入碱性氧化铝(28g)，搅拌均匀后移入80℃油浴预热。于80℃加热下逐渐向其中滴入乙醛酸水溶液(50wt％，36.7g，247mmol)，待滴毕继续80℃加热反应18小时，TLC监测反应。用浓盐酸调节反应液pH至3-4，后用甲基叔丁基醚萃取水层，后经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料(11.0g，转化率70％)。水相再经浓盐酸调节pH至1，后用乙酸乙酯萃取水层，经无水硫酸钠干燥后旋干，得到浅棕色固体粗品(22.8g，65％，m.p.＝119-121℃)。粗品不经纯化，直接进行下步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.89(s,1H),8.81(s,1H),6.80(d,J＝1.6Hz,1H),6.66(s,1H),6.65(d,J＝1.6Hz,1H),5.55(s,1H),4.80(s,1H).
2.2 3,4-二羟基苯甲醛(IV)的制备
室温下，将3,4-二羟基扁桃酸粗品(2g，10.8mmol)及硫酸铜五水合物(5.4g，32.4mmol)用水(20mL)分散均匀，后氧气换气3次移入100℃加热回流12小时，TLC监测反应。反应液经硅藻土过滤，EA洗涤滤饼，收集滤液。滤液用EA萃取4次合并有机相。再分别经水、饱和食盐水各洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干得3,4-二羟基醛粗品(840mg，60％，m.p.＝142-145℃)。粗品不经纯化，直接进行下步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.69(s,1H),9.55(s,1H),7.27(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H).
2.3胡椒醛(V)的制备
于室温下，在反应釜中将3,4-二羟基醛粗品(2g，14.5mmol)用二氯甲烷(47mL)分散，后依次向其中加入三乙基苄基氯化铵(0.34g，1.5mmol)及氢氧化钠(3.0g，72.5mmol)分散均匀。后将反应釜升温至100℃，保温反应6小时，TLC监测反应。反应液经硅藻土过滤后，收集滤液并旋除二氯甲烷。残留物用甲基叔丁基醚及水复溶，甲基叔丁基醚萃取水层3次合并有机相，有机相经水及饱和食盐水各洗1次后，经无水硫酸钠干燥后旋干得胡椒醛粗品(2.1g，94％)。粗品不经纯化，直接进行下步反应。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.80(s,1H),7.40(dd,J＝8.0 1.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H).
2.4β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(VI)的制备
于室温下将胡椒醛(10g，66.6mmol)用MeOH(200mL)溶解，后向其中加入CH3NO2(13.1mL，335.0mmol)至分散均匀。后将反应液移至-20℃预冷，于-20℃下滴加1M NaOH(333mL)溶液，反应液呈淡黄色澄清。待滴毕，于-20℃反应2h，TLC点板检测反应。于0℃下，将反应液缓慢滴加至6M HCl(400mL)溶液中，瞬间产生黄色固体不溶物，待滴毕继续搅拌15min。后反应液经抽滤，滤饼用少量水洗涤3次后，得亮黄色滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中干燥，得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯粗品(9.8g，75％，mp＝159-160℃)。粗品不经纯化，可直接进行下步反应。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝13.2Hz,1H),7.48(d,J＝13.2Hz,1H),7.09(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H).
