CN110683976A

CN110683976A - 一种制备(r)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法

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Publication number: CN110683976A
Application number: CN201911063801.1A
Authority: CN
Inventors: 王小松; 卢会芹; 王兴东; 王阳; 李霁宇
Original assignee: Jiyuan Wanyang Hua Kang Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Jiyuan Wanyang Hua Kang Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2019-11-04
Filing date: 2019-11-04
Publication date: 2020-01-14

Abstract

本发明公开了一种制备(R)‑硒甲基硒代半胱氨酸的方法，包括以下步骤：首先制备(3S,6S)‑3,6‑二氯甲基‑2,5‑二酮哌嗪；然后在氮气氛围下，以醇为溶剂，利用硼氢化钠与二甲基二硒醚反应生成甲硒醇钠；利用甲硒醇钠与(3S,6S)‑3,6‑二氯甲基‑2,5‑二酮哌嗪反应生成(3S,6S)‑3,6‑二甲硒甲基‑2,5‑二酮哌嗪，最后(3S,6S)‑3,6‑二甲硒甲基‑2,5‑二酮哌嗪水解生成(R)‑硒甲基硒代半胱氨酸。本发明所述方法的原料易得、价廉，操作方便，反应条件温和，产品易分离、产率高，适合工业化生产。

Description

一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法。

背景技术

硒是人体必需的微量元素，是人体多种酶的重要组成部分，具有抗氧化、防癌、解毒、促进生长、提高免疫力等多种功能，机体一旦缺硒，将直接导致心脑血管病、高血压、代谢综合症、胃肠道疾病、糖尿病、哮喘、帕金森病、肝病、癌症等多种疾病的发生，因此，硒对人类健康的巨大作用是其它物质无法替代的。

世界上大部分地区缺硒，我国72%的地区都属于缺硒地区，需要补硒。然而，人们在日常膳食中获取的硒有限，远不能满足人体对硒的需求，迫切需要补充硒营养强化剂来实现补硒的目的。常用的硒营养强化剂是 L-硒甲基硒代半胱氨酸(或R-构型)，它是第21种人体必需氨基酸—L-硒代半胱氨酸的硒甲基化衍生物，它广泛存在于黄芪、大蒜、洋葱和椰菜等植物以及富硒酵母中，具有化学结构明确、毒性小、生物利用率高、补硒效果好等优点，不仅对多种肿瘤（如乳腺癌，***癌，肝癌等）有预防作用，而且对癌症治疗有辅助作用，具有广阔的应用前景。2002年，硒-甲基硒代半胱氨酸被美国FDA认定为最新一代硒源类饮食补充剂；2009年，L-硒甲基硒代半胱氨酸被我国***批准为新型营养强化剂（食品添加剂新品种2009年第11号公告）。

目前，硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法主要有以下几种：

（一）甲硒基乙醛法

该法是模仿海因法，它是以甲硒醇盐与氯乙醛反应制得甲硒基乙醛，再与氰化物成环生成甲硒基甲基乙内酰脲，然后碱水解开环、酸化得到DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。该法反应步骤长，且使用剧毒物氰化物，在安全、环保和职业健康方面风险巨大，同时得到的产物为外消旋体，需拆分才能得到单一构型L-硒甲基硒代半胱氨酸。

（江西川奇药业有限公司. 一种通过甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法，中国专利：ZL200610124942.6）。

（二）甲硒醇钠与α-氨基丙烯酸衍生物加成法

首先由甲硒醇及其盐溶液与α-氨基丙烯酸衍生物加成反应生成β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物，然后用碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾水解皂化β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物中的酯基，用盐酸或硫酸酸化得其羧酸化合物；再用盐酸或硫酸加热水解脱去β-甲硒基-α-氨基丙酸衍生物中的氨基保护基-乙酰基，得到β-甲硒基-α-氨基丙酸盐酸盐或硫酸盐，最后用氨气或三乙胺中和得到DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。该法原料α-乙酰氨基丙烯酸及衍生物来源困难、价格昂贵、制备过程复杂，国内无生产厂家；甲硒醇沸点低、易挥发、毒性大、难制备、无商品化，其盐不稳定，难于提纯，无商品化；得到的最终产物为外消旋体DL-硒甲基硒代半胱氨酸，需要拆分获得单一构型L-硒甲基硒代半胱氨酸,导致工艺长、收率低、生产成本高，不利于工业化生产。

（江西川奇药业有限公司. 一种利用α-氨基丙烯酸衍生物制备硒甲基硒代半胱氨酸的方法，中国专利：ZL200710051362.3）。

（三）甲硒醇钠取代氯丙氨酸或氯丙氨酸甲酯法

（1）二硒化钠法：首先将氯丙氨酸与二硒化钠反应生成硒代胱氨酸，然后用金属钠/液氨（-70℃）还原裂解Se-Se键，再甲基化得硒甲基硒代半胱氨酸，该法反应条件苛刻，在超低温下使用金属钠和液氨，需要特殊反应装置，不利于大规模生产。

（Ioanna A, Wiro M P B, Menge. Synthesis of novel se-substitutedselenocysteine derivatives as potential kidney selective prodrugs ofbiologically active selenol compounds：evaluation of kinetics of β-eliminationreactions in rat renal cytosol. J. Med. Chem, 1996, 39: 2040-2046）。

（2）甲硒醇钠法：用甲硒醇盐取代3-氯丙氨酸及其衍生物中的氯，制得硒甲基硒代半胱氨酸，该法因氯丙氨酸原料来源困难，生产成本高，收率低，不利于大规模生产。

（Muhammed M, Kalyanam N. Manufacturing processes for se-methyl-L-selenocysteine, US06794537B1, 2002）。

（四）N-叔丁氧酰基-L-丝氨酸-β-内脂法

N-叔丁氧酰基-L-丝氨酸与偶氮二甲酸二酯在有三烷（芳）基磷或亚磷酸盐存在下反应生成β-内酯，再与甲硒醇或其盐反应生成叔丁氧酰基保护的硒甲基硒代半胱氨酸，最后脱保护基得产物硒甲基硒代半胱氨酸。此法底物N-叔丁氧酰基-L-丝氨酸-β-内脂制备困难，且所涉及的反应原料和保护剂价格高，反应时间长，总收率不高。

（Julian, E Spallholz. A method of using synthetic L-Se-methylselenocysteine as a nutriceutical and a method of its synthesis,EP1205471A1, 2001）。

（五）甲硒醇钠与二溴丙腈的取代、氨解及水解法

首先是甲硒醇盐选择性地与2,3-二卤丙腈发生亲核取代反应生成2-卤-3-甲硒基丙腈，再酸解得到2-卤-3-甲硒基丙酸，最后氨化得到DL-硒甲基硒代半胱氨酸。该方法中，底物二溴丙腈的制备是丙烯腈与液溴加成制得的，大量使用易挥发、毒性大的液溴，使操作难度大、设备要求高，同时污染严重、环保费用高；硒醇盐与底物的亲核取代反应，选择性差，收率低；最终产物是外消旋体，需拆分得到单一构型的光学活性物质，因此该工艺繁琐、冗长、收率低，只适用于实验室制备而不适用于工业化生产。

（王玲. 硒甲基硒代半胱氨酸的合成、消旋与拆分方法，中国专利：CN201010107900.8）。

综上所述，这些合成方法各有不足，如：原料来源困难、价格高；工艺路线复杂、收率低；反应条件苛刻、设备要求高；涉及剧毒原料、环境污染严重；以及目标产物为外消旋体（DL-构型）、需拆分等问题，因此它们都难以实现规模化生产。

为满足市场需求，亟需对硒-甲基硒代半胱氨酸合成方法进行改进，找到一条适合工业化生产的新方法。

发明内容

基于现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，通过采用了一种新的反应底物来制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸，不仅具有原料来源广、价廉、工艺简单、收率高的优点，而且开发出一条新的合成路线，实现了合成工艺的多样化。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，包括以下步骤：

（1）制备(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪：以L-丝氨酸为起始原料，依次经酯化、环化、氯化制得；

（2）制备甲硒醇钠：在氮气氛围下，以醇为溶剂，利用硼氢化钠与二甲基二硒醚反应生成甲硒醇钠；

（3）亲核取代：利用步骤（1）所得甲硒醇钠与步骤（1）所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪反应生成(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪；

（4）水解：步骤（3）所得(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解生成(R)-硒甲基硒代半胱氨酸。

优选地，步骤（1）具体为：

a）酯化：将醇溶液降温至-2~0℃，在搅拌和恒温条件下，加入催化剂，搅拌0.5~2小时，然后加入L-丝氨酸，恒温搅拌0.5~1.5小时后，升温至室温，继续搅拌0.5~2小时，再回流 2~5小时，检测L-丝氨酸已反应完全，停止搅拌，减压浓缩后，边搅拌边加入乙酸乙酯，析出沉淀后，固液分离，取固体烘干，得到中间体1；

b）环化：在搅拌条件下，将钠溶于醇溶液中，再加入步骤a）所得中间体1，搅拌加热回流0.5~2小时，冷至室温后，固液分离，取滤液浓缩后，加入甲苯，再浓缩至醇溶液完全除去，剩余物回流10~15小时后，减压蒸除溶剂得棕色油状物，再加入醇溶液回流10~60分钟，冷却至室温，固液分离，取固体烘干，得到中间体2；

其中，钠与中间体1的质量比为1:5~10；

c）氯化：在冰浴条件下，将步骤b）所得中间体2加入氯化剂中，搅拌均匀后，升温至室温并继续搅拌0.5~2小时，再继续升温至35~40℃，恒温搅拌0.5~2小时，冷却至室温，加入***稀释后，过滤，再用***洗涤至少2次，放置至氯化剂挥发完后，水洗、过滤、干燥，即得3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪。

优选地，步骤a）中所述催化剂为氯化氢、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯化亚砜、强酸性离子交换树脂及路易斯酸中的一种；步骤a）及步骤b）中所述醇溶液为甲醇、乙醇、叔丁醇及苄醇中的一种；步骤c）中所述氯化剂为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三甲基氯化硅及氯化亚砜中的一种。

优选地，步骤（2）具体为：在氮气氛围、搅拌条件下，将金属钠溶于醇溶液中，再加入硼氢化钠，混合均匀后，加入二甲基二硒醚，于55~65℃搅拌反应1~2小时，即得含甲硒醇钠的反应体系；其中，二甲基二硒醚与硼氢化钠的摩尔比为1:1.04~1.5。

进一步，所述醇溶液为甲醇或乙醇；醇溶液中金属钠的加入量为5~10 g/L。

优选地，步骤（3）具体为：将步骤（2）所得含甲硒醇钠的反应体系降温至45~50℃，加入步骤（1）所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪，在搅拌条件下，加热回流3~24小时，经TLC检测(3S,6S)-3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪已反应完全后，过滤，取滤液于0~7℃放置6~15小时，固液分离、取固体水洗、烘干，得到(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪；其中，甲硒醇钠与(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪的摩尔比为1:0.4~0.46。

进一步，步骤（4）具体为：将步骤（3）所得(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪加入盐酸溶液中，在搅拌条件下，于50~120℃加热3~50小时，通过TLC检测(3S,6S)-3，6-二-甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解完全；减压蒸干溶剂后，用水溶解，再用pH值调节剂调节体系pH至5.0~6.5，于0~7℃放置6~15小时，固液分离后，取固体水洗，再用水-乙醇重结晶，即得(R)-硒甲基硒代半胱氨酸。

优选地，盐酸溶液中(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪的加入量为0.05~0.1 g/mL。

优选地，盐酸浓度为4.0~12.0 mol/L。

优选地，所述pH值调节剂为三乙胺、吡啶或氨水。

本发明所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，合成路线如下：

（1）

（2）

（3）

（4）

上述方法中所用原料均为普通市售产品。

本发明以制备的(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪为原料，通过与甲硒醇钠亲核取代、水解、中和制得(R)-硒甲基硒代半胱氨酸，其中，甲硒醇钠的制备及与(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪亲核取代反应采用一锅法，这样可克服甲硒醇钠的不稳定性、难分离提纯的缺点；同时得到的产物为单一光学活性物质，这样可克服繁琐、冗长的拆分工序。本发明所述方法的原料易得、价廉，中间体易制备、操作方便，反应条件温和，产品易分离、产率高，适合工业化生产。

具体实施方式

为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明，但所述实施例旨在解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。

实施例1

一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，包括以下步骤：

（1）制备(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪：

a）酯化：在装有电动搅拌器、回流冷凝管、温度计及恒压滴液漏斗的反应烧瓶中，加无水甲醇400 mL，冰浴冷却到0℃下，开动搅拌，缓慢滴加新蒸氯化亚砜80 mL，滴加过程中体系温度不超0℃，滴加完毕后，继续搅拌1 h，然后加入L-丝氨酸50 g（分批加入），加完后，恒温搅拌反应45 min，再升至室温反应1 h，然后回流3 h（TCL检验L-丝氨酸反应完全），减压浓缩至小体积，边搅拌边加入乙酸乙酯200 mL，有白色沉淀析出，抽滤，烘干，得产品68 g（中间体1，即L-丝氨酸甲酯盐酸盐），收率92%，m.p.159-161℃, [ɑ]_D ²²=+4.5（C2.0，CH₃OH）；

b）环化：在装有电动搅拌器、回流冷凝管的反应烧瓶中，加入甲醇500 mL，金属钠10 g，待钠完全溶解后，加入62.2 g中间体1，搅拌加热回流1 h，冷至室温后，过滤，滤液浓缩至小体积加入甲苯500 mL，再浓缩至甲醇除去，剩余物回流12 h，停止反应，减压蒸除溶剂得棕色油状物，加入甲醇100 mL回流20 min，冷却至室温，过滤，得淡黄色固体40.6 g（中间体2），收率52.3%，m.p.229.3-230.1℃，不用提纯，直接用于下一步反应；

c）氯化：在装有电动搅拌，回流冷凝管的三口烧瓶中，加入氯化亚砜300 mL，冰浴冷却下，缓慢加入40 g步骤b）所得中间体2，搅拌均匀后，慢慢升至室温搅拌1 h，再继续升温至37℃搅拌1 h，冷却至室温，加入无水***300 mL稀释，过滤，***洗涤两次，通风橱中放置，待氯化亚砜挥发完后，水洗，过滤，干燥，得淡黄色3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪产品45 g，收率94.5%，m.p.241℃。

（2）制备甲硒醇钠：向装有搅拌器和氮气导气管的三口烧瓶中，加入1000 mL甲醇和10.0 g金属钠，在氮气氛围、搅拌条件下，待钠溶解后，加入21.0 g硼氢化钠，混合均匀后，滴加41.2 g二甲基二硒醚，滴完后，于58~60℃下搅拌反应1 h，即得含甲硒醇钠的反应体系；

（3）亲核取代：将步骤（2）所得含甲硒醇钠的反应体系降温至45~50℃，加入48.0 g步骤（1）所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪，在搅拌条件下，加热回流3 h，通过TLC检测(3S,6S)-3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪已反应完全，趁热过滤，取滤液于0~5℃下放置12h，析出白色固体，抽滤，滤饼水洗、烘干，得粗产品57.6 g，即(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪（无需提纯）；

（4）水解：取步骤（3）所得粗产品50.0 g，加入500 mL浓度为6.0 mol/L的盐酸中，在搅拌条件下，加热回流3 h，通过TLC检测(3S,6S)-3，6-二-甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解完全；减压蒸干溶剂，至游离的HCl完全除去，得到白色固体，用200 mL水溶解后，滴加吡啶调节体系pH至5.0~6.0，于0~5℃下放置12 h，过滤，滤饼水洗，再用水-乙醇（1:1）重结晶，得产品(R)-硒甲基硒代半胱氨酸45.4 g，收率为82.5%。

实施例1的合成路线如下：

对步骤（4）所得产品进行物性分析及结构表征，结果如下：

m.p.179.5-180.2℃；[ɑ]_D ²⁰=-14.0゜(C=1,H₂O)。

元素分析(% )，实测值：C 26.27； H 5.036； N 7.794，理论值： C 26.39； H4.98；N 7.69； ESI-MS，m/z : [M+H]⁺ 实测值183.9874；理论值183.9877。

IR(KBr,cm^-1)3330(N-H),3136-3020,2920(C-H),2710-2500,1623(C=O),1570,1482,1410(C-O),1380(C-H)。

¹HNMR (D₂O,300MHz),δ(ppm):4.10 (t,1H,-CH-) , 3.08 (dd, 2H,-CH₂-) ,2.00(s,3H,-CH₃ )；

¹³CNMR(D₂O ),δ(ppm):173.4(-COOH),53.8(-CH-),25.0(-CH₂-),4.53( -CH₃ )；

⁷⁷SeNMR (D₂O ),δ(ppm): 240.0(SeCH₃ )。

通过对上述检测结果分析，确认该产品结构与(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的结构完全相符。

实施例2

一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，包括以下步骤：

（1）制备(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪：同实施例1；

（2）制备甲硒醇钠：向装有搅拌器和氮气导气管的三口烧瓶中，加入2000 mL甲醇和10.0 g金属钠，在氮气氛围、搅拌条件下，待钠溶解后，加入21.0 g硼氢化钠，混合均匀后，滴加41.2 g二甲基二硒醚，滴完后，于58~60℃下搅拌反应1 h，即得含甲硒醇钠的反应体系；

（3）亲核取代：将步骤（2）所得含甲硒醇钠的反应体系降温至45~50℃，加入48.0 g步骤（1）所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪，在搅拌条件下，加热回流3 h，通过TLC检测(3S,6S)-3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪已反应完全，趁热过滤，取滤液于0~5℃下放置12h，析出白色固体，抽滤，滤饼水洗、烘干，得粗产品55.0 g，即(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪（无需提纯）；

（4）水解：取步骤（3）所得粗产品50.0 g，加入750 mL浓度为6.0 mol/L的盐酸中，在搅拌条件下，于加热回流3 h，通过TLC检测(3S,6S)-3，6-二-甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解完全；减压蒸干溶剂，至游离的HCl完全除去，得到白色固体，用200 mL水溶解后，滴加吡啶调节体系pH至5.0~6.0，于0~5℃下放置12h，过滤,滤饼水洗，再用水-乙醇（1:1）重结晶，得产品(R)-硒甲基硒代半胱氨酸47.0 g，收率为85.8%。

与实施例1相比，实施例2区别在于：改变了步骤（2）中甲醇的用量以及步骤（4）中盐酸的用量。

对步骤（4）所得产品进行物性分析及结构表征，结果同实施例1。

实施例3

一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，包括以下步骤：

（1）制备(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪：同实施例1；

（3）亲核取代：将步骤（2）所得含甲硒醇钠的反应体系降温至45~50℃，加入48.0 g步骤（1）所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪，在搅拌条件下，加热回流10 h，通过TLC检测(3S,6S)-3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪已反应完全，趁热过滤，取滤液于0~5℃下放置12h，析出白色固体，抽滤，滤饼水洗、烘干，得粗产品53.0 g，即(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪（无需提纯）；

（4）水解：取步骤（3）所得粗产品50.0 g，加入1000 mL浓度为6.0 mol/L的盐酸中，在搅拌条件下，于加热回流6 h，通过TLC检测(3S,6S)-3，6-二-甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解完全；减压蒸干溶剂，至游离的HCl完全除去，得到白色固体，用200 mL水溶解后，滴加吡啶调节体系pH至5.0~6.0，于0~5℃下放置12 h，过滤，滤饼水洗，再用水-乙醇（1:1）重结晶，得产品(R)-硒甲基硒代半胱氨酸43.4 g，收率为78.2%。

与实施例1相比，实施例3区别在于：改变了步骤（4）中盐酸的用量及回流时间。

综上所述，实施例1~3利用(3S,6S)-3，6-二氯甲基-2，5-二酮哌嗪制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸，产品易分离、产率高，经济可行。

Claims

1.一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于，步骤（1）具体为：

其中，钠与中间体1的质量比为1:5~10；

c）氯化：在冰浴条件下，将步骤b）所得中间体2加入氯化剂中，搅拌均匀后，升温至室温并继续搅拌0.5~2小时，再继续升温至35~40℃，恒温搅拌0.5~2小时，冷却至室温，加入***稀释后，过滤，再用***洗涤至少2次，放置至氯化剂完全挥发后，水洗、过滤、干燥，即得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪。

3.根据权利要求2所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于：步骤a）中所述催化剂为氯化氢、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯化亚砜、强酸性离子交换树脂及路易斯酸中的一种；步骤a）及步骤b）中所述醇溶液为甲醇、乙醇、叔丁醇及苄醇中的一种；步骤c）中所述氯化剂为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三甲基氯化硅及氯化亚砜中的一种。

4.根据权利要求1所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于，步骤（2）具体为：在氮气氛围、搅拌条件下，将金属钠溶于醇溶液中，再加入硼氢化钠，混合均匀后，加入二甲基二硒醚，于55~65℃搅拌反应1~2小时，即得含甲硒醇钠的反应体系；其中，二甲基二硒醚与硼氢化钠的摩尔比为1:1.04~1.5。

5.根据权利要求4所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于：所述醇溶液为甲醇或乙醇；醇溶液中金属钠的加入量为5~10 g/L。

6.根据权利要求4所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于，步骤（3）具体为：将步骤（2）所得含甲硒醇钠的反应体系降温至45~50℃，加入步骤（1）所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪，在搅拌条件下，加热回流3~24小时，经TLC检测(3S,6S)-3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪已反应完全后，过滤，取滤液于0~7℃放置6~15小时，固液分离、取固体水洗、烘干，得到(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪；其中，甲硒醇钠与(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪的摩尔比为1:0.4~0.46。

7.根据权利要求1至6任一所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于，步骤（4）具体为：将步骤（3）所得(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪加入盐酸溶液中，在搅拌条件下，于50~120℃加热3~50小时，通过TLC检测(3S,6S)-3，6-二-甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解完全；减压蒸干溶剂后，用水溶解，再用pH值调节剂调节体系pH至5.0~6.5，于0~7℃放置6~15小时，固液分离后，取固体水洗，再用水-乙醇重结晶，即得(R)-硒甲基硒代半胱氨酸。

8.根据权利要求7所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于：盐酸溶液中(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪的加入量为0.05~0.1 g/mL。

9.根据权利要求7所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于：盐酸浓度为4.0~12.0 mol/L。

10.根据权利要求7所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于：所述pH值调节剂为三乙胺、吡啶或氨水。