CN1135971C - 含有5-羟色胺受体拮抗剂的经皮给药制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用5-羟色胺受体拮抗剂的经皮治疗用装置。本发明的经皮治疗用装置，其至少由以下3层构成，即A)药剂不可渗透的衬底层，B)在衬底层和药剂释放层间含有5-羟色胺受体拮抗剂的药剂储藏层，和C)由可控制药剂释放的压敏性粘合剂层构成的药剂释放层。

Description

含有5-羟色胺受体拮抗剂的经皮给药制剂
技术领域
本发明涉及在癌症化疗时用于给与呕吐抑制剂的装置。更详细地说是涉及含有5-羟色胺受体拮抗剂的经皮治疗用装置，其特征是将用于控制药剂释放的压敏性粘合剂叠积在药物释放面上，以便能够抑制保存在装置中的液状药剂从药物贮藏层漏出。该经皮治疗用装置可以将预定量的5-羟色胺受体拮抗剂正确、确实地用于患者。
背景技术
在此之前，在经皮治疗领域中，已经开发出了埃斯特拉达姆和尼特罗达姆的经皮治疗用装置，并投入了临床使用。可是，这些装置中，例如，埃斯特拉达姆由于在保存中药剂的相互作用，往往使得装置对皮肤的粘着性下降。这种在给药中粘贴药剂的粘着性下降会引起吸收药剂的面积的下降，则在治疗中就不能使药物在血中达到足够的浓度，这对于粘贴药剂来说是致命的问题。另外，还有一些提案提出了几种经皮治疗用装置，其中药剂的释放面和与皮肤的粘结有关的压敏性粘合剂层是相分离的。
例如，在特开昭61-265150号公报上公开了将药剂贮藏层和存在于其外周的粘结剂间用圆周封条使其分离的实施例。在实开昭60-63344号公报、实开昭62-182942号公报、特开昭62-195326号公报、特开平1-224312号公报、特公平4-46592号公报、特公表平6-503252号公报、特开平2-1283号公报及特开昭62-212320号公报等实施例中所公开的经皮治疗用装置也是将药剂释放面周围的压敏性粘合剂层和药剂贮藏层的相互作用切断，在这一点上与特开昭61-265150号公报是共同的。
可是，如这些实施例所述，将压敏性粘合剂层配置在药剂释放面的周围时，该装置的整体的体积增大，其结果是对皮肤的粘着性下降。另外，为了提高粘着性就要增加压敏性粘合剂层的面积，或者提高粘着力，这样恐怕对皮肤的刺激性又要增加。
另一方面，在以癌症化疗剂等给药时，为了抑制常常发生的呕吐，作为止吐剂使用的5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂主要是采用经口给药等的治疗法，这样就存在着难于控制药物在血中浓度的问题，而且产生对垂体外路***的付作用等问题。近年来，为了解决这些问题，曾开发出了粘贴剂，如特公开5-79646号公报中所公开的，但是在对皮肤的粘结性上还存在问题，也难以充分发挥药效。此外，在特开平8-113533号公报中提出了在丙烯酸酯聚合物的基剂中含有丙基苯基甲酮类药物的粘贴剂。可是丙烯酸类压敏性粘结剂的药物释放性低，对于皮肤的刺激也强，难于长期地连续给药。另外，这些其释放不受控制的药物制剂，由于初期释放的急剧上升，使血中浓度一时地上升，产生付作用的危险性也增加。
发明的公开
本发明要解决的课题是为了消除装置在保存期间因与药剂的相互作用而产生的粘结性下降以及由于将压敏性粘合剂层配置在周围引起的体积增大而带来的对皮肤刺激增加的问题。
本发明涉及将治疗有效量的液体5-羟色胺受体拮抗剂从贮藏层通过药剂释放层供给皮肤表面的装置，提供了在装置的保存期间药剂的释放面被密封，在使用这些装置时解除密封，以至于药剂的损失基本上为零，在使用时可以正确且准确地将预定量的5-羟色胺受体拮抗剂用于患者的经皮治疗用的装置。
本发明者们为了解决上述课题不断地进行研究。结果，发现了在经皮治疗用装置中，通过使用包含可以控制药物释放的压敏性粘合剂层的药剂释放层，可以控制药剂的释放而且可同时防止药物的泄漏。也就是说，通过使用具有包含可控制药物释放的压敏性粘合剂层的药剂释放层的本发明经皮给疗装置，可以得到良好的粘结性，并且可避免由于体积增大而导致的对皮肤的刺激，防止了在保存期间药剂的漏出，而且在将本发明装置贴附在患者的皮肤上后，可以将有效治疗量的药剂正确且确实地从该装置中释放出来。
即，本发明提供了具有以下效果的经皮治疗用装置，
1)能用简单结构控制药剂释放
2)提高药剂的保存稳定性
3)减少对皮肤的刺激性
4)对皮肤有良好的粘附性
5)压敏性粘合剂有高的凝聚力
本发明涉及的经皮治疗和装置至少具有以下三个层：
(A)药剂不可渗透的衬底层
(B)在衬底层和药物释放层间的含5-羟色胺受体拮抗剂的药剂贮藏层
(C)包含可以控制药剂释放的压敏性粘合层的药剂释放层。
本发明的经皮治疗用装置，在药剂释放层的外侧还可以有在使用时可以剥离的剥离衬垫层。另外，本发明的控制药剂释放的药剂释放层，除了压敏性粘合剂层之外，也可包括药剂可渗透性膜(以下也称多孔材料层)。
进而，本发明也提供了含有5-羟色胺受体拮抗剂的可长期稳定给药的经皮吸收药物制剂。
更详细地说，本发明提供了具有药剂释放层的经皮治疗用装置，所述药剂释放层含有由橡胶弹性体、增粘性树脂及软化剂的压敏性粘合剂、或者除这些成分外还含有丙烯酸类压敏性粘结剂的压敏性粘合剂构成的可控制药物释放的压敏性粘合剂层。
更详细地说，本发明的压敏性粘合剂层是通过将压敏性粘合剂涂布在药剂释放层的整个面上而制成的。
附图的简单说明
图1表示本发明的经皮治疗用装置的一个实施方式的层结构。
图2本发明的经皮治疗用装置的一个实施方式，除去可剥离衬垫后从皮肤侧看的状态。
图3表示使用本发明实施例1的可经皮吸收药剂和比较例2及3的试验片后皮肤渗透性试验结果的图。
实施本发明的最佳形式
可给出图1所示的具有层结构的装置，作为本发明的经皮治疗用装置的一个实施方案。
在图1中，将含有治疗有效量的药剂成分的液态药剂包封到衬底层1和药剂可渗透性膜的多孔材料3间的药剂贮藏层2中。在多孔材料3的外层上叠积压敏性粘合剂层4，并覆盖用于密封药剂的可剥离衬垫5。此剥离衬垫5是在使用本装置时要除去的部件。
图2是从皮肤侧观察当除去图1所示的本发明经皮治疗用装置上的可剥离衬垫后装置的状态。另外，为了密封药剂贮藏层2，将压合层6在药物可渗透性膜和衬底的密封部位，沿着有效释放面的外周深深地压下去。由于压敏性粘合剂层4的存在，在可剥离衬垫5和压敏性粘合剂层4之间不贮存药剂，所以在除去可剥离衬垫5时不会有药剂损失。将本装置应用于患者皮肤时，可以从药剂释放层3释放出药剂。
本发明的装置中，含在药剂贮藏层中的药物是5-羟色胺拮抗剂，优选的是在给与癌症化疗剂时的为了抑制时常出现的呕吐而使用的5-羟色胺受体的亚型之一的5-HT3和/或5-HT4受体的拮抗剂。作为本发明的5-羟色胺受体的拮抗剂可以举出的有盐酸格兰西龙(granisetron)、盐酸偶氮西龙(azasetron)、盐酸奥丹西龙(ondansetron)、盐酸拉莫西龙(lamosetron)(以上为一般名)、(+)-8，9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-4-咪唑基)甲基]吡啶并[1，2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐、(R)-5-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基羰基)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基盐酸盐、桥-N-(3，9-二甲基-3，9-二氮杂二环[3，3，1]酮-7-基)-1H-吲哚-3-碳酰胺的二盐酸盐(以上为化学名)等的5-羟色胺受体拮抗剂。这些5-羟色胺受体拮抗剂可以是游离态的，也可以是其可药用的有机或无机盐。这些5-羟色胺受体拮抗剂的配合量，只要是治疗上有效的量就可以了，例如优选含有0.1～10％重量。另外，如果需要这些药物可以2种以上联用。
本发明的上述药物最好通过添加其他的成分，将之这作成液状或半固态(软膏状)后贮藏在药剂贮藏层中。关于本发明的经皮治疗用装置中用于制备液状药剂的基剂组成，优选的是水的配合比例为20～70％重量、低级醇的配合比例为10～40重量。吸收促进剂如脂族醇的配合比例优选为0.1～10％重量。如甘油或聚乙二醇等的湿润剂的配合比例优选为20～40％重量。如甘油单油酸酯或甘油单月桂酸酯或者它们的混合物等的刺激减低剂的配合比例优选为1～10％重量。可将这些基剂在各自的比例范围内进行配合。
本发明所使用的吸收促进剂最好是含7～20个碳原子的脂肪酸、脂族醇或者脂肪酸酯，特别是十二烷醇及十四烷醇是优选的，因它们显示了很高的吸收促进性，而且对皮肤的刺激性比较少。另外作为湿润剂最好是山梨糖醇、聚乙二醇、一缩二甘油、丙二醇、丁二醇、一缩二丙二醇、吡咯烷酮羧酸钠、乙基卡必醇、D-木糖醇、甘油、透明质酸，其中特别优选的是甘油或聚乙二醇。水成分可优选作为缓冲液。刺激减低剂最好是脂肪酸酯或者山梨糖醇脂肪酸酯或者其混合物。低级醇优选的是乙醇或者异丙醇。
另外，在必要时可向其中加入胶凝剂。作为胶凝剂可以举出的有羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等适宜的胶凝剂。
进而，在必要时也可以加入紫外线吸收剂、抗氧化剂、防腐剂等添加剂。作为紫外线吸收剂可以举出的有公知的对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆酸衍生物、氨基酸衍生物、苯并***衍生物、四唑衍生物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二噁烷衍生物、呋喃衍生物、吡喃酮衍生物、樟脑衍生物、核酸衍生物、尿囊素衍生物、烟酸衍生物、紫草宁或维生素6衍生物等。特别合适的是使用二苯甲酮衍生物如2-羟基-4-甲氧二苯甲酮衍生物等。作为抗氧化剂可以举出的有抗坏血酸、硬脂酸酯、抗坏血酸钠、生育酚(α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等的d型、1型、d，1型)及这些的酯衍生物、去甲二氢俞创木酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、叔丁基羟孕酮、没食子酸酯(乙基、丙基、异戊基酯等)、1-氧代-3-甲基-4-异丙基苯等的抗氧化剂。
以下，对衬底层进行说明。构成衬底层的薄膜需具有防止药剂漏出、挥发的优良屏蔽性，并且容易与药剂释放层的多孔材料粘结的性质。另外该衬底层最好是当把装置贴附在皮肤上时有适度的柔软性。对作为衬底层的材料没有特别的限制，只要具有上述的特性即可。具体的例子可以举出的有铝、乙烯乙酸乙烯酯共聚物或其皂化物、乙酸纤维素、纤维素、尼龙、聚酯、聚乙烯、聚偏氯乙烯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、聚丙烯等。将这些材料可以作成膜状，或者必要时，将纸、布与这些材料叠积制成叠层膜，或者在进行铝蒸镀、陶瓷蒸镀等的处理后再使用，这样可以改善屏蔽性、及与药剂释放层的粘结性等。
这里公开了用于本发明的优选的药剂组合物的例子。组成药剂可渗透性膜的材料是多孔材料，具体的可举出乙烯乙酸乙烯共聚物、纤维素、醋酯纤维素、聚酯、聚乙烯、聚丙烯等。关于多孔材料最好是其格利式通气度在10～500秒/100毫升范围内的那些。
控制药剂释放的压敏性粘合剂层最好具有将装置粘附在皮肤上的充分的粘结力。作为本发明的压敏性粘合剂层优选使用包含橡胶弹性体、增粘性树脂及软化剂的压敏性粘合剂或者除含有这些成分外还含有丙烯酸类粘结剂的压敏性粘合剂。本发明的压敏性粘合剂层最好是将前述的压敏性粘合剂全面地涂布在药剂释放层上而制备。具体的可作为基剂成分使用的橡胶弹性体可举出聚异丁烯(例如爱克逊化学公司制的商品名为：“Vistanex”、巴斯福公司制的商品名为：“Oppano 1”的聚异丁烯等)、(A-B)n-A型弹性聚合物(例如壳化学公司制的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名为：“Cariflex TR-1101”)、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名为：“Cariflex TR-1107”、“Cariflex TR-1111”)等、日本合成橡胶公司制的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名为：“JSR5000”，“JSR5100”)、日本Zeon有限公司制的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名：“Quin tack 3421”)等)等。这些橡胶弹性体可以单独地或者组合使用，但是优选的是聚异丁烯和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的组合。
橡胶弹性体在压敏性粘合剂中的配合量是5～50％重量，优选的是10～40％重量，更优选的是10～30％重量。压敏性粘合剂成分中的增粘性树脂可以举出的有脂环族饱和烃树脂(例如“Arcon P-100”(商品名))、松香酯(例如“KE-311”、“KE-100”(商品名)、“Super酯S-100”(商品名))、氢化石油树脂(例如“Foral 105”(商品名))、萜烯系氢化石油树脂(例如“Cryalone P-105”(商品名))等的增粘性树脂。压敏性粘合剂中的增粘性树脂的配合量是5～50％重量，优选的是5～40％重量、更优选的是10～35％重量。
作为压敏性粘合剂成分中的软化剂可以举出的有液体石腊、聚丁烯、蓖麻油、棉籽油、棕榈油、椰子油、加工油等的软化剂。压敏性粘合剂中的软化剂的配合量是10～70％重量，优选的是15～60％重量，更优选的是20～50％重量。
另外，作为压敏性粘合剂的成分可与橡胶弹性体一起并用的丙烯酸类粘结剂优选为烷基的碳原子数为4～18个的(甲基)丙烯酸烷基酯的均聚合物或共聚物，或者上述(甲基)丙烯酸烷基酯与其他官能性单体的共聚物。上述的(甲基)丙烯酸酯可以举出的有丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸异癸酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸十八烷醇酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸十八烷醇酯等。上述官能性单体的例子可以举出的有具有羟基的单体、具有羧基的单体、具有酰胺基的单体、具有氨基的单体、具有吡咯烷酮环的单体。具有羟基的单体可以举出的有如2-羟基乙基(甲基)丙烯酸酯、羟丙基(甲基)丙烯酸酯等的羟基烷基(甲基)丙烯酸酯等。具有羧基的单体可以举出的有如丙烯酸、甲基丙烯酸等的α、β-不饱和羧酸；马来酸丁酯等的马来酸单烷基酯；马来酸、富马酸、丁烯酸等。马来酸酐是与马来酸类似的共聚物组分。具有酰胺基的单体可以举出的有如丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、二乙基丙烯酰胺等的烷基(甲基)丙烯酰胺；如N-丁氧甲基丙酰胺、N-乙氧甲基丙烯酰胺等的N-烷氧甲基(甲基)丙烯酰胺；双丙酮丙烯酰胺等。具有氨基的单体可举出二甲基氨基乙基丙烯酸酯等。具有吡咯烷酮环的单体可以举出的有N-乙烯基-2-吡咯烷酮等。这些丙烯酸类压敏性粘结剂在压敏性粘合剂层中的配合量是0～80％重量(单独地使用橡胶弹性体时表示为0％重量)、优选的是5～60重量，更优选的是10～30％重量。
压敏性粘合剂层的合适膜厚是30～300μm，比30μm薄时在粘结性上会出现问题，而大于300μm厚时，对释放的控制却产生困难。
通过这些弹性体、增粘性树脂、软化剂和/或丙烯酸类压敏性粘结剂的组合，就可以制成本发明的含有5-羟色胺(5-HT3和/或5-HT4)受体拮抗剂的具备皮肤安全性和控制药剂释放的经皮治疗用装置。
进而，在本发明的压敏性粘合剂层中，为了调节粘结性、安全性、稳定性，根据需要可以配合公知的添加剂。具体的是可适量地添加“SUMIKAGEL SP-520”(商品名)、“AQUA KEEP 4 SH”(商品名)、“ARASOAP 800F”(商品名)、“SUNWET 1M-1000MPS”(商品名)等的吸水性高分子，氧化锌、碳酸钙、二氧化钛、氧化硅类等的无机添加剂，聚乙二醇、克罗他米通(crotamiton)等的溶解剂。
构成可剥离衬垫层的膜具有在装置的保存期间阻止药剂从药剂释放层泄露或挥发的作用，另外，此剥离衬垫层在装置使用时应该剥离下来。可剥离衬垫膜的材料具体的可使用铝、纤维素、聚酯、聚乙烯、聚丙烯等，必要时，这些材料也可以叠层使用。另外也可将其表面用有机硅、碳氟化合物等处理或者在衬垫材料中配合公知的添加剂来调节剥离性或屏蔽性。在可剥离衬垫上要设置使剥离容易的像手拉环样的抓手部。在装置保存期间药剂释放层和覆盖它的可剥离衬垫之间需要相互密封地粘结，而当使用装置时必须能够除去所述的可剥离衬垫。因此，药剂释放层与覆盖它的衬垫间的粘结力必须低于衬底层和药剂释放层间的粘结力。
对于装置的形状没有特殊的限制，例如可以是圆形、椭圆形、多边形等。装置的面积最好是1cm2～200cm2的范围。在面积小于1cm2时，在剥离衬垫后，难于将装置贴在皮肤上，另外，在大于200cm2时，在贴敷后会感觉不适。另一方面，关于装置的厚度，包括药剂贮藏层上的可剥离衬垫的装置的总厚度最好是在0.1～15mm的范围。厚度比0.1mm薄时，单位药剂释放面积的给药剂量不得不减少，药剂的释放的持续时间变短，这很不理想。厚度若大于15mm时，往往由于患者的不经意动作，装置就有可能剥离下来，这也不好。
这样得到的本发明的经皮治疗用装置，由于具有药剂被封入到衬底层和药剂释放层之间的结构，所以对于药剂的性状可以允许从粘性低的液体到粘性高的液体的广泛范围，与纱带剂等比较，选择药剂组成的自由度高，所以在安全性、稳定性、有效性设计上的有利点很多。
对本发明的经皮吸收制剂的制造方法没有特别的限制，可用通常的方法制造。例如，本发明的药剂释放层的调制方法，是将压敏性粘合剂层的全部成分溶解在己烷、甲苯、乙酸乙酯等的有机溶剂中，再将它们铺展到剥离衬垫上，而后除去有机溶剂而得到的。与可剥离衬垫侧相反的压敏性粘合剂层用多孔材料覆盖，作成药剂释放层，再将该药剂释放层切断成所需的形状，将另外配制的药剂0.5g滴入到多孔材料侧，然后将该多孔材质层与衬底材料层热封，此后沿着热封的外周切断得到本发明的经皮治疗用装置。另外，对于本发明的经皮吸收药物制剂中所贮藏的药剂，是将适宜配方的低级醇、湿润剂、水、刺激降低剂、吸收促进剂及药物用乳化试验机(日光化学ET-3A型)而调制的。
以下，举出实施例及试验例进一步详细说明本发明，但本发明不受这此例子的限制。此外，实施例、比较例、参考例中的数值都是以％重量为基准的。
实施例1压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                                   10.5丙烯酸类压敏性粘结剂                                               10.0(丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物)液体石蜡                                                           49.3增粘剂(脂环族饱和烃树脂)                                           20.0聚异丁烯                                                           10.0二丁基羟基甲苯                                                     0.2
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，并切成所需尺寸，得到药剂释放层。药剂的组成乙醇                                                            24.0缓冲水溶液                                                      40.0甘油                                                            25.0十二烷醇                                                        0.5甘油单油酸酯                                                    3.0山梨糖醇单月桂酸酯                                              1.0羧甲基纤维素钠                                                  3.5盐酸奥丹西龙                                                    3.0
将药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。
实施例2压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                                 30.0丙烯酸类压敏性粘结剂                                             5.0(丙烯酸-2-乙基己酯/丙烯酸乙酯-乙酸乙烯酯共聚物)液体石蜡                                                         30.5增粘剂(脂环族饱和烃树脂)                                         25.0聚异丁烯                                                         5.0聚乙二醇200                                                      4.0二丁基羟基甲苯                                                   0.5
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，并切成所需尺寸，得到药剂释放层。药剂的组成乙醇                                                       24.0缓冲水溶液                                                 40.5聚乙二醇300                                                25.0十二烷醇                                                   0.5甘油单油酸酯                                               3.0山梨糖醇单月桂酸酯                                         1.0羟丙基甲基纤维素4000                                       2.0盐酸偶氮西龙                                               4.0
将上述药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。
实施例3压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                           15.0丙烯酸类压敏性粘结剂                                       11.5(丙烯酸-2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物)液体石蜡                                                   14.5增粘剂(松香酯)                                             35.0聚异丁烯                                                   15.0克罗他米通                                                 5.0SUNWET 1M-1000MPS                                          3.0二丁基羟基甲苯                                             1.0
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，将之切成所需尺寸，得到药剂释放层。药剂的组成乙醇                                                       24.0缓冲水溶液                                                  41.5聚乙二醇400                                                 25.0十二烷醇                                                    0.5甘油单油酸酯                                                3.0山梨糖醇单月桂酸酯                                          1.0羟丙基甲基纤维素4000                                        2.0盐酸奥丹西龙                                                3.0
将上述药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。
实施例4压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                            20.0丙烯酸类压敏性粘结剂                                        20.0(丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物)液体石蜡                                                    34.5增粘剂(脂环族饱和烃树脂)                                    17.0聚异丁烯                                                    8.0二丁基羟基甲苯                                              0.5
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，并将之切成所需尺寸，得到药剂释放层。药剂的组成乙醇                                                        24.0缓冲水溶液                                                  40.0聚乙二醇300                                                 26.0十四烷醇                                                    1.0甘油单油酸酯                                                2.0羟丙基甲基纤维素4000                                      2.0盐酸拉莫西龙                                              5.0
将上述药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。
实施例5压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                          25.0液体石蜡                                                  42.0增粘剂(脂环族饱和烃树脂)                                  20.0聚异丁烯                                                  8.0聚乙二醇200                                               4.0二丁基羟基甲苯                                            1.0
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，将之切成所需尺寸，得到药剂释放层。药剂的组成乙醇                                                      25.0缓冲水溶液                                                41.0聚乙二醇300                                               25.0十四烷醇                                                  1.0山梨糖醇单月桂酸酯                                        1.0羟丙基甲基纤维素4000                                      2.0盐酸格兰西龙                                              5.0
将上述药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。实施例6压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                                  12.0丙烯酸类压敏性粘结剂                                              15.0(丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物)液体石蜡                                                          17.8增粘剂(松香酯)                                                    33.0聚异丁烯                                                          15.0克罗他米通                                                        5.0SUNWET 1M-1000MPS                                                 1.0二丁基羟基甲苯                                                    1.2
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，将之切成所需尺寸，得到药剂释放层。药剂的组成异丙醇                                                             40.0缓冲水溶液                                                         20.0聚乙二醇400                                                        30.0十四烷醇                                                           1.0山梨糖醇单月桂酸酯                                                 2.0羟丙基甲基纤维素4000                                               2.0盐酸偶氮西龙                                                       5.0
将上述药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。
实施例7压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                                   12.0丙烯酸类压敏性粘结剂                                          5.5(丙烯酸-2-乙基己酯/丙烯酸甲酯共聚物)液体石蜡                                                      23.0增粘剂(脂环族饱和烃树脂)                                      50.0聚异丁烯                                                      8.0二丁基羟基甲苯                                                1.5
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，将之切成所需尺寸，得到药剂释放层。药剂的组成乙醇                                                          10.0缓冲水溶液                                                    61.0聚乙二醇400                                                   20.0十二烷醇                                                      1.0山梨糖醇单月桂酸酯                                            2.0羟丙基甲基纤维素4000                                          2.0盐酸奥丹西龙                                                  4.0
将上述药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。
实施例8压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                              10.0丙烯酸类压敏性粘结剂                                          30.0(丙烯酸-2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物)液体石蜡                                                      29.0增粘剂(脂环族饱和烃树脂)                                      20.0聚异丁烯                                                      10.0二丁基羟基甲苯                                            1.0
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，将之切成所需尺寸，得到药剂释放层。药剂的组成乙醇                                                      24.0缓冲水溶液                                                40.0甘油                                                      25.0十二烷醇                                                  0.5甘油单油酸酯                                              3.0山梨糖醇单月桂酸酯                                        1.0羧甲基纤维素钠                                            3.5盐酸拉莫西龙                                              3.0
将上述药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。
实施例9压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                          30.0丙烯酸类压敏性粘结剂                                      10.0(丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物)液体石蜡                                                  20.0增粘剂(脂环族饱和烃树脂)                                  29.5聚异丁烯                                                  5.0聚乙二醇200                                               5.0二丁基羟基甲苯                                            0.5
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，将之切成所需尺寸，得到药剂释放层。药剂的组成乙醇                                                     24.0缓冲水溶液                                               40.5聚乙二醇300                                              25.0十二烷醇                                                 0.5甘油单油酸酯                                             3.0山梨糖醇单月桂酸酯                                       1.0羟丙基甲基纤维素4000                                     2.0盐酸拉莫西龙                                             4.0
将上述药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。实施例10压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                         15.0丙烯酸类压敏性粘结剂                                     15.0(丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸辛酯共聚物)液体石蜡                                                 14.0增粘剂(脂环族饱和烃树脂)                                 35.0聚异丁烯                                                 15.0克罗他米通                                               3.0SUNWET 1M-1000MPS                                        2.0二丁基羟基甲苯                                           1.0
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，将之切成所需尺寸，得到药剂释放层。药剂的组成乙醇                                                      24.0缓冲水溶液                                                40.5聚乙二醇400                                               25.0十四烷醇                                                  0.5甘油单油酸酯                                              3.0山梨糖醇单月桂酸酯                                        1.0羟丙基甲基纤维素4000                                      2.0盐酸奥丹西龙                                              4.0
将上述药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。
实施例11压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                          21.0丙烯酸类压敏性粘结剂                                      2.0(丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物)液体石蜡                                                  31.0增粘剂(脂环族饱和烃树脂)                                  16.0聚异丁烯                                                  29.0二丁基羟基甲苯                                            1.0
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，将之切成所需尺寸，得到药剂释放层。药剂的组成乙醇                                                      20.0缓冲水溶液                                                40.0聚乙二醇300                                               30.0十四烷醇                                                   1.0甘油单油酸酯                                               2.0羟丙基甲基纤维素4000                                       2.0盐酸奥丹西龙                                               5.0
将上述药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。
实施例12压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                           14.0丙烯酸类压敏性粘结剂                                       5.0(丙烯酸-2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物)液体石蜡                                                   70.0增粘剂(脂环族饱和烃树脂)                                   10.0二丁基羟基甲苯                                             1.0
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，将之切成所需尺寸，得到药剂释放层。药剂的组成乙醇                                                        24.0缓冲水溶液                                                  41.0聚乙二醇300                                                 25.0十四烷醇                                                    2.0山梨糖醇单月桂酸酯                                          1.0羟丙基甲基纤维素4000                                        2.0盐酸偶氮西龙                                                5.0
将上述药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。
实施例13压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                           5.0丙烯酸类压敏性粘结剂                                       80.0(丙烯酸-2-乙基己酯/丙烯酸甲酯共聚物)液体石蜡                                                   10.0增粘剂(脂环族饱和烃树脂)                                   5.0
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，将之切成所需尺寸，得到药剂释放层。药剂的组成异丙醇                                                     40.0缓冲水溶液                                                  20.0聚乙二醇400                                                 30.0十四烷醇                                                    1.0山梨糖醇单月桂酸酯                                          2.0羟丙基甲基纤维素4000                                        2.0盐酸格兰西龙                                                5.0
将上述药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。
实施例14压敏性粘合剂的组成苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                            20.0丙烯酸类压敏性粘结剂                                        13.5(丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物)液体石蜡                                           23.0增粘剂(脂环族饱和烃树脂)                           34.0聚异丁烯                                           8.0二丁基羟基甲苯                                     1.5
按着此配方，用上述的制造方法制作压敏性粘合剂，将多孔材料叠积于其上，将之切成所需尺寸，得到释放层。药剂的组成乙醇                                               10.0缓冲水溶液                                         61.0聚乙二醇400                                        20.0十二烷醇                                           1.0山梨糖醇单月桂酸酯                                 2.0羟丙基甲基纤维素4000                               2.0盐酸偶氮西龙                                       4.0
将上述药剂0.5g滴入到多孔材料侧，将之与衬底层热封，沿着热封的外周裁断，得到本发明的经皮治疗装置。比较例比较例1
压敏性粘合剂
丙烯酸类压敏性粘结剂(TS-620：日本电石社制)药剂的组成乙醇                                                24.0缓冲水溶液                                          40.0甘油                                                25.0十二烷醇                                            0.5甘油单油酸酯                                      3.0山梨糖醇单月桂酸酯                                1.0羧甲基纤维素钠                                    3.5盐酸奥丹西龙                                      3.0
在可施以剥离处理的膜上涂敷上述丙烯酸类压敏性粘结剂(TS-620)并使其干燥后的厚度为50μm左右，而后除去有机溶剂。在该粘结剂的上面叠层5cm2的上等纸，进而，在其上叠积多孔材料。在叠层了上等纸的多孔材料上滴入另外配制的药剂0.5g，而后与衬底层热封以形成热封的叠层。以此热封为中心将所得的热封的叠层裁断成20cm2的园片作为试验片。比较例2丙烯酸类压敏性粘结剂(TS-620：日本电石社制)固形成分     97.0盐酸奥丹西龙                                           3.0
将所有的成分溶解在己烷、甲苯、乙酸乙酯等的有机溶剂中，然后将它们铺展在基底上，除去溶剂后用衬垫覆盖以形成叠层，再将制得的叠层切断成所需的形状作成试验片，或者是将所有的组分溶解在如己烷、甲苯、乙酸乙酯等有机溶剂中，然后将它们铺展到可施以剥离处理的膜上，在除去有机溶剂后压合到适当的基底上，作成试验片。比较例3苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                            25.0聚异丁烯                                                    5.0液体石蜡                                                    42.0增粘剂(脂环族饱和烃树脂)                                    25.0盐酸奥丹西龙                                                3.0
用与比较例2相同的方法制作试验片。比较例4
埃斯特拉达姆TTS(Ciba Geigy公司制)比较例5
尼特罗达姆TTS(Ciba Geigy公司制)试验例试验例1粘合试验
对于实施例的试验片和比较例1以及比较例4及5的试验片，用以下的方法进行粘结性试验及皮肤刺激性试验。在20人被试验者(健康人、男性)的上臂贴上试验片，粘贴72小时后进行评价。其结果如表1及表2所示。在比较例4和5粘贴72小时后在所有的试验者中几乎都剥离1/2以上，比较例1几乎剥离了1/4，而实施例中，几乎没有看到剥离。另外，关于皮肤刺激，在比较例1及比较例4和5可以看到明显的红斑，而实施例只有非常轻度以下的红斑。表1
脱落：    0
3/4剥离： 1
1/2剥离： 2
1/4剥离： 3
边缘剥离：4
无剥离：  5
            表2
Figure C9718056100281
无红斑：                     0             非常轻度的红斑：                    1明显的红斑：                 2             中等程度至很强的红斑：              3试验例2 稳定性试验
将实施例及比较例1的各试验片在50℃下保存三个月，检查各试验片的重量变化及药剂的泄漏情况。重量变化在10％以上的试验片记作×，其他的记作○。关于药剂的泄漏，当除去衬垫时，在衬垫上附着药剂的记作×，其他的记作○。
其结果如表3所示。重量变化及药剂的泄漏在比较例1中是×，而与其相反，实施例中均是○。表3试验例3 凝聚力试验
将实施例及比较例4及5的试验片分别贴在不锈钢板上，短时间地放置后，慢慢地用手指剥离试验片，观察剥离时的状态。在不锈钢板上残留有粘合剂的记作×、不残留的记作○；进而，将有拖线的记作×、无拖线的记作○。用以上方法进行评价，其结果表示在表4中。在实施例中完全没有看到有残留粘结剂及拖线，而在比较例4和5中都看到了有拖线。表4
Figure C9718056100292
试验例4 无毛鼠皮肤渗透试验
对参考例1及实施例1的试验片进行皮肤渗透性试验。将无毛鼠(6周令、雄)背部皮肤夹在Franz型扩散池上，进而在皮肤上面分别压上试验片，将接收器层的温度保持在37℃，在50小时内，每间隔预定的时间后就分别取样1毫升。另外，取样液用高速液相色谱进行测定。其结果如图3所示。参考例2、3的试验片有1次释放，而实施例1的试验片，可观察到受控制的释放。产业上的可利用性
本发明的含5-羟色胺受体拮抗剂的经皮治疗用装置在保存期间，可以消除由于与药剂的相互作用使粘结性下降，以及消除由于将压敏性粘合剂层配置在周围而使体积增大所带来的对皮肤刺激的增加；当使用本发明的装置时，可将治疗有效量的药物从液体药剂的贮藏层通过药剂释放层供给到皮肤表面，并且通过全面覆盖药剂释放层的压敏性粘合剂层可以控制药物的释放。
另外，本发明的5-羟色胺受体拮抗剂的经皮治疗用装置及经皮吸收制剂可以进行长时间的、稳定的给药。

Claims (7)

1.经皮治疗用装置，其至少具有以下3层，即A)药剂不可渗透的衬底层，B)在所述衬底层和药剂释放层间含有5-羟色胺受体拮抗剂的药剂储藏层，和C)药剂释放层，其整个表面被可控制药剂释放的压敏性粘合剂层所覆盖，其中，所述压敏性粘合剂层包含橡胶弹性体、增粘性树脂、软化剂和作为任选添加剂的丙烯酸类粘结剂。
2.权利要求1所述的经皮治疗用装置，其中，在所述药剂释放层的外侧具有在使用该装置时可以剥离的可剥离衬垫层。
3.权利要求1或2所述的经皮治疗用装置，其中，所述药剂释放层是整个表面被可控制药剂释放的压敏性粘合剂层所覆盖的药剂可渗透性膜。
4.权利要求1所述的经皮治疗用装置，其中所述压敏性粘合剂层，基于压敏性粘合剂层的总重量，包含5～50％重量的橡胶弹性体、5～50％重量的增粘性树脂及10～70％重量的软化剂和0～80％重量的丙烯酸类压敏性粘结剂。
5.权利要求3所述的经皮治疗用装置，其中所述药剂可渗透性膜包括一种或一种以上具有通气性微孔的薄膜、纸、布或者海绵形式的聚合物。
6.权利要求1～5中任何一项所述的经皮治疗用装置，其中所述药剂储藏层中的药剂包括低级醇、湿润剂、水、刺激降低剂及吸收促进剂。
7.权利要求6所述的经皮治疗用装置，其中所述药剂储藏层中的药剂含有10～40％重量的低级醇、20～40％重量的湿润剂、20～70％重量的水、1～10％重量的刺激降低剂及0.1～10％重量的吸收促进剂。
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