CN109776400B - 一种(r)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法 - Google Patents
一种(r)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109776400B CN109776400B CN201910181627.4A CN201910181627A CN109776400B CN 109776400 B CN109776400 B CN 109776400B CN 201910181627 A CN201910181627 A CN 201910181627A CN 109776400 B CN109776400 B CN 109776400B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- methanol
- pyridin
- solvent
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种(R)‑苯基(吡啶‑2‑基)甲醇衍生物的制备方法，过程为：在氩气氛围及10~40℃下，金属Ir络合物与手性配体L*加入到溶剂A中反应0.5~6小时，制得催化剂Ir/L*；向高压釜中加入苯基(吡啶‑2‑基)甲酮衍生物、上述制得的催化剂Ir/L*、溶剂B及碱，于0~100℃以及0.1~10.0 MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应2~24小时，反应结束后，反应液减压浓缩回收溶剂B，加入水，用乙酸乙酯萃取，分液为有机相和水相，有机相经干燥、减压除去溶剂，得到(R)‑苯基(吡啶‑2‑基)甲醇衍生物。本发明对苯基(吡啶‑2‑基)甲酮衍生物进行不对称加氢反应时，反应收率高，且高对映选择性地生成(R)‑苯基(吡啶‑2‑基)甲醇衍生物，ee值在99%以上。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法。
背景技术
(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇是一类重要含有手性醇的骨架，被广泛应用于各种天然产物、药物、农用化学品、生物活性化合物的合成中。例如，药物(R,S)-甲氟喹能有效杀灭红细胞内期裂殖体，特别是对成熟滋养体和裂殖体有强效杀灭作用，主要用于治疗耐氯喹或多药耐药的恶性疟。
(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的不对称合成方法可分为三大类： (1)芳基有机金属试剂与杂芳香醛的不对称加成；(2)生物催化技术；(3) 不对称催化氢化。其中，从实际应用与原子经济性角度考虑，不对称催化氢化是最有吸引力的。近几十年来，通过不对称催化氢化前手性酮制备手性醇得到了长足的发展，亦是获得手性醇的最重要方法之一。
2012年，上海交通大学张兆国研究小组报道将SunPhos/Daipen-Ru(II) 催化体系应用于构建(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物(J.Org.Chem.2012,77, 612-616.)。然而所有结果表明，只有在苯环邻位有取代基的底物可以获得优异的ee值(高达99％)，其他底物的ee值只有27％-62％。虽然利用不对称氢化技术制备(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物有了长足的进展，但仍有几个重要问题尚未解决：1)转化数(TON)太低，无法满足工业生产的要求。 2)催化体系单一，仅限于双膦配体和钌或铑金属盐。3)底物的普适性较差，仅当吡啶环上不含任何取代基时ee值较高。这些问题一直困扰着(R)- 苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的工业化合成，急需寻找一种高效、高立体选择性，底物适用性广的不对称催化氢化新方法。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，适于工业化生产应用，可以较方便地制备公斤级的且具有高纯度高对映选择性的(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物。
一种如式(2)所示的(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在氩气氛围及10℃～40℃温度下，将金属Ir络合物与手性配体L*依次加入到溶剂A中，反应0.5～6小时，制得催化剂Ir/L*；
2)向高压釜中依次加入式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物、步骤1)得到的催化剂Ir/L*、溶剂B及碱，于0℃～100℃温度以及0.1～10.0MPa 的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应时间为2～24小时，反应结束后，反应液减压浓缩回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，分液为有机相和水相，有机相经干燥、减压除去溶剂，得到式(2)所示的(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物；
具体反应路线如下：
式(1)和式(2)中，取代基R1和取代基R2各自独立地选自氢、卤素、芳基或C1～C6烷基；
手性配体L*的化学结构式如通式(I)或通式(II)所示：
通式(I)中：R3和R4各自独立的选自C1～C6的烷基、芳基或杂环芳基；R5为芳基、杂环芳基或C1～C6的烷基；Y为(CH2)n，其中n为1～6的整数；
通式(II)中：R3和R4各自独立的选自C1～C6的烷基、芳基或杂环芳基；R5为芳基、杂环芳基或C1～C6的烷基；R6为芳基或杂芳基；
步骤1)中的溶剂A和步骤2)中的溶剂B各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种以上混合溶剂，所述溶剂A和溶剂B相同或不同。
进一步，步骤1)中所述的手性配体L*的化学结构式如下列结构中的任意一种：
进一步，步骤1)中所述的金属Ir络合物为[Ir(NBD)2Cl]2)、Ir(NBD)2)X、 [Ir(COD)Cl]2或[Ir(COD)2]X中的任意一种，其中X为BF4-、ClO4-、SbF6-、 PF6-、CF3SO3-或B(Ar)4-中的任意一种。
步骤2)中，所述的催化剂Ir/L*、碱与苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物的摩尔比为1:10～200:100～100000。
步骤2)中，进行不对称加氢反应的温度为10℃～60℃，氢气压力为 1.0～5.0Mpa。
步骤2)中，式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物在溶剂B中的浓度为0.05mol/L～5.0mol/L。
进一步，式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物在溶剂B中的浓度为0.1～1.0mol/L。
步骤2)中的碱选自叔丁基醇钾、叔丁基醇钠、叔丁基醇锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种以上混合物。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1)本发明发展了一种手性二茂铁N,N,P三齿配体与金属络合物组成的催化剂，催化剂易于制备；本发明制备金属M与手性配体L*配位结合的催化剂[M]/L*的过程中，制得的催化剂[M]/L*不需进行特别的提纯处理，可直接用于催化加氢制备(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的反应。与现有不对称催化氢化方法相比，本发明方法具有催化剂用量较低(TON高达100000)、反应条件温和、操作简便、底物适用性广、立体选择性好、收率高、易于工业化等特点，具有较大的实施价值和社会经济效益。
2)采用本发明所述的催化剂对苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物进行不对称加氢反应时，高对映选择性地生成(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物，ee值一般在99％以上，能公斤级地制备(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇钾(1.34g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇(42.6g,0.23mol)，收率：96％，纯度为97％，ee值为94％。
实施例2：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇(43.1g,0.23mol)，收率：97％，纯度为97％，ee值为99％。
实施例3：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，碳酸钠(1.3g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2 (3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(40.9g,0.22mol)，收率：92％，纯度为98％，ee值为95％。
实施例4：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，甲醇钠(0.65g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2 (3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(40.7g,0.22mol)，收率：91％，纯度为96％，ee值为87％。
实施例5：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入异丙醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基)(吡啶-2-基)甲醇(42.6g,0.23mol)，收率：97％，纯度为97％，ee值为98％。
实施例6：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(5.0MPa)，40℃下反应8h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(41.3g,0.22mol)，收率：93％，纯度为98％，ee值为94％。
实施例7：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，异丙醇(100mL)，充入H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)- 苯基(吡啶-2-基)甲醇(42.9g,0.23mol)，收率：95％，纯度为97％，ee值为99％。
实施例8：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲苯(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇(39.1g,0.21mol)，收率：88％，纯度为95％，ee值为69％。
实施例9：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，60℃下反应8h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(42.6g,0.23mol)，收率：96％，纯度为98％，ee值为93％。
实施例10：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，80℃下反应8h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇(42.2g,0.23mol)，收率：95％，纯度为98％，ee值为95％。
实施例11：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，10℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇钾(1.34g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇(31.5g,0.17mol)，收率：71％，纯度为97％，ee值为93％。
实施例12：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-1(16.6mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，40℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇钾(1.34g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇(37.3g,0.20mol)，收率：84％，纯度为96％，ee值为94％。
实施例13：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-2(17.3mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 g,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇(40.9g,0.22mol)，收率：97％，纯度为97％，ee值为99％。
实施例14：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-4(14.7mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇(43.1g,0.23mol)，收率：94％，纯度为98％，ee值为90％。
实施例15：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-7(18.2mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇(40.7g,0.22mol)，收率：92％，纯度为99％，ee值为95％。
实施例16：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-9(16.1g,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇(41.3g,0.22mol)，收率：93％，纯度为98％，ee值为93％。
实施例17：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体II-10(19.0g,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇(43.6g,0.24mol)，收率：98％，纯度为98％，ee值为90％。
实施例18：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-2(0.53g,0.75mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(0.24 g,0.36mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(30mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(1.32kg,7.20mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(28.8g,360mmol)，甲醇(3.0L)，充入 H2(5.0MPa)，40℃下反应24h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇(1.23kg,6.62mol)，收率：92％，纯度为98％，ee值为99％。
实施例19：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-2(17.3mg,0.025mmol)，金属络合物Rh(COD)2BF4 (5.0mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)， 25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇(36.0g,0.19mol)，收率：81％，纯度为97％，ee值为80％。
实施例20：(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇的制备
1)将手性配体I-2(17.3mg,0.025mmol)，金属络合物Pd(OAc)2(2.7 mg,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入异丙醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮(44.0g,0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(0.96g,12mmol)，甲醇(100mL)，充入 H2(3.0MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基 (吡啶-2-基)甲醇(24.0g,0.13mol)，收率：54％，纯度为96％，ee值为61％。
实施例21～28：
1)将手性配体I-2(17.3mg,0.025mmol)，金属络合物[Ir(COD)Cl]2(8.0 g,0.012mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入甲醇(1.5mL)，25℃下搅拌反应0.5h，制得催化剂。
2)在高压釜中加入苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物(0.24mol)，加入步骤 1)所制备的催化剂，叔丁醇锂(12mmol)，甲醇(100mL)，充入H2(3.0 MPa)，40℃下反应12h，反应结束后，反应液减压浓缩回收有机溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，制得(R)-苯基(吡啶-2- 基)甲醇衍生物，产物的纯度，收率，ee值见表1。
反应通式如下：
表1：实施例21~28 的实验结果
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (8)
1.一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在氩气氛围及10℃～40℃温度下，将金属Ir络合物与手性配体L*依次加入到溶剂A中，反应0.5～6小时，制得催化剂Ir/L*；
2)向高压釜中依次加入式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物、步骤1)得到的催化剂Ir/L*、溶剂B及碱，于0℃～100℃温度以及0.1～10.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应时间为2～24小时，反应结束后，反应液减压浓缩回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，分液为有机相和水相，有机相经干燥、减压除去溶剂，得到式(2)所示的(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物；
具体反应路线如下：
式(1)和式(2)中，取代基R1和取代基R2各自独立地选自氢、卤素、芳基或C1～C6烷基；
手性配体L*的化学结构式如通式(I)或通式(II)所示：
通式(I)中：R3和R4各自独立的选自C1～C6的烷基、芳基或杂环芳基；R5为芳基、杂环芳基或C1～C6的烷基；Y为(CH2)n，其中n为1～6的整数；
通式(II)中：R3和R4各自独立的选自C1～C6的烷基、芳基或杂环芳基；R5为芳基、杂环芳基或C1～C6的烷基；R6为芳基或杂芳基；
步骤1)中的溶剂A和步骤2)中的溶剂B各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种以上混合溶剂，所述溶剂A和溶剂B相同或不同。
2.一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在氩气氛围及10℃～40℃温度下，将金属Ir络合物与手性配体L*依次加入到溶剂A中，反应0.5～6小时，制得催化剂Ir/L*；
2)向高压釜中依次加入式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物、步骤1)得到的催化剂Ir/L*、溶剂B及碱，于0℃～100℃温度以及0.1～10.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应时间为2～24小时，反应结束后，反应液减压浓缩回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，分液为有机相和水相，有机相经干燥、减压除去溶剂，得到式(2)所示的(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物；
具体反应路线如下：
式(1)和式(2)中，取代基R1和取代基R2各自独立地选自氢、卤素、芳基或C1～C6烷基；
手性配体L*的化学结构式如下列结构中的任意一种：
3.根据权利要求1或2所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于所述的金属Ir络合物为[Ir(NBD)2Cl]2)、Ir(NBD)2)X、[Ir(COD)Cl]2或[Ir(COD)2]X中的任意一种，其中X为BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、CF3SO3 -或B(Ar)4 -中的任意一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，催化剂Ir/L*、碱与苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物的摩尔比为1:10～200:100～100000。
5.根据权利要求1或2所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，进行不对称加氢反应的温度为10℃～60℃，氢气压力为1.0～5.0Mpa。
6.根据权利要求1或2所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)进行不对称加氢反应中，式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物在溶剂B中的浓度为0.05mol/L～5.0mol/L。
7.根据权利要求6所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于式(1)所示的苯基(吡啶-2-基)甲酮衍生物在溶剂B中的浓度为0.1～1.0mol/L。
8.根据权利要求1或2所述的一种(R)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中的碱选自叔丁基醇钾、叔丁基醇钠、叔丁基醇锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种以上混合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910181627.4A CN109776400B (zh) | 2019-03-11 | 2019-03-11 | 一种(r)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910181627.4A CN109776400B (zh) | 2019-03-11 | 2019-03-11 | 一种(r)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109776400A CN109776400A (zh) | 2019-05-21 |
| CN109776400B true CN109776400B (zh) | 2020-07-07 |
Family
ID=66488909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910181627.4A Active CN109776400B (zh) | 2019-03-11 | 2019-03-11 | 一种(r)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109776400B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108384765A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-08-10 | 江南大学 | 醇脱氢酶突变体及其在双芳基手性醇合成中的应用 |
| CN108774271A (zh) * | 2018-02-08 | 2018-11-09 | 浙江工业大学 | 一种基于二茂铁骨架的手性氮氮膦三齿配体及其应用 |
-
2019
- 2019-03-11 CN CN201910181627.4A patent/CN109776400B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108774271A (zh) * | 2018-02-08 | 2018-11-09 | 浙江工业大学 | 一种基于二茂铁骨架的手性氮氮膦三齿配体及其应用 |
| CN108384765A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-08-10 | 江南大学 | 醇脱氢酶突变体及其在双芳基手性醇合成中的应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| aigui Wang等.Bifunctional Oxo-Tethered Ruthenium Complex Catalyzed Asymmetric Transfer Hydrogenation of Aryl N Heteroaryl Ketones.《Organic Letters》.2017,第19卷(第8期),全文，尤其是第2095页方案1. * |
| Bifunctional Oxo-Tethered Ruthenium Complex Catalyzed Asymmetric Transfer Hydrogenation of Aryl N Heteroaryl Ketones;Baigui Wang等;《Organic Letters》;20170403;第19卷(第8期);全文，尤其是第2095页方案1 * |
| Studies on Rhizopus arrhizus mediated enantioselective reduction of arylalkanones;Neeta A. Salvi等;《Tetrahedron》;20011231;第57卷(第14期);第2833–2839页 * |
| The Application of Chiral DiferrocenylphosphineDiimines Ligands in the Asymmetric Transfer Hydrogenation of Ketones;Yu-Mei Zhang等;《Synthesis and Reactivity in Inorganic, Metal-Organic, and Nano-Metal Chemistry》;20081231;第38卷;第778–780页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109776400A (zh) | 2019-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8097738B2 (en) | Ruthenium (II) catalysts for use in stereoselective cyclopropanations | |
| Chai et al. | Diruthenium (II)–NNN pincer complex catalysts for transfer hydrogenation of ketones | |
| CN109824579B (zh) | 一种(s)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法 | |
| CN113549062B (zh) | 一种金鸡纳碱衍生的大位阻手性季铵盐相转移催化剂及其合成方法 | |
| CN108329194A (zh) | 一种香茅醛制备异胡薄荷醇的方法及其催化剂的回收方法 | |
| CN114478362A (zh) | 一种手性吡啶醇衍生物的制备方法 | |
| CN109776400B (zh) | 一种(r)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法 | |
| CN104603142A (zh) | 烯烃和炔烃中间体的β-硼化 | |
| CN115772157A (zh) | 一种2-烷氧基吲哚化合物的制备方法 | |
| CN114907197A (zh) | 一种双吖丙啶基光交联探针中间体及衍生物的制备方法 | |
| CN114560892A (zh) | 一种基于二茂铁骨架合成的手性三齿氮氮膦配体及其应用 | |
| CN114644662A (zh) | 一种基于二茂铁结构的手性膦氮氮三齿配体及其应用 | |
| CN111039767B (zh) | 一种***卡宾催化制备氘代醛的方法 | |
| CN109879800B (zh) | 一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺 | |
| CN107880022B (zh) | 一种手性含咪唑吡啶酰胺类的化合物及其制备方法和应用 | |
| AU2018260727B2 (en) | Process for the preparation of deuterated ethanol from D2O | |
| WO2017193288A1 (en) | Synthesis of phosphine ligands bearing tunable linkage: methods of their use in catalysis | |
| WO2008059960A1 (fr) | Procédé de production d'un dérivé 4-pyridinique et intermédiaire pour dérivé 4-pyridinique | |
| CN107459533B (zh) | 一种苯并咪唑-吲哚骨架的膦配体及其制备方法和应用 | |
| CN114736134B (zh) | 一种(R)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物及制备方法 | |
| CN112441997B (zh) | 一种合成α-(2-四氢呋喃基)-苯乙酮类化合物的方法 | |
| CN117143158A (zh) | 一种环钯催化剂前体、环钯催化剂及制备方法和应用 | |
| CN116675629A (zh) | 一种基于天然氨基酸的手性双羧酸四齿双核铑催化剂、合成方法及其应用 | |
| CN115043885A (zh) | 一种手性三齿膦配体及其制备方法和应用 | |
| CN112574164A (zh) | 基于手性联萘酚合成手性螺环分子的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |