CN110683976A - 一种制备(r)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备(R)‑硒甲基硒代半胱氨酸的方法,包括以下步骤:首先制备(3S,6S)‑3,6‑二氯甲基‑2,5‑二酮哌嗪;然后在氮气氛围下,以醇为溶剂,利用硼氢化钠与二甲基二硒醚反应生成甲硒醇钠;利用甲硒醇钠与(3S,6S)‑3,6‑二氯甲基‑2,5‑二酮哌嗪反应生成(3S,6S)‑3,6‑二甲硒甲基‑2,5‑二酮哌嗪,最后(3S,6S)‑3,6‑二甲硒甲基‑2,5‑二酮哌嗪水解生成(R)‑硒甲基硒代半胱氨酸。本发明所述方法的原料易得、价廉,操作方便,反应条件温和,产品易分离、产率高,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法。
背景技术
硒是人体必需的微量元素,是人体多种酶的重要组成部分,具有抗氧化、防癌、解毒、促进生长、提高免疫力等多种功能,机体一旦缺硒,将直接导致心脑血管病、高血压、代谢综合症、胃肠道疾病、糖尿病、哮喘、帕金森病、肝病、癌症等多种疾病的发生,因此,硒对人类健康的巨大作用是其它物质无法替代的。
世界上大部分地区缺硒,我国72%的地区都属于缺硒地区,需要补硒。然而,人们在日常膳食中获取的硒有限,远不能满足人体对硒的需求,迫切需要补充硒营养强化剂来实现补硒的目的。常用的硒营养强化剂是 L-硒甲基硒代半胱氨酸(或R-构型),它是第21种人体必需氨基酸—L-硒代半胱氨酸的硒甲基化衍生物,它广泛存在于黄芪、大蒜、洋葱和椰菜等植物以及富硒酵母中,具有化学结构明确、毒性小、生物利用率高、补硒效果好等优点,不仅对多种肿瘤(如乳腺癌,***癌,肝癌等)有预防作用,而且对癌症治疗有辅助作用,具有广阔的应用前景。2002年,硒-甲基硒代半胱氨酸被美国FDA认定为最新一代硒源类饮食补充剂;2009年,L-硒甲基硒代半胱氨酸被我国***批准为新型营养强化剂(食品添加剂新品种2009年第11号公告)。
目前,硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法主要有以下几种:
(一)甲硒基乙醛法
该法是模仿海因法,它是以甲硒醇盐与氯乙醛反应制得甲硒基乙醛,再与氰化物成环生成甲硒基甲基乙内酰脲,然后碱水解开环、酸化得到DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。该法反应步骤长,且使用剧毒物氰化物,在安全、环保和职业健康方面风险巨大,同时得到的产物为外消旋体,需拆分才能得到单一构型L-硒甲基硒代半胱氨酸。
(江西川奇药业有限公司. 一种通过甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法,中国专利:ZL200610124942.6)。
(二)甲硒醇钠与α-氨基丙烯酸衍生物加成法
首先由甲硒醇及其盐溶液与α-氨基丙烯酸衍生物加成反应生成β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物,然后用碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾水解皂化β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物中的酯基,用盐酸或硫酸酸化得其羧酸化合物;再用盐酸或硫酸加热水解脱去β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物中的氨基保护基-乙酰基,得到β-甲硒基-α-氨基丙酸盐酸盐或硫酸盐,最后用氨气或三乙胺中和得到DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。该法原料α-乙酰氨基丙烯酸及衍生物来源困难、价格昂贵、制备过程复杂,国内无生产厂家;甲硒醇沸点低、易挥发、毒性大、难制备、无商品化,其盐不稳定,难于提纯,无商品化;得到的最终产物为外消旋体DL-硒甲基硒代半胱氨酸,需要拆分获得单一构型L-硒甲基硒代半胱氨酸,导致工艺长、收率低、生产成本高,不利于工业化生产。
(江西川奇药业有限公司. 一种利用α-氨基丙烯酸衍生物制备硒甲基硒代半胱氨酸的方法,中国专利:ZL200710051362.3)。
(三)甲硒醇钠取代氯丙氨酸或氯丙氨酸甲酯法
(1)二硒化钠法:首先将氯丙氨酸与二硒化钠反应生成硒代胱氨酸,然后用金属钠/液氨(-70℃)还原裂解Se-Se键,再甲基化得硒甲基硒代半胱氨酸,该法反应条件苛刻,在超低温下使用金属钠和液氨,需要特殊反应装置,不利于大规模生产。
(Ioanna A, Wiro M P B, Menge. Synthesis of novel se-substitutedselenocysteine derivatives as potential kidney selective prodrugs ofbiologically active selenol compounds:evaluation of kinetics of β-eliminationreactions in rat renal cytosol. J. Med. Chem, 1996, 39: 2040-2046)。
(2)甲硒醇钠法:用甲硒醇盐取代3-氯丙氨酸及其衍生物中的氯,制得硒甲基硒代半胱氨酸,该法因氯丙氨酸原料来源困难,生产成本高,收率低,不利于大规模生产。
(Muhammed M, Kalyanam N. Manufacturing processes for se-methyl-L-selenocysteine, US06794537B1, 2002)。
(四)N-叔丁氧酰基-L-丝氨酸-β-内脂法
N-叔丁氧酰基-L-丝氨酸与偶氮二甲酸二酯在有三烷(芳)基磷或亚磷酸盐存在下反应生成β-内酯,再与甲硒醇或其盐反应生成叔丁氧酰基保护的硒甲基硒代半胱氨酸,最后脱保护基得产物硒甲基硒代半胱氨酸。此法底物N-叔丁氧酰基-L-丝氨酸-β-内脂制备困难,且所涉及的反应原料和保护剂价格高,反应时间长,总收率不高。
(Julian, E Spallholz. A method of using synthetic L-Se-methylselenocysteine as a nutriceutical and a method of its synthesis,EP1205471A1, 2001)。
(五)甲硒醇钠与二溴丙腈的取代、氨解及水解法
首先是甲硒醇盐选择性地与2,3-二卤丙腈发生亲核取代反应生成2-卤-3-甲硒基丙腈,再酸解得到2-卤-3-甲硒基丙酸,最后氨化得到DL-硒甲基硒代半胱氨酸。该方法中,底物二溴丙腈的制备是丙烯腈与液溴加成制得的,大量使用易挥发、毒性大的液溴,使操作难度大、设备要求高,同时污染严重、环保费用高;硒醇盐与底物的亲核取代反应,选择性差,收率低;最终产物是外消旋体,需拆分得到单一构型的光学活性物质,因此该工艺繁琐、冗长、收率低,只适用于实验室制备而不适用于工业化生产。
(王玲. 硒甲基硒代半胱氨酸的合成、消旋与拆分方法,中国专利:CN201010107900.8)。
综上所述,这些合成方法各有不足,如:原料来源困难、价格高;工艺路线复杂、收率低;反应条件苛刻、设备要求高;涉及剧毒原料、环境污染严重;以及目标产物为外消旋体(DL-构型)、需拆分等问题,因此它们都难以实现规模化生产。
为满足市场需求,亟需对硒-甲基硒代半胱氨酸合成方法进行改进,找到一条适合工业化生产的新方法。
发明内容
基于现有技术的不足,本发明的目的在于提供了一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,通过采用了一种新的反应底物来制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸,不仅具有原料来源广、价廉、工艺简单、收率高的优点,而且开发出一条新的合成路线,实现了合成工艺的多样化。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案为:
一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,包括以下步骤:
(1)制备(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪:以L-丝氨酸为起始原料,依次经酯化、环化、氯化制得;
(2)制备甲硒醇钠:在氮气氛围下,以醇为溶剂,利用硼氢化钠与二甲基二硒醚反应生成甲硒醇钠;
(3)亲核取代:利用步骤(1)所得甲硒醇钠与步骤(1)所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪反应生成(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪;
(4)水解:步骤(3)所得(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解生成(R)-硒甲基硒代半胱氨酸。
优选地,步骤(1)具体为:
a)酯化:将醇溶液降温至-2~0℃,在搅拌和恒温条件下,加入催化剂,搅拌0.5~2小时,然后加入L-丝氨酸,恒温搅拌0.5~1.5小时后,升温至室温,继续搅拌0.5~2小时,再回流 2~5小时,检测L-丝氨酸已反应完全,停止搅拌,减压浓缩后,边搅拌边加入乙酸乙酯,析出沉淀后,固液分离,取固体烘干,得到中间体1;
b)环化:在搅拌条件下,将钠溶于醇溶液中,再加入步骤a)所得中间体1,搅拌加热回流0.5~2小时,冷至室温后,固液分离,取滤液浓缩后,加入甲苯,再浓缩至醇溶液完全除去,剩余物回流10~15小时后,减压蒸除溶剂得棕色油状物,再加入醇溶液回流10~60分钟,冷却至室温,固液分离,取固体烘干,得到中间体2;
其中,钠与中间体1的质量比为1:5~10;
c)氯化:在冰浴条件下,将步骤b)所得中间体2加入氯化剂中,搅拌均匀后,升温至室温并继续搅拌0.5~2小时,再继续升温至35~40℃,恒温搅拌0.5~2小时,冷却至室温,加入***稀释后,过滤,再用***洗涤至少2次,放置至氯化剂挥发完后,水洗、过滤、干燥,即得3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪。
优选地,步骤a)中所述催化剂为氯化氢、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯化亚砜、强酸性离子交换树脂及路易斯酸中的一种;步骤a)及步骤b)中所述醇溶液为甲醇、乙醇、叔丁醇及苄醇中的一种;步骤c)中所述氯化剂为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三甲基氯化硅及氯化亚砜中的一种。
优选地,步骤(2)具体为:在氮气氛围、搅拌条件下,将金属钠溶于醇溶液中,再加入硼氢化钠,混合均匀后,加入二甲基二硒醚,于55~65℃搅拌反应1~2小时,即得含甲硒醇钠的反应体系;其中,二甲基二硒醚与硼氢化钠的摩尔比为1:1.04~1.5。
进一步,所述醇溶液为甲醇或乙醇;醇溶液中金属钠的加入量为5~10 g/L。
优选地,步骤(3)具体为:将步骤(2)所得含甲硒醇钠的反应体系降温至45~50℃,加入步骤(1)所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪,在搅拌条件下,加热回流3~24小时,经TLC检测(3S,6S)-3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪已反应完全后,过滤,取滤液于0~7℃放置6~15小时,固液分离、取固体水洗、烘干,得到(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪;其中,甲硒醇钠与(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪的摩尔比为1:0.4~0.46。
进一步,步骤(4)具体为:将步骤(3)所得(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪加入盐酸溶液中,在搅拌条件下,于50~120℃加热3~50小时,通过TLC检测(3S,6S)-3,6-二-甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解完全;减压蒸干溶剂后,用水溶解,再用pH值调节剂调节体系pH至5.0~6.5,于0~7℃放置6~15小时,固液分离后,取固体水洗,再用水-乙醇重结晶,即得(R)-硒甲基硒代半胱氨酸。
优选地,盐酸溶液中(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪的加入量为0.05~0.1 g/mL。
优选地,盐酸浓度为4.0~12.0 mol/L。
优选地,所述pH值调节剂为三乙胺、吡啶或氨水。
本发明所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,合成路线如下:
(1)
(2)
(3)
(4)
上述方法中所用原料均为普通市售产品。
本发明以制备的(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪为原料,通过与甲硒醇钠亲核取代、水解、中和制得(R)-硒甲基硒代半胱氨酸,其中,甲硒醇钠的制备及与(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪亲核取代反应采用一锅法,这样可克服甲硒醇钠的不稳定性、难分离提纯的缺点;同时得到的产物为单一光学活性物质,这样可克服繁琐、冗长的拆分工序。本发明所述方法的原料易得、价廉,中间体易制备、操作方便,反应条件温和,产品易分离、产率高,适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚,下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明,但所述实施例旨在解释本发明,而不能理解为对本发明的限制,实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
实施例1
一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,包括以下步骤:
(1)制备(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪:
a)酯化:在装有电动搅拌器、回流冷凝管、温度计及恒压滴液漏斗的反应烧瓶中,加无水甲醇400 mL,冰浴冷却到0℃下,开动搅拌,缓慢滴加新蒸氯化亚砜80 mL,滴加过程中体系温度不超0℃,滴加完毕后,继续搅拌1 h,然后加入L-丝氨酸50 g(分批加入),加完后,恒温搅拌反应45 min,再升至室温反应1 h,然后回流3 h(TCL检验L-丝氨酸反应完全),减压浓缩至小体积,边搅拌边加入乙酸乙酯200 mL,有白色沉淀析出,抽滤,烘干,得产品68 g(中间体1,即L-丝氨酸甲酯盐酸盐),收率92%,m.p.159-161℃, [ɑ]D 22=+4.5(C2.0,CH3OH);
b)环化:在装有电动搅拌器、回流冷凝管的反应烧瓶中,加入甲醇500 mL,金属钠10 g,待钠完全溶解后,加入62.2 g中间体1,搅拌加热回流1 h,冷至室温后,过滤,滤液浓缩至小体积加入甲苯500 mL,再浓缩至甲醇除去,剩余物回流12 h,停止反应,减压蒸除溶剂得棕色油状物,加入甲醇100 mL回流20 min,冷却至室温,过滤,得淡黄色固体40.6 g(中间体2),收率52.3%,m.p.229.3-230.1℃,不用提纯,直接用于下一步反应;
c)氯化:在装有电动搅拌,回流冷凝管的三口烧瓶中,加入氯化亚砜300 mL,冰浴冷却下,缓慢加入40 g步骤b)所得中间体2,搅拌均匀后,慢慢升至室温搅拌1 h,再继续升温至37℃搅拌1 h,冷却至室温,加入无水***300 mL稀释,过滤,***洗涤两次,通风橱中放置,待氯化亚砜挥发完后,水洗,过滤,干燥,得淡黄色3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪产品45 g,收率94.5%,m.p.241℃。
(2) 制备甲硒醇钠:向装有搅拌器和氮气导气管的三口烧瓶中,加入1000 mL甲醇和10.0 g金属钠,在氮气氛围、搅拌条件下,待钠溶解后,加入21.0 g硼氢化钠,混合均匀后,滴加41.2 g二甲基二硒醚,滴完后,于58~60℃下搅拌反应1 h,即得含甲硒醇钠的反应体系;
(3)亲核取代:将步骤(2)所得含甲硒醇钠的反应体系降温至45~50℃,加入48.0 g步骤(1)所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪,在搅拌条件下,加热回流3 h,通过TLC检测(3S,6S)-3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪已反应完全,趁热过滤,取滤液于0~5℃下放置12h,析出白色固体,抽滤,滤饼水洗、烘干,得粗产品57.6 g,即(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪(无需提纯);
(4)水解:取步骤(3)所得粗产品50.0 g,加入500 mL浓度为6.0 mol/L的盐酸中,在搅拌条件下,加热回流3 h,通过TLC检测(3S,6S)-3,6-二-甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解完全;减压蒸干溶剂,至游离的HCl完全除去,得到白色固体,用200 mL水溶解后,滴加吡啶调节体系pH至5.0~6.0,于0~5℃下放置12 h,过滤,滤饼水洗,再用水-乙醇(1:1)重结晶,得产品(R)-硒甲基硒代半胱氨酸45.4 g,收率为82.5%。
实施例1的合成路线如下:
对步骤(4)所得产品进行物性分析及结构表征,结果如下:
m.p.179.5-180.2℃;[ɑ]D 20=-14.0゜(C=1,H2O)。
元素分析(% ),实测值:C 26.27; H 5.036; N 7.794,理论值: C 26.39; H4.98;N 7.69; ESI-MS,m/z : [M+H]+ 实测值183.9874;理论值183.9877。
IR(KBr,cm-1)3330(N-H),3136-3020,2920(C-H),2710-2500,1623(C=O),1570,1482,1410(C-O),1380(C-H)。
1HNMR (D2O,300MHz),δ(ppm):4.10 (t,1H,-CH-) , 3.08 (dd, 2H,-CH2-) ,2.00(s,3H,-CH3 );
13CNMR(D2O ),δ(ppm):173.4(-COOH),53.8(-CH-),25.0(-CH2-),4.53( -CH3 );
77SeNMR (D2O ),δ(ppm): 240.0(SeCH3 )。
通过对上述检测结果分析,确认该产品结构与(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的结构完全相符。
实施例2
一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,包括以下步骤:
(1)制备(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪:同实施例1;
(2)制备甲硒醇钠:向装有搅拌器和氮气导气管的三口烧瓶中,加入2000 mL甲醇和10.0 g金属钠,在氮气氛围、搅拌条件下,待钠溶解后,加入21.0 g硼氢化钠,混合均匀后,滴加41.2 g二甲基二硒醚,滴完后,于58~60℃下搅拌反应1 h,即得含甲硒醇钠的反应体系;
(3)亲核取代:将步骤(2)所得含甲硒醇钠的反应体系降温至45~50℃,加入48.0 g步骤(1)所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪,在搅拌条件下,加热回流3 h,通过TLC检测(3S,6S)-3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪已反应完全,趁热过滤,取滤液于0~5℃下放置12h,析出白色固体,抽滤,滤饼水洗、烘干,得粗产品55.0 g,即(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪(无需提纯);
(4)水解:取步骤(3)所得粗产品50.0 g,加入750 mL浓度为6.0 mol/L的盐酸中,在搅拌条件下,于加热回流3 h,通过TLC检测(3S,6S)-3,6-二-甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解完全;减压蒸干溶剂,至游离的HCl完全除去,得到白色固体,用200 mL水溶解后,滴加吡啶调节体系pH至5.0~6.0,于0~5℃下放置12h,过滤,滤饼水洗,再用水-乙醇(1:1)重结晶,得产品(R)-硒甲基硒代半胱氨酸47.0 g,收率为85.8%。
与实施例1相比,实施例2区别在于:改变了步骤(2)中甲醇的用量以及步骤(4)中盐酸的用量。
对步骤(4)所得产品进行物性分析及结构表征,结果同实施例1。
实施例3
一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,包括以下步骤:
(1)制备(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪:同实施例1;
(2)制备甲硒醇钠:向装有搅拌器和氮气导气管的三口烧瓶中,加入1000 mL甲醇和10.0 g金属钠,在氮气氛围、搅拌条件下,待钠溶解后,加入21.0 g硼氢化钠,混合均匀后,滴加41.2 g二甲基二硒醚,滴完后,于58~60℃下搅拌反应1 h,即得含甲硒醇钠的反应体系;
(3)亲核取代:将步骤(2)所得含甲硒醇钠的反应体系降温至45~50℃,加入48.0 g步骤(1)所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪,在搅拌条件下,加热回流10 h,通过TLC检测(3S,6S)-3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪已反应完全,趁热过滤,取滤液于0~5℃下放置12h,析出白色固体,抽滤,滤饼水洗、烘干,得粗产品53.0 g,即(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪(无需提纯);
(4)水解:取步骤(3)所得粗产品50.0 g,加入1000 mL浓度为6.0 mol/L的盐酸中,在搅拌条件下,于加热回流6 h,通过TLC检测(3S,6S)-3,6-二-甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解完全;减压蒸干溶剂,至游离的HCl完全除去,得到白色固体,用200 mL水溶解后,滴加吡啶调节体系pH至5.0~6.0,于0~5℃下放置12 h,过滤,滤饼水洗,再用水-乙醇(1:1)重结晶,得产品(R)-硒甲基硒代半胱氨酸43.4 g,收率为78.2%。
与实施例1相比,实施例3区别在于:改变了步骤(4)中盐酸的用量及回流时间。
对步骤(4)所得产品进行物性分析及结构表征,结果同实施例1。
综上所述,实施例1~3利用(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸,产品易分离、产率高,经济可行。
Claims (10)
1.一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)制备(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪:以L-丝氨酸为起始原料,依次经酯化、环化、氯化制得;
(2)制备甲硒醇钠:在氮气氛围下,以醇为溶剂,利用硼氢化钠与二甲基二硒醚反应生成甲硒醇钠;
(3)亲核取代:利用步骤(1)所得甲硒醇钠与步骤(1)所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪反应生成(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪;
(4)水解:步骤(3)所得(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解生成(R)-硒甲基硒代半胱氨酸。
2.根据权利要求1所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,其特征在于,步骤(1)具体为:
a)酯化:将醇溶液降温至-2~0℃,在搅拌和恒温条件下,加入催化剂,搅拌0.5~2小时,然后加入L-丝氨酸,恒温搅拌0.5~1.5小时后,升温至室温,继续搅拌0.5~2小时,再回流 2~5小时,检测L-丝氨酸已反应完全,停止搅拌,减压浓缩后,边搅拌边加入乙酸乙酯,析出沉淀后,固液分离,取固体烘干,得到中间体1;
b)环化:在搅拌条件下,将钠溶于醇溶液中,再加入步骤a)所得中间体1,搅拌加热回流0.5~2小时,冷至室温后,固液分离,取滤液浓缩后,加入甲苯,再浓缩至醇溶液完全除去,剩余物回流10~15小时后,减压蒸除溶剂得棕色油状物,再加入醇溶液回流10~60分钟,冷却至室温,固液分离,取固体烘干,得到中间体2;
其中,钠与中间体1的质量比为1:5~10;
c)氯化:在冰浴条件下,将步骤b)所得中间体2加入氯化剂中,搅拌均匀后,升温至室温并继续搅拌0.5~2小时,再继续升温至35~40℃,恒温搅拌0.5~2小时,冷却至室温,加入***稀释后,过滤,再用***洗涤至少2次,放置至氯化剂完全挥发后,水洗、过滤、干燥,即得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪。
3.根据权利要求2所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,其特征在于:步骤a)中所述催化剂为氯化氢、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯化亚砜、强酸性离子交换树脂及路易斯酸中的一种;步骤a)及步骤b)中所述醇溶液为甲醇、乙醇、叔丁醇及苄醇中的一种;步骤c)中所述氯化剂为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三甲基氯化硅及氯化亚砜中的一种。
4.根据权利要求1所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,其特征在于,步骤(2)具体为:在氮气氛围、搅拌条件下,将金属钠溶于醇溶液中,再加入硼氢化钠,混合均匀后,加入二甲基二硒醚,于55~65℃搅拌反应1~2小时,即得含甲硒醇钠的反应体系;其中,二甲基二硒醚与硼氢化钠的摩尔比为1:1.04~1.5。
5.根据权利要求4所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,其特征在于:所述醇溶液为甲醇或乙醇;醇溶液中金属钠的加入量为5~10 g/L。
6.根据权利要求4所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,其特征在于,步骤(3)具体为:将步骤(2)所得含甲硒醇钠的反应体系降温至45~50℃,加入步骤(1)所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪,在搅拌条件下,加热回流3~24小时,经TLC检测(3S,6S)-3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪已反应完全后,过滤,取滤液于0~7℃放置6~15小时,固液分离、取固体水洗、烘干,得到(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪;其中,甲硒醇钠与(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪的摩尔比为1:0.4~0.46。
7.根据权利要求1至6任一所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,其特征在于,步骤(4)具体为:将步骤(3)所得(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪加入盐酸溶液中,在搅拌条件下,于50~120℃加热3~50小时,通过TLC检测(3S,6S)-3,6-二-甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解完全;减压蒸干溶剂后,用水溶解,再用pH值调节剂调节体系pH至5.0~6.5,于0~7℃放置6~15小时,固液分离后,取固体水洗,再用水-乙醇重结晶,即得(R)-硒甲基硒代半胱氨酸。
8.根据权利要求7所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,其特征在于:盐酸溶液中(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪的加入量为0.05~0.1 g/mL。
9.根据权利要求7所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,其特征在于:盐酸浓度为4.0~12.0 mol/L。
10.根据权利要求7所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法,其特征在于:所述pH值调节剂为三乙胺、吡啶或氨水。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113698331A (zh) * | 2020-05-23 | 2021-11-26 | 普济生物科技(台州)有限公司 | 一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法 |
CN115872911A (zh) * | 2021-09-27 | 2023-03-31 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法 |
CN117586293A (zh) * | 2024-01-11 | 2024-02-23 | 中国农业大学 | 一种新型有机硒硼试剂及其合成l-硒-甲基硒代半胱氨酸的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101374806A (zh) * | 2006-01-28 | 2009-02-25 | 赢创德固赛有限责任公司 | 从高丝氨酸制备甲硫氨酸的方法 |
CN102869646A (zh) * | 2010-03-09 | 2013-01-09 | 诺华丝国际股份有限公司 | 由高丝氨酸经由内酯中间体制备甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸的方法 |
CN108516991A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-09-11 | 山东省农药科学研究院 | 一种精草铵膦的制备方法 |
CN109438307A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-03-08 | 济源市万洋华康生物科技有限公司 | 一种l-硒代蛋氨酸的制备方法 |
CN109535052A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-03-29 | 济源市万洋华康生物科技有限公司 | 一种l-硒甲基硒代半胱氨酸的制备方法 |
-
2019
- 2019-11-04 CN CN201911063801.1A patent/CN110683976A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101374806A (zh) * | 2006-01-28 | 2009-02-25 | 赢创德固赛有限责任公司 | 从高丝氨酸制备甲硫氨酸的方法 |
CN102869646A (zh) * | 2010-03-09 | 2013-01-09 | 诺华丝国际股份有限公司 | 由高丝氨酸经由内酯中间体制备甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸的方法 |
CN108516991A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-09-11 | 山东省农药科学研究院 | 一种精草铵膦的制备方法 |
CN109438307A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-03-08 | 济源市万洋华康生物科技有限公司 | 一种l-硒代蛋氨酸的制备方法 |
CN109535052A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-03-29 | 济源市万洋华康生物科技有限公司 | 一种l-硒甲基硒代半胱氨酸的制备方法 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113698331A (zh) * | 2020-05-23 | 2021-11-26 | 普济生物科技(台州)有限公司 | 一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法 |
CN113698331B (zh) * | 2020-05-23 | 2023-12-15 | 普济生物科技(台州)有限公司 | 一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法 |
CN115872911A (zh) * | 2021-09-27 | 2023-03-31 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法 |
CN115872911B (zh) * | 2021-09-27 | 2024-06-11 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法 |
CN117586293A (zh) * | 2024-01-11 | 2024-02-23 | 中国农业大学 | 一种新型有机硒硼试剂及其合成l-硒-甲基硒代半胱氨酸的应用 |
CN117586293B (zh) * | 2024-01-11 | 2024-04-16 | 中国农业大学 | 一种新型有机硒硼试剂及其合成l-硒-甲基硒代半胱氨酸的应用 |
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