CN103747785A - 用于治疗皮肤病的包含4-溴-n-(咪唑烷-2-亚基)-1h-苯并咪唑-5-胺的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗有此需要的患者的皮肤病的方法，其包括施用包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

Description

用于治疗皮肤病的包含4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年7月22日提交的美国临时申请序列No.61/510,708的权益，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及用于治疗有此需要的患者的皮肤病的方法，其包括施用包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
发明背景
三种α1和三种α2肾上腺素能受体以分子学和药理学方法为特征。这些α2受体的激活引起具有有用的治疗作用的生理响应。α肾上腺素能激动剂作用于外周脉管***导致血管收缩，由此缓解炎性皮肤疾病的症状。α肾上腺素能激动剂使眼粘膜组织发红最小化以治疗结膜发红，用于鼻粘膜作为解充血药用于治疗过敏性鼻炎，和用于直肠粘膜施用适合治疗痔疮。
H.E.Baldwin在Journal of Drugs in Dermatology2012，第11(6)卷，第725-730页中描述了对酒渣鼻及相关皮肤病的诊断和实际治疗。
美国专利No.6,680,062公开了用于治疗皮肤的局部用化妆品和药物组合物。
美国专利申请公开No.2012/0035123描述了用于治疗皮肤病的化合物的组合。
美国专利No.7,812,049公开了治疗由酒渣鼻引起的红斑的方法，所述方法包括羟甲唑啉。羟甲唑啉是选择性α-1激动剂和部分α-2激动剂局部解充血药。
化合物4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺称为有效的α2肾上腺素能受体泛激动剂(pan agonist)，激活所有三个α-2受体亚型。
Figure BDA0000468949780000021
4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺
4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺公开于美国专利No.6,316,637，并且可按照美国专利No.6,495,583B1所公开的来制备；这两个专利据此通过引用整体并入本文。
发明概述
我们现已发现4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺的药物组合物可用于治疗皮肤病。本发明涉及药物组合物，其含有作为活性成分的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺，用于治疗皮肤病。
在另一方面，本发明涉及用于治疗有此需要的患者的皮肤病的方法，其包括施用包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及用于改善有此需要的患者的皮肤病的方法，其包括施用包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
该化合物可以通过不同的途径施用，包括但不限于有效剂量的局部皮肤应用、直接注射或可进一步增强长时间作用的制剂，诸如缓释颗粒、悬浮液、凝胶、溶液、霜剂、软膏、泡沫剂、乳剂、微乳剂、乳状物、浆液、气雾剂、喷雾剂、分散剂、微囊剂、囊泡、微粒、湿织物、干织物、面部织物或持续递送装置诸如本领域已知的任何适合的药物递送***。
附图简述
图1显示给皮肤局部应用浓度为0.5％的化合物4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺，在37℃导致抑制诱发的血管扩张。
图2显示在受体溶液中48小时药物的累积量。
发明详述
在本发明的一方面，提供了治疗有此需要的患者的皮肤病的方法，该方法包括、基本由或由施用一定量的药物组合物组成，该药物组合物包含、基本由或由治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐组成。术语“皮肤病”应该理解为与所列出的疾病有关的任何病症、不适或病灶。
可用含有作为活性成分的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺的药物组合物治疗的皮肤病，包括但不限于：酒渣鼻、酒渣鼻爆发性紫癜、晒斑、银屑病、绝经有关的热潮红、脸红和发红有关的热潮红、红斑有关的热潮红、由特应性睾丸切除术皮炎引起的热潮红、昆虫叮咬的发红和痒的治疗、光老化、脂溢性皮炎、痤疮、过敏性皮炎、面部毛细管扩张(先前存在的小血管的扩张)、血管病变、肥大性酒渣鼻(伴有滤泡扩张的鼻肥大)、痤疮样皮疹(可渗出或结痂)、灼烧或刺痛感、皮肤红斑、伴有皮肤血管扩张的皮肤活动过度、莱伊尔氏综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症、痔疮有关的局部发痒和不适、痔疮、轻度多形性红斑、重度多形性红斑、结节性红斑、眼睛浮肿、荨麻疹、瘙痒、紫癜、静脉曲张、接触性皮炎、特应性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、瘀滞性皮炎、慢性单纯性苔癣、口周皮炎、须部假性毛囊炎、环状肉芽肿、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、湿疹。
导致酒渣鼻的皮肤病症可通过摄入辛辣食物、酒精、巧克力、热的或酒精性饮料、温度变化、热、暴露于紫外线或红外辐射、暴露于低的相对湿度、皮肤暴露于强风或空气流、皮肤暴露于表面活性剂、刺激剂、刺激剂皮肤局部剂和化妆品或心理压力被诱发。
在本发明的一方面，提供了治疗有此需要的患者的眼部疾病的方法，该方法包括、基本由或由施用一定量的药物组合物组成，该药物组合物包含、基本由或由治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐组成。
可用含有作为活性成分的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺的药物组合物治疗的眼部疾病，包括但不限于：眼型酒渣鼻、结膜下出血、角膜炎、疱疹性树枝状角膜溃疡、睑结膜、结膜水肿、沙眼瘢痕性上睑下垂、春季结膜炎、睑球粘连、翼状胬肉、翼状胬肉手术后***状瘤、角膜缘结膜炎、巩膜外层炎、巩膜炎、眼静脉静脉曲张、斯特奇-韦伯综合症、颈动脉海绵窦瘘、睑外翻结膜化生。
在任何给定情况下将施用的化合物的实际量将由医生考虑相关情况而确定，诸如病症的严重性、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、病症的原因和施用途径。
在本发明的另一方面，提供了用于治疗皮肤病的方法，其中包含、基本由或由治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺组成的药物组合物选自以下局部皮肤应用，所述局部皮肤应用包含悬浮液、凝胶、溶液、霜剂、洗剂、软膏、泡沫剂、乳剂、微乳剂、乳状物、浆液、气雾剂、喷雾剂、分散剂、微囊剂、囊泡、微粒、湿织物、干织物、面部织物、可进一步增强长时间作用的应用和制剂诸如缓释颗粒、直接注射或持续递送装置诸如本领域已知的任何适合的药物递送***。本发明的药物组合物可用于局部施用，其包括溶液、凝胶、洗剂、霜剂、软膏、泡沫剂、摩丝、乳剂、微乳剂、乳状物、浆液、气雾剂、喷雾剂、分散剂、贴剂、胶束、脂质体、微囊剂、囊泡和其微粒。
乳剂诸如能用作局部载体的霜剂和洗剂以及它们的制备公开于Remington：The Science and Practice of Pharmacy282-291(AlfonsoR.Gennaro编辑第19版，1995)，据此通过引用并入本文。
用于本发明的合适的凝胶公开于Remington：The Science andPractice of Pharmacy1517-1518(Alfonso R.Gennaro编辑第19版，1995)，据此通过引用并入本文。用于本发明的其它合适的凝胶公开于美国专利No.6,387,383、美国专利No.6,517,847和美国专利No.6,468,989。
在本发明的另一方面，提供了用于改善皮肤病的方法，所述皮肤病包括但不限于：酒渣鼻、酒渣鼻爆发性紫癜、晒斑、银屑病、绝经有关的热潮红、由特应性睾丸切除术皮炎引起的热潮红、光老化、脂溢性皮炎、痤疮、过敏性皮炎、面部毛细管扩张(先前存在的小血管的扩张)、血管病变、肥大性酒渣鼻(伴有滤泡扩张的鼻肥大)、痤疮样皮疹(可渗出或结痂)、灼烧或刺痛感、皮肤红斑、伴有皮肤血管扩张的皮肤活动过度、莱伊尔氏综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症、痔疮有关的局部发痒和不适、痔疮、轻度多形性红斑、重度多形性红斑、结节性红斑、眼睛浮肿、荨麻疹、瘙痒、紫癜、静脉曲张、接触性皮炎、特应性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、瘀滞性皮炎、慢性单纯性苔癣、口周皮炎、须部假性毛囊炎、环状肉芽肿、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、湿疹。
在本发明的另一方面，提供了降低与酒渣鼻的治疗方案有关的皮肤刺激的方法，该方案局部应用治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺，用治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺治疗毛细血管扩张或血管病变的方法，因此还包括降低与出现酒渣鼻有关的发红的方法。
在本发明的另一方面，提供了治疗皮肤病的方法，包括但不限于：通过摄入辛辣食物、酒精、巧克力、热的或酒精性饮料、温度变化、热、暴露于紫外线或红外辐射、暴露于低的相对湿度、皮肤暴露于强风或空气流、皮肤暴露于表面活性剂、刺激剂、刺激剂皮肤局部剂和化妆品或心理压力被诱发的酒糟鼻。
在本发明的另一方面，提供了一种制品，其包括包装材料和包含在所述包装材料内的药剂，其中所述药剂对治疗皮肤病是治疗有效的，并且其中所述包装材料包含标签，其指示所述药剂可用于治疗皮肤病，并且其中所述药剂包含有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其盐。
如本文所用，“药物组合物，”意指适合施用于人类患者用于疾病治疗的组合物。在一个实施方案中，本发明的化合物配制为药学上可接受的盐，其进一步包括一种或多种适于皮肤应用的有机或无机载体或赋形剂。药学上可接受的赋形剂可包括一种或多种皮肤渗透剂、保湿剂、防腐剂、胶凝剂、保护剂、水包油、油包水、水包油包水和硅乳剂包水包油。药物组合物可包含赋形剂、粘合剂、润滑剂、溶剂、崩解剂，或皮肤渗透增强剂。
“药学上可接受的盐”是指那些保留生物效应和游离碱的性质并通过与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)或有机酸(诸如例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸和水杨酸等)反应获得的盐。(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahal&CamilleG.Wermuth(编辑)，Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich，2002，329-345)。如美国专利No.7,491，383B2所公开的，化合物4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺可被配制成具有功效增强的组分，其据此通过引用整体并入。
化合物4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺具有对持续作用，特别是当药物连续递送时(例如通过皮肤贴剂对皮肤)有利的理化和药代动力学性质。本发明可用于连同局部应用的酒渣鼻治疗，诸如阿维菌素家族的大环内酯、被称为米尔倍霉素的大环内酯、其它α1或α2受体激动剂、类视黄醇、植物鞘胺醇、绿茶提取物、壬二酸。
本发明也可连同其它种类的化合物使用，诸如：
抗微生物剂(诸如抗寄生虫剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂)；
甲硝哒唑、伊维菌素、克林霉素、红霉素、四环素、多西环素、米诺环素；
甾体和非甾体抗炎剂(诸如皮质类固醇、他克莫司、吡美莫司、环孢霉素A)；
抗血管生成剂；
遮光剂或如同遮光剂起作用的任何物质(诸如二氧化钛、氧化锌、阿伏苯宗)；
抗氧化剂(诸如维生素C、E、槲皮素、白藜芦醇)；
其它α激动剂(诸如溴莫尼定、羟甲唑啉、可乐定)；
β阻滞剂(诸如纳多洛尔、***、卡维地洛)；
抗组胺剂；
类视黄醇(诸如维甲酸、阿达帕林、他扎罗汀、异维甲酸、视黄醛)
过氧化苯甲酰；
薄荷醇和其它“冷却”剂；
磺胺醋酰钠和衍生物；
丝氨酸蛋白酶(激肽释放酶)抑制剂(诸如氨基己酸)。
本发明不限于举例说明的实施方案的范围内，其仅意欲作为本发明特定方面的说明。通过仔细阅读最初提交的包括权利要求书的说明书，本领域技术人员将显而易知除了本文所公开的那些修改之外的本发明的各种修改。所有此类修改意欲落在所附权利要求的范围内。
实施例1
大鼠血流测定
背景
作用于交感神经***外流的α-肾上腺素能激动剂能调节响应温度变化的皮肤血流。
方法
激光多普勒微脉管灌注监测(激光多普勒血流仪LDP技术)用于监测红血球在后足垫的微脉管***中的灌注。激光多普勒血流仪(LDP)是OxyFlo Microvascular Perfusion Monitor，来自OxfordOptronix LTd.UK。
简言之，15μL测试制品局部应用到麻醉的CD大鼠的一只后足垫并且15μL载体应用到另一只足垫。使用的无毛CD大鼠是自发突变模型，其在20世纪80年代后期分离自Charles River的Crl：CD(SD)集落。在1993年重新得到并且随后被转移到Charles River，Raleigh，NC用于隔离室生产。该模型不呈现毛发生长的典型特性并且在其它无毛模型中未发现。尚未进行特定基因分析以鉴定突变。组织病理学已经确定该模型是有胸腺的。
测试制品施用后30分钟，测量动态血流变化并且每个温度间隔每15秒记录一次，进行4分钟，共5个间隔(22℃→37℃→4℃→37℃→22℃)。将大鼠放置在37℃的加热垫上以提高它们的温度，并放置在冰浴垫上以使其温度降低至4℃。将两个爪的血流水平进行比较。化合物4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺显示出17％总血流量的抑制。BPU Flow2-样品T检验不等方差显示P＝0.014(＜0.05)。它具有显著差异。
图1显示给皮肤局部施用浓度为0.5％的化合物4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺，在37℃导致抑制诱发的血管扩张。
实施例2
体外人皮肤渗透测定
将人离体躯干皮肤切割成多个更小的部分，其足够大以满足装到标准的1cm2或2cm2静态Franz扩散池上。用由1X PBS和0.008％庆大霉素组成的受体溶液充满皮肤受体室的容量，并且表皮腔室(通道)对周围实验室环境保持开放。将细胞放置在扩散装置中，其中与真皮下面接触的受体溶液以～600RPM进行磁力搅拌，并且保持其温度以达到皮肤表面温度32.0±1.0℃。
为了确保每个皮肤部分的完整性，在应用测试产品之前确定其对氚化水的渗透性。3H2O的吸收小于1.56μL-equ/cm2的皮肤样本是考虑可以接受的。
测试产品应用到对每个供体都相同的皮肤供体的三个(3)重复部分，评估三个(3)供体的指定剂量的持续时间。5mg制剂/cm2/皮肤部分的剂量均匀分散并且使用玻璃棒涂抹到皮肤表面。
在指定的时间点和剂量持续时间研究结束时，整体去除受体溶液，并且保存预定体积的等分试样用于随后的分析。在最后一个受体样品收集完后，去除供体室(通道)，并且将皮肤表面清洗两次以收集皮肤表面上任何未被吸收的制剂。表面清洗后，用胶带剥离皮肤以去除角质层。将剥离的胶带条在乙腈中萃取过夜，并分析化合物含量。然后从扩散的细胞中去除皮肤，分成表皮和真皮，并且将每个皮肤样品在合适的溶剂中萃取过夜，并分析目标药物的含量。在分析期间将所有的样品储存在～-20℃(±10℃)。用HPLC/MS分析方法来定量每个目标化合物的浓度。
供体内的重复取平均值并且计算每个关键参数的标准偏差。然后整理供体平均值并且计算供体群体之间的平均值和标准误差。
图2显示在0.54％(w/v)的剂量局部应用到皮肤后，在皮肤下的受体溶液中出现的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺的累积的经皮吸收。

Claims (15)

1.一种用于治疗患有皮肤病的患者的皮肤病的方法，所述方法包括用包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其盐的药物组合物治疗所述患者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病选自：酒渣鼻、酒渣鼻爆发性紫癜、晒斑、银屑病、绝经有关的热潮红、由特应性睾丸切除术皮炎引起的热潮红、光老化、脂溢性皮炎、痤疮、过敏性皮炎、面部毛细管扩张、血管病变、肥大性酒渣鼻、痤疮样皮疹、灼烧或刺痛感、皮肤红斑、伴有皮肤血管扩张的皮肤活动过度、莱伊尔氏综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症、痔疮有关的局部发痒和不适、痔疮、轻度多形性红斑、重度多形性红斑、结节性红斑、眼睛浮肿、荨麻疹、瘙痒、紫癜、静脉曲张、接触性皮炎、特应性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、瘀滞性皮炎、慢性单纯性苔癣、口周皮炎、须部假性毛囊炎、环状肉芽肿、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、湿疹、眼型酒渣鼻、结膜下出血、角膜炎、疱疹性树枝状角膜溃疡、睑结膜、结膜水肿、沙眼
瘢痕性上睑下垂、春季结膜炎、睑球粘连、翼状胬肉、翼状胬肉手术后***状瘤、角膜缘结膜炎、巩膜外层炎、巩膜炎、眼静脉静脉曲张、斯特奇-韦伯综合症、颈动脉海绵窦瘘、睑外翻结膜化生。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是酒渣鼻。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是银屑病。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是酒渣鼻爆发性紫癜。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是面部毛细管扩张。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是皮肤红斑。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物局部施用于所述皮肤。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物选自悬浮液、凝胶、溶液、霜剂、洗剂、软膏、泡沫剂、乳剂、微乳剂、乳状物、浆液、气雾剂、喷雾剂、分散剂、微囊剂、囊泡、微粒、湿织物、干织物、面部织物、可进一步增强长时间作用的应用和制剂诸如缓释颗粒。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物是霜剂。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物是凝胶。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物是洗剂。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物是面部织物的一部分。
15.一种制品，其包括包装材料和包含在所述包装材料内的药剂，其中所述药剂对治疗皮肤病是治疗有效的，并且其中所述包装材料包含标签，其指示所述药剂可用于治疗皮肤病，并且其中所述药剂包含有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其盐。
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