2.5胡椒乙胺(I)的制备
将反应体系烘烤3次，抽换氩气3次，0℃下向NaBH4(1.40g，37.0mmol)的四氢呋喃分散液中逐渐滴加BF3·Et2O络合物(7mL，55.5mmol)，滴毕于室温下搅拌15分钟。后向其中缓慢滴入β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(2g，10.3mmol)的四氢呋喃溶液，反应液呈黄色混浊。接着将反应液移至50℃油浴回流8小时，TLC点板检测反应。待反应液冷至室温，向反应体系中缓慢加入160mL冰水及160mL1M HCl溶液，后移至80℃搅拌回流2小时。减压旋除四氢呋喃后，用***萃取水相3次，收集水相。水相经20％NaOH溶液调节pH值至12，后加入少许NaCl固体后，用***萃取水层3次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后旋干，得淡黄色油状物胡椒乙胺粗品(1.40g，82％)，含量85％(GC-MS)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝1.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.93(s,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H).。
实施例三 本发明提供的第二种胡椒乙胺的合成方法
3.1胡椒环(III)的制备
冰浴下，向氢氧化钠(24g，600mmol)水溶液(100mL)中逐渐加入邻苯二酚(22g，200mmol)，搅拌至完全溶解。后向其中加入TBAB(6.4g,20mmol)，搅拌均匀后加入二氯甲烷(50mL)。于80℃加热反应24小时，TLC监测反应。将反应液常压蒸馏(100℃)得到含水共沸物，经分液得到胡椒环(19.9g,82％),产品经分子筛保存，含量99％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.80(s,1H),7.40(dd,J＝8.0 1.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H).
3.2胡椒醛(IV)的制备
于室温下，在反应器中将胡椒环(40g，327.6mmol)用二氯甲烷(800mL)分散，后向其中加入无水四氯化锡(46.4mL，393.1mmol)。后将反应装置移至0℃，缓慢滴加二氯甲基甲醚(32.8mL,360.3mmol)，滴毕，移至室温反应40min，TLC监测反应。将反应液缓慢倒入冰水中搅拌10min，二氯甲烷萃取水层3次合并有机相，有机相经饱和食盐水洗1次后，经无水硫酸钠干燥后旋干得胡椒醛粗品。粗品经减压蒸馏(1mmHg，64℃)，得白色胡椒醛纯品(44.8g,91％)，含量99％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.80(s,1H),7.40(dd,J＝8.0 1.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H).
3.3β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(V)的制备
于室温下将胡椒醛(10g，66.6mmol)用MeOH(150mL)溶解，后向其中加入CH3NO2(13.1mL，241.2mmol)至分散均匀。后将反应液移至0℃预冷，于0℃下滴加1M NaOH(240mL)溶液，反应液呈淡黄色澄清。待滴毕，于0℃反应2h，TLC点板检测反应。于0℃下，将反应液缓慢滴加至6M HCl(400mL)溶液中，瞬间产生黄色固体不溶物，待滴毕继续搅拌15min。后反应液经抽滤，滤饼用少量水洗涤3次后，得亮黄色滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中干燥，得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯粗品(10.5g，80％，mp＝159-160℃)，含量94％(HPLC)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝13.2Hz,1H),7.48(d,J＝13.2Hz,1H),7.09(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H).
3.4胡椒乙胺(I)的制备
将反应体系烘烤3次，抽换氩气3次，0℃下向NaBH4(1.86g，49.2mmol)的四氢呋喃分散液中逐渐滴加BF3·Et2O络合物(8mL，62.1mmol)，滴毕于室温下搅拌15分钟。后向其中缓慢滴入β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(2g，10.3mmol)的四氢呋喃溶液，反应液呈黄色混浊。接着将反应液移至70℃油浴回流5小时，TLC点板检测反应。待反应液冷至室温，向反应体系中缓慢加入160mL冰水及160mL1M HCl溶液，后移至80℃搅拌回流2小时。减压旋除四氢呋喃后，用***萃取水相3次，收集水相。水相经20％NaOH溶液调节pH值至12，后加入少许NaCl固体后，用***萃取水层3次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后旋干，得淡黄色油状物胡椒乙胺粗品(1.371g，80％)，含量86％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝1.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.93(s,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H).。
实施例四 本发明提供的第二种胡椒乙胺的合成方法
4.1胡椒环(III)的制备
冰浴下，向氢氧化钠(16g，400mmol)水溶液(100mL)中逐渐加入邻苯二酚(22g，200mmol)，搅拌至完全溶解。后向其中加入聚乙二醇400(40g,100mmol)，搅拌均匀后加入二氯甲烷(25mL)。于100℃加热反应24小时，TLC监测反应。将反应液常压蒸馏(100℃)得到含水共沸物，经分液得到胡椒环(18.9g,78％),产品经分子筛保存，含量99％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.80(s,1H),7.40(dd,J＝8.0 1.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H).
4.2胡椒醛(IV)的制备
于室温下，在反应器中将胡椒环(40g，327.6mmol)用二氯甲烷(800mL)分散，后向其中加入无水四氯化钛(56.3mL，655.2mmol)。后将反应装置移至0℃，缓慢滴加二氯甲基甲醚(59.6mL,655.2mmol)，滴毕，移至40℃反应30min，TLC监测反应。将反应液缓慢倒入冰水中搅拌10min，二氯甲烷萃取水层3次合并有机相，有机相经饱和食盐水洗1次后，经无水硫酸钠干燥后旋干得胡椒醛粗品。粗品经减压蒸馏(1mmHg，64℃)，得白色胡椒醛纯品(42.4g,85％)，含量99％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.80(s,1H),7.40(dd,J＝8.0 1.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H).
4.3β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(V)的制备
于室温下将胡椒醛(10g，66.6mmol)用MeOH(200mL)溶解，后向其中加入CH3NO2(13.1mL，335.0mmol)至分散均匀。后将反应液移至-20℃预冷，于-20℃下滴加1M NaOH(333mL)溶液，反应液呈淡黄色澄清。待滴毕，于-20℃反应2h，TLC点板检测反应。于0℃下，将反应液缓慢滴加至6M HCl(400mL)溶液中，瞬间产生黄色固体不溶物，待滴毕继续搅拌15min。后反应液经抽滤，滤饼用少量水洗涤3次后，得亮黄色滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中干燥，得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯粗品(9.8g，75％，mp＝159-160℃)。粗品不经纯化，可直接进行下步反应。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝13.2Hz,1H),7.48(d,J＝13.2Hz,1H),7.09(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H).
4.4胡椒乙胺(I)的制备
将反应体系烘烤3次，抽换氩气3次，0℃下向NaBH4(1.40g，37.0mmol)的四氢呋喃分散液中逐渐滴加BF3·Et2O络合物(7mL，55.5mmol)，滴毕于室温下搅拌15分钟。后向其中缓慢滴入β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯(2g，10.3mmol)的四氢呋喃溶液，反应液呈黄色混浊。接着将反应液移至50℃油浴回流8小时，TLC点板检测反应。待反应液冷至室温，向反应体系中缓慢加入160mL冰水及160mL1M HCl溶液，后移至80℃搅拌回流2小时。减压旋除四氢呋喃后，用***萃取水相3次，收集水相。水相经20％NaOH溶液调节pH值至12，后加入少许NaCl固体后，用***萃取水层3次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后旋干，得淡黄色油状物胡椒乙胺粗品(1.40g，82％)，含量83％(GC-MS)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝1.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.93(s,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H).。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种胡椒乙胺的合成方法，其特征在于，包括：
以邻苯二酚制备胡椒醛；
用胡椒醛制得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯；
用β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯制得胡椒乙胺。
2.根据权利要求1所述的胡椒乙胺的合成方法，其特征在于，所述以邻苯二酚制备胡椒醛，包括：
用邻苯二酚制得3,4-二羟基扁桃酸；
用3,4-二羟基扁桃酸制得3,4-二羟基苯甲醛；
用制得3,4-二羟基苯甲醛制得胡椒醛。
3.根据权利要求2所述的胡椒乙胺的合成方法，其特征在于，所述用邻苯二酚制得3,4-二羟基扁桃酸，包括：
将邻苯二酚在无机碱的催化并加入氧化铝为添加剂的条件下，与乙醛酸水溶液在溶剂中发生亲电取代反应制得3,4-二羟基扁桃酸；其中，
所述邻苯二酚(II)：无机碱：氧化铝：乙醛酸的摩尔比为1.5～1.0：3～1.5：0.2～1.0：1.0；
所述亲电取代反应合适的反应温度为25℃～100℃，反应时间为6～24h。
4.根据权利要求2所述的胡椒乙胺的合成方法，其特征在于，所述用3,4-二羟基扁桃酸制得3,4-二羟基苯甲醛，包括：
在有机溶剂与水的混合溶剂或仅用水做溶剂的反应环境中，用金属无机盐氧化所述3,4-二羟基扁桃酸，发生脱羧氧化反应制得3,4-二羟基苯甲醛；其中，
所述3,4-二羟基扁桃酸：金属无机盐的摩尔比为1：1.0～3.0；
所述脱羧氧化反应的反应温度为50℃～100℃，反应时间为9～18h。
5.根据权利要求2所述的胡椒乙胺的合成方法，其特征在于，所述用制得3,4-二羟基苯甲醛制得胡椒醛，包括：
在有机溶剂中或无溶剂的条件下，在碱参与下，相转催化剂催化所述3,4-二羟基苯甲醛与二氯甲烷成醚环化反应制得胡椒醛；其中，
3,4-二羟基苯甲醛(IV)：碱：相转催化剂：二氯甲烷的摩尔比为1：1～5：0.1～1：2～50；
所述成醚环化反应合适的反应温度为50℃～100℃，反应时间为4～24h。
6.根据权利要求1所述的胡椒乙胺的合成方法，其特征在于，所述以邻苯二酚制备胡椒醛，包括：
用邻苯二酚制得胡椒环；
用胡椒环(III)制得胡椒醛。
7.根据权利要求6所述的胡椒乙胺的合成方法，其特征在于，所述用邻苯二酚制得胡椒环，包括：
在无机碱参与下，相转催化剂催化邻苯二酚与二氯甲烷在溶剂中发生成醚环化反应制得胡椒环；其中，
所述邻苯二酚(II)：无机碱：相转催化剂：二氯甲烷的摩尔比为：2～5：0.05～1：2～10；
所述成醚环化反应的反应温度为50℃～100℃，反应时间为4～24h。
8.根据权利要求6所述的胡椒乙胺的合成方法，其特征在于，所述用胡椒环(III)制得胡椒醛，包括：
在路易斯酸的催化下，将胡椒环与甲酰化试剂在有机溶剂中发生甲酰化反应制得胡椒醛；其中，
所述胡椒环：路易斯酸：甲酰化试剂的摩尔比为1：1～3：1～3；
所述甲酰化反应的反应温度为0℃～50℃，反应时间为1～4h。
9.根据权利要求1所述的胡椒乙胺的合成方法，其特征在于，所述用胡椒醛制得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯，包括：
在碱催化下，将胡椒醛与硝基甲烷在醇与水的混合溶剂中发生Henry反应，并在盐酸溶液中失水制得β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯；其中，
所述胡椒醛：碱：硝基甲烷的摩尔比为1：1.2～5：1.2～5；
所述Henry反应的反应温度为-20℃～10℃，反应时间为1～4h。
10.根据权利要求2所述的胡椒乙胺的合成方法，其特征在于，所述用β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯制得胡椒乙胺，包括：
在有机溶剂中，用还原试剂还原β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯制得胡椒乙胺；其中，
所述β-硝基-3,4-二氧次甲基苯乙烯：还原试剂的摩尔比为1:1.2～5；所述还原试剂为硼氢化物与三氟化硼***的组合物或硼烷二甲醚络合物；
所述还原反应的反应温度为25℃～70℃，反应时间为3～8h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111064160.9A CN113831318A (zh) | 2021-09-10 | 2021-09-10 | 一种胡椒乙胺的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111064160.9A CN113831318A (zh) | 2021-09-10 | 2021-09-10 | 一种胡椒乙胺的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113831318A true CN113831318A (zh) | 2021-12-24 |
Family
ID=78959086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111064160.9A Pending CN113831318A (zh) | 2021-09-10 | 2021-09-10 | 一种胡椒乙胺的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113831318A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115057841A (zh) * | 2022-03-24 | 2022-09-16 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种制备1,2-亚甲二氧基苯的方法 |
| CN115925671A (zh) * | 2023-02-20 | 2023-04-07 | 河北海力恒远新材料股份有限公司 | 一种胡椒环的纯化方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106543171A (zh) * | 2016-10-28 | 2017-03-29 | 佑华制药（乐山）有限公司 | 一种黄连素合成工艺 |
| CN106977502A (zh) * | 2017-06-05 | 2017-07-25 | 杨子辉 | 一种芳氧苯氧基丙酸酯类化合物及其制备方法与应用 |
-
2021
- 2021-09-10 CN CN202111064160.9A patent/CN113831318A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106543171A (zh) * | 2016-10-28 | 2017-03-29 | 佑华制药（乐山）有限公司 | 一种黄连素合成工艺 |
| CN106977502A (zh) * | 2017-06-05 | 2017-07-25 | 杨子辉 | 一种芳氧苯氧基丙酸酯类化合物及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HANS-RENE BJORSVIK ET AL.: "High Selectivity in the Oxidation of Mandelic Acid Derivatives and in O-Methylation of Protocatechualdehyde: New Processes for Synthesis of Vanillin, iso-Vanillin, and Heliotropin", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
| W•CARRUTHERS: "《现代有机合成方法》", 30 April 1990, 青岛海洋大学出版社 * |
| 司航: "《化工产品手册 有机化工原料（第二版）》", 31 January 1995, 化学工业出版社 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115057841A (zh) * | 2022-03-24 | 2022-09-16 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种制备1,2-亚甲二氧基苯的方法 |
| CN115057841B (zh) * | 2022-03-24 | 2023-09-19 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种制备1,2-亚甲二氧基苯的方法 |
| CN115925671A (zh) * | 2023-02-20 | 2023-04-07 | 河北海力恒远新材料股份有限公司 | 一种胡椒环的纯化方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113831318A (zh) | 一种胡椒乙胺的合成方法 | |
| CN113735847B (zh) | 一种盐酸小檗碱的合成制备方法 | |
| CN110981782A (zh) | 一种高效制备5，6-二羟基吲哚的方法 | |
| Yang et al. | A highly efficient and practical new PEG-bound bi-cinchona alkaloid ligand for the catalytic asymmetric aminohydroxylation of alkenes | |
| CN106977386B (zh) | 一种2-三氟乙基-1-茚酮及其衍生物和制备方法 | |
| CN108558778B (zh) | 二氢喹唑啉酮类化合物及其制备方法 | |
| CN112442008A (zh) | 一种温度调控单质硫与活泼内炔制备1,4-二噻烯和噻吩类化合物的方法及其转化反应 | |
| CN101774874A (zh) | 以吡咯-2-酰肼类化合物为配体的水相体系中的n-芳基化方法 | |
| CN109336753B (zh) | 一种α-苄基取代1,3-二酮化合物的合成方法 | |
| CN113861066B (zh) | 一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法 | |
| CN114349633A (zh) | 戊烯二酸二酯的制备方法 | |
| CN111116339B (zh) | 人工合成姜黄素及其衍生物的方法 | |
| CN108658803B (zh) | 一种n,n-二烷基二苯基丙酰胺的合成方法 | |
| CN106631718B (zh) | 一种不对称共轭二炔的合成方法 | |
| CN109879800B (zh) | 一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺 | |
| CN109467569B (zh) | 3-氨基苯硼酸的合成方法 | |
| CN113072470A (zh) | 一种n-乙腈基双苯磺酰亚胺衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN102127061B (zh) | 一种制备6-氟-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法 | |
| CN114702408B (zh) | 一种克立硼罗杂质的制备方法和应用 | |
| CN108558750B (zh) | 无溶剂法合成3-硝基喹啉衍生物的工艺 | |
| CN112574014B (zh) | 一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法 | |
| CN108752310B (zh) | 一种胡椒醛的制备方法 | |
| CN113512003B (zh) | 一种4-(咪唑-1-基)苯酚的制备方法 | |
| CN109776400B (zh) | 一种(r)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法 | |
| CN108623429B (zh) | 一种制备1,1′-联萘的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20211224 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |