CN113563310A - 一种4-（1-甲基吲哚-3-基）嘧啶类衍生物及其应用 - Google Patents

一种4-（1-甲基吲哚-3-基）嘧啶类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明以4‑吲哚基‑2‑芳氨基嘧啶为骨架，合理设计制备了一系列4‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)嘧啶类衍生物，体外抗炎活性测试结果表明，本发明的大部分化合物都对炎症细胞因子IL‑6、IL‑8具有较好的抑制能力，实验结果表明，大部分化合物对LPS诱导的IL‑6和IL‑8有不同程度的抑制效果，基本都优于4‑吲哚基‑2‑氨基嘧啶。本发明为进一步获取抗炎活性好、生物利用度高的抗ALI小分子提供了一定的研究基础。

Description

一种4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其于制备治疗急性肺损伤等炎症性疾病的药物中的的医药应用。
背景技术
急性肺损伤(ALI)作为重症监护室患者脓毒症后常见的并发症，虽然已有液体管理、保护通气等治疗策略，但是由于缺乏有效的药物，死亡率仍较高。已有研究报道促炎和抗炎细胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α，在脓毒症，肺炎，误吸和休克等炎症性肺损伤的发病机理中起主要作用。因此开发新颖、高效的抗炎药物用于治疗急性肺损伤仍迫在眉睫。
本发明人在前期的研究基础上获得了一系列4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物，生物实验发现这类化合物具有一定的抗炎活性，可以用于治疗IL-6或IL-8过表达导致的急性肺损伤等炎症性疾病。
发明内容
本发明提供了一系列具有抗炎活性的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其在制备治疗急性肺损伤等炎症性疾病的药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
第一方面，本发明提供一种式(I)所示的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003132806620000011
式(Ⅰ)中，R选自C1-C6烷基、未取代或取代的五元或六元芳杂环、未取代或取代芳环；所述取代的五元或六元芳杂环为C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氰基或三氟甲基取代的五元或六元芳杂环；所述取代芳环为被氨基、卤素、烷氧基、烷基、氰基、三氟甲基中一个或多个取代的苯环。
作为优选，式(Ⅰ)中，所述C1-C6烷基选自正丁基、异丙基、环丙基、环己基。
作为优选，式(Ⅰ)中，所述取代或未取代的五元或六元芳杂环选自嘧啶基、吡啶基、甲基取代的吡唑基。
作为优选，所述4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物的结构选自下式中的任意一种：
Figure BDA0003132806620000021
具体为下列之一：
Figure BDA0003132806620000022
Figure BDA0003132806620000031
第二方面，本发明还提供了所述的式(I)所示的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗炎症相关疾病的药物中的应用。
优选地，所述的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物为化合物3a1、3a2、3a3、3a4、2a6、2a7、2a8或2a9。
进一步优选地，所述的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物为化合物3a2。
4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐都具备抗炎症活性，但是部分化合物(R为含氨基的苯环时)的溶解度不好，可以利用其盐来增加溶解度。
其中，式(I)所示的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物的药学上可接受的盐是由4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物与酸成盐，所述的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、草酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、琥珀酸。优选地，式(I)所示的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物的药学上可接受的盐为式(I)所示的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物的盐酸盐化合物。
作为优选，本发明提供了所述的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐在制备通过抑制IL-6或IL-8的释放而治疗的炎症相关疾病的药物中的应用。
具体地，所述的炎症相关疾病的病因至少部分由炎症引起，，尤其是指由炎症引起的疾病。所述炎症相关的疾病包括但不限于以下疾病：脓毒症、肺炎、肝炎、类风湿关节炎、***性红斑狼疮、哮喘、病毒性心肌炎，急性呼吸窘迫综合征、胰腺炎、全身炎症反应综合症、败血症、溃疡性结肠炎、支气管炎、感染性心内膜炎、自身免疫性疾病。
作为优选，所述的炎症相关的疾病包括：脓毒症、肺炎、肝炎、类风湿关节炎、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、胰腺炎、全身炎症反应综合症、败血症、自身免疫性疾病。
第三个方面，所述的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐按以下方法制备：
A.R为C1-C6烷基的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物的制备方法
Figure BDA0003132806620000051
室温下，碳酸铯(1.5mmol，1.5equiv.)，式1化合物(1.0mmol，1.0equiv.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.05mmol，0.05equiv.)，BINAP(0.1mmol，0.1equiv.)和NH2R(1.2mmol，1.2equiv.)在1，4-二氧六环中(10mL)在N2保护下加热至110℃反应12h；所得反应液冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为35～40:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得黄色固体2(式(I)所示化合物)；其中R为C1-C6烷基。
B.R为未取代或取代的五元或六元芳杂环的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物的制备方法
Figure BDA0003132806620000052
室温下，碳酸铯(1.5mmol，1.5equiv.)，1(1.2mmol，1.2equiv.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.05mmol，0.05equiv.)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.1mmol，0.1equiv.)和NH2R(1.0mmol，1.0equiv.)在1，4-二氧六环(10mL)中，N2保护下加热至110℃反应12h；所得反应液冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为15～20:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂洗脱)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得黄色固体6(式(I)所示化合物)，R为未取代或取代的五元或六元芳杂环。
C.R为未取代或取代苯环(R1不是氨基)的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物的制备方法
Figure BDA0003132806620000061
室温下将化合物1(1.0mmol，1.0equiv.)加入1，4-二氧六环(20mL)搅拌溶解，加入NH2R(1.0mmol，1.0equiv.)，4-甲基苯磺酸水合物或乙酸(1.2mmol，1.2equiv.)，将所得混合物在105℃下搅拌4h；所得反应液经后处理得到黄色固体2(式(I)所示化合物)，R为未取代或取代的苯环。
一般所述后处理为：反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：3(V/V＝1:3，20mL)洗涤，烘干得黄色固体2。
对固体析出较少的反应液，后处理的方法为：加水稀释，二氯甲烷萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂洗脱)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得目标产物2。
D.R为含氨基的取代苯环的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法：
Figure BDA0003132806620000062
室温下将化合物2(0.5mmol，1.0equiv.)用乙醇：水＝3:1(V/V＝3:1，16mL)搅拌溶解，加入铁粉(3.0mmol，6.0equiv.)和氯化铵(0.38mmol，0.75equiv.)，反应液在100℃反应6h，TLC检测反应完全，冷却至室温，抽滤除去铁粉，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，减压浓缩除去乙醇，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂洗脱)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得黄色油状液体3(式(I)所示化合物)，R为含氨基的取代苯环。
室温下将上述产物3用二氯甲烷(15mL)溶解，加入过量饱和氯化氢的乙醇溶液，至pH为2-3，溶液变浑浊，常温搅拌至TLC检测反应完全，旋干得黄色固体4。
其他盐形式可按本领域熟知的方法制备。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明以4-吲哚基-2-芳氨基嘧啶为骨架，合理设计制备了一系列4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物，体外抗炎活性测试结果表明，本发明的大部分化合物都对炎症细胞因子IL-6、IL-8具有较好的抑制能力，实验结果表明，大部分化合物对LPS诱导的IL-6和IL-8有不同程度的抑制效果，基本都优于4-吲哚基-2-氨基嘧啶2a26，7个衍生物在给药浓度为5μM时对于IL-6和IL-8的抑制率均大于50％，12个衍生物对于IL-6和IL-8的抑制活性均优于吲哚美辛对照。3a1、3a2、3a3、3a4、2a6、2a7、2a8、2a9表现出较强的抗炎活性，对IL-6、IL-8的抑制率分别为54-76％和56-77％。其中，3a2表现出最好的抗炎活性，在5μM时对IL-6、IL-8的抑制率分别达到86％和87％，均显著高于阳性对照药吲哚美辛。因此，化合物3a2作为苗头化合物，值得进一步对其结构优化。本发明为进一步获取抗炎活性好、生物利用度高的抗ALI小分子提供了一定的研究基础。
附图说明
图1为实施例2得到的化合物3a2的核磁氢谱；
图2为实施例2得到的化合物3a2的核磁碳谱；
图3为实施例27得到抑制促炎症细胞因子IL-6释放的生物活性图：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001vs.LPS vehicle。纵坐标为细胞因子的相对量(与LPS相比，％)
图4为实施例27得到抑制促炎症细胞因子IL-8释放的生物活性图：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001vs.LPS vehicle。纵坐标为细胞因子的相对量(与LPS相比，％)
具体实施方式
为了更好地说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了本发明所述的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物的具体合成路线。本领域技术人员应当理解，本发明要求保护化合物结构，利用某些其他合成路线，本发明同样可以实施，下列实施例不限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用原料未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明合成4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物的路线如下：
Figure BDA0003132806620000081
实施例1：化合物4a1的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入3-硝基-4-氯苯胺(0.173g，1.0mmol，1.0equiv.)，4-甲基苯磺酸水合物(0.207g，1.2mmol，1.2equiv.)，将所得混合物在105℃下搅拌4h。冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：3(V/V＝1:3，20mL)洗涤，烘干得0.327g黄色固体2a1，产率为86％。
室温下将化合物2a1(0.190g，0.5mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，用乙醇：水＝3:1(V/V＝3:1，16mL)搅拌溶解，加入铁粉(0.168g，3.0mmol，6.0equiv.)和氯化铵(0.020g，0.38mmol，0.75equiv.)。反应液在100℃反应6h。TLC检测反应完全，冷却至室温，抽滤除去铁粉，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，减压浓缩除去乙醇，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.131g黄色油状液体3a1，产率75％。
室温下将上述产物3a1加入至50mL圆底烧瓶中，用15mL二氯甲烷溶解，加入过量饱和氯化氢乙醇溶液，至pH为2-3，溶液变浑浊，常温搅拌至TLC检测反应完全，旋干得0.143g黄色固体4a1，产率99％。
Figure BDA0003132806620000091
2.4Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.18(d,J＝5.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.27(s,2H),3.88(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.6,160.5,157.2,144.9,140.9,138.1,133.3,129.0,126.0,122.9,122.7,121.4,113.0,110.8,110.4,109.4,107.7,106.4,33.5.
实施例2：化合物4a2的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入4-甲基3-硝基苯胺(0.152g，1.0mmol，1.0equiv.)，4-甲基苯磺酸水合物(0.207g，1.2mmol，1.2equiv.)，将所得混合物在105℃下搅拌4h。冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：3(V/V＝1:3，20mL)洗涤，烘干得0.323g黄色固体2a2，产率为90％。
室温下将化合物2a2(0.180g，0.5mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，用乙醇：水＝3:1(V/V＝3:1，16mL)搅拌溶解，加入铁粉(0.168g，3.0mmol，6.0equiv.)和氯化铵(0.020g，0.38mmol，0.75equiv.)。反应液在100℃反应6h。TLC检测反应完全，冷却至室温，抽滤除去铁粉，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，减压浓缩除去乙醇，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.135g黄色油状液体3a2，产率82％。
室温下将上述产物3a2加入至50mL圆底烧瓶中，用15mL二氯甲烷溶解，加入过量饱和氯化氢乙醇溶液，至pH为2-3，溶液变浑浊，常温搅拌至TLC检测反应完全，旋干得0.148g黄色固体4a2，产率99％。
Figure BDA0003132806620000092
3H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝5.3Hz,1H),6.93(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.63(s,2H),2.19(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ162.4,160.4,157.1,145.0,138.9,138.0,131.3,130.6,126.1,122.6,122.2,121.3,116.5,114.1,110.2,109.8,107.7,106.7,33.3,16.9.
实施例3：化合物4a3的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入4-硝基苯胺(0.166g，1.2mmol，1.2equiv.)，乙酸(0.300g，5.0mmol，5.0equiv.)。将反应混合物于110℃搅拌16h。冷却至室温，抽滤，滤饼用15mL乙酸乙酯洗涤，烘干得0.224g黄色固体2a3，产率为65％。
室温下将化合物2a3(0.173g，0.5mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，用乙醇：水＝3:1(V/V＝3:1，16mL)搅拌溶解，加入铁粉(0.168g，3.0mmol，6.0equiv.)和氯化铵(0.020g，0.38mmol，0.75equiv.)。反应液在100℃反应6h。TLC检测反应完全，冷却至室温，抽滤除去铁粉，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，减压浓缩除去乙醇，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.120g黄色油状液体3a3，产率为76％。
室温下将上述产物3a3加入至50mL圆底烧瓶中，用15mL二氯甲烷溶解，加入过量饱和氯化氢乙醇溶液，至pH为2-3，溶液变浑浊，常温搅拌至TLC检测反应完全，旋干得0.131g黄色固体4a3，产率98％。
Figure BDA0003132806620000101
8.6Hz,2H),7.27-7.23(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.05(d,J＝5.3Hz,1H),6.59(d,J＝8.6Hz,2H),4.80(s,2H),3.86(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.4,161.1,157.3,144.1,138.0,132.9,130.5,126.1,123.1,122.59,122.3,121.1,114.4,113.2,110.7,106.5,33.4.
实施例4：化合物4a4的合成
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入碳酸铯(0.489g，1.5mmol，1.5equiv.)，1(0.293g，1.2mmol，1.2equiv.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.046g，0.05mmol，0.05equiv.)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.058g，0.1mmol，0.1equiv.)和2-硝基苯胺(0.138g，1.0mmol，1.0equiv.)。加入1，4-二氧六环(10mL)，N2保护，并加热至110℃反应12h。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为40:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.307g黄色固体2a4，产率为89％。
室温下将化合物2a4(0.173g，0.5mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，用乙醇：水＝3:1(V/V＝3:1，16mL)搅拌溶解，加入铁粉(0.168g，3.0mmol，6.0equiv.)和氯化铵(0.020g，0.38mmol，0.75equiv.)。反应液在100℃反应6h。TLC检测反应完全，冷却至室温，抽滤除去铁粉，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，减压浓缩除去乙醇，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.104g黄色油状液体3a4，产率为66％。
室温下将上述产物3a4加入至50mL圆底烧瓶中，用15mL二氯甲烷溶解，加入过量饱和氯化氢乙醇溶液，至pH为2-3，溶液变浑浊，常温搅拌至TLC检测反应完全，旋干得0.115g黄色固体4a4，产率99％。
Figure BDA0003132806620000111
7.10-7.05(m,2H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.81-6.79(m,1H),6.64(t,J＝7.6Hz,1H),4.89(s,2H),3.85(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.7,161.7,157.5,142.8,138.0,133.0,126.2,126.2,126.1,125.2,123.3,122.6,121.1,116.7,116.2,113.1,110.6,106.7,33.5.
实施例5：化合物2a5的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入2-甲氧基苯胺(0.148g，1.2mmol，1.2equiv.)，乙酸(0.300g，5.0mmol，5.0equiv.)。将反应混合物于110℃搅拌16h。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.198g白色固体2a5，产率为60％。
N-(2-methoxyphenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-a
Figure BDA0003132806620000112
3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ162.3,160.2,157.2,148.0,138.0,131.4,129.8,126.0,122.6,121.9,121.4,121.3,120.8,118.9,114.1,110.0,109.8,108.1,55.7,33.3.
实施例6：化合物2a6的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入4-氟苯胺(0.133g，1.2mmol，1.2equiv.)，乙酸(0.300g，5.0mmol，5.0equiv.)。将反应混合物于110℃搅拌16h。冷却至室温，抽滤，滤饼用15mL乙酸乙酯洗涤，烘干得0.277g黄色固体2a6，产率为87％。
N-(4-fluorophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine(2a6):yellow
Figure BDA0003132806620000121
δ162.7,160.5,157.5(JC-F＝236.0Hz),157.3,138.1,137.8(JC-F＝2.4Hz),133.3,126.0,122.8,122.7,121.3,121.2(JC-F＝7.5Hz),115.3(JC-F＝21.9Hz),113.0,110.8,107.8,33.5.
实施例7：化合物2a7的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入4-氯苯胺(0.153g，1.2mmol，1.20equiv.)，乙酸(0.300g，5.0mmol，5.0equiv.)。将反应混合物于110℃搅拌16h。冷却至室温，抽滤，滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤，烘干得0.208g黄色固体2a7，产率为62％。
Figure BDA0003132806620000122
1H),7.43-7.39(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,1H),3.89(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.8,158.6,154.4,139.4,138.2,134.8,128.9,126.1,126.0 123.0,122.75,122.0,121.8,112.7,111.1,107.8,33.7.
实施例8：化合物2a8的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入4-甲氧基苯胺(0.148g，1.2mmol，1.2equiv.)，乙酸(0.300g，5.0mmol，5.0equiv.)。将反应混合物于110℃搅拌16h。冷却至室温，抽滤，滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤，烘干得0.271g黄色固体2a8，产率为82％。
Figure BDA0003132806620000123
7.9Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.79(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.3,156.6,156.5,150.0,138.3,136.6,131.6,125.9,124.2,123.4,123.0,122.2,114.5,112.5,111.3,106.6,55.8,33.9.
实施例9：化合物2a9的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入4-三氟甲基苯胺(0.193g，1.2mmol，1.2equiv.)，乙酸(0.300g，5.0mmol，5.0equiv.)。将反应混合物于110℃搅拌16h。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为30:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.136g白色固体2a9，产率为37％。
Figure BDA0003132806620000131
7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.31-7.22(m,3H),3.89(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.8,160.1157.3,145.2,138.2,133.6,126.2(JC-F＝3.7Hz),125.3(JC-F＝269.1Hz),126.0,122.8,122.7,121.4,121.2(JC-F＝31.4Hz),118.7,112.8,110.9,108.7,33.5.
实施例10：化合物2a10的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入3-氯苯胺(0.153g，1.2mmol，1.2equiv.)，乙酸(0.300g，5.0mmol，5.0equiv.)。将反应混合物于110℃搅拌16h。冷却至室温，抽滤，滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤，烘干得0.131g黄色固体2a10，产率为39％。
Figure BDA0003132806620000132
J＝7.9Hz,1H),7.35-7.21(m,4H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),3.89(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.8,160.2,157.2,143.0,138.1,133.6,133.5,130.5,126.0,122.8,121.5,121.0,118.6,117.7,112.8,110.9,108.3,33.6.
实施例11：化合物2a11的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入3-氰基苯胺(0.142g，1.2mmol，1.2equiv.)，乙酸(0.300g，5.0mmol，5.0equiv.)。将反应混合物于110℃搅拌16h。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为25:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.068g白色固体2a11，产率为21％。
Figure BDA0003132806620000141
2H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.23(m,3H),3.89(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.8,160.1,157.3,142.3,138.1,133.7,130.3,126.0,124.8,123.8,122.8,122.6,121.6,121.5,119.7,112.8,111.8,110.9,108.6,33.6.
实施例12：化合物2a12的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入3-氟苯胺(0.133g，1.2mmol，1.2equiv.)，乙酸(0.300g，5.0mmol，5.0equiv.)。将反应混合物于110℃搅拌16h。冷却至室温，抽滤，滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤，烘干得0.134g黄色固体2a12，产率为42％。
Figure BDA0003132806620000142
(d,J＝7.0Hz,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),3.89(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.5,162.7(JC-F＝240.9Hz),154.2,147.0,139.7(JC-F＝10.5Hz),138.6,138.4,131.0(JC-F＝9.4Hz),125.8,123.8,122.7,122.6,118.3(JC-F＝2.8Hz),112.3,111.6,111.3,109.5(JC-F＝25.2Hz),107.4,34.1.
实施例13：化合物2a13的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入4-甲氧基苯胺(0.148g，1.2mmol，1.2equiv.)，乙酸(0.300g，5.0mmol，5.0equiv.)。将反应混合物于110℃搅拌16h。冷却至室温，抽滤，滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤，烘干得0.264g黄色固体2a13，产率为80％。
Figure BDA0003132806620000143
3H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),6.79(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.76(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.3,160.2,154.3,146.8,139.0,138.4,138.1,130.1,125.7,123.6,122.9,122.5,114.7,112.4,111.3,110.3,108.5,106.9,55.6,33.9.
实施例14：化合物2a14的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入3-三氟甲基苯胺(0.161g，1.0mmol，1.0equiv.)，4-甲基苯磺酸水合物(0.207g，1.2mmol，1.2equiv.)，将所得混合物在105℃下搅拌4h。冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：3(20mL)洗涤，烘干得0.192g白色固体2a14，收率为52％。
Figure BDA0003132806620000151
7.38-6.92(m,4H),3.89(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.8,160.2,157.4,142.3,138.1,133.6,130.0,129.8(JC-F＝31.0Hz),126.0,124.9(JC-F＝270.7Hz),122.8,122.72,122.68,121.4,117.6(JC-F＝3.9Hz),115.0(JC-F＝3.5Hz),112.8,110.9,108.5,33.6.
实施例15：化合物2a15的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入对氨基苯甲酸(0.137g，1.0mmol，1.0equiv.)，4-甲基苯磺酸水合物(0.207g，1.2mmol，1.2equiv.)，将所得混合物在105℃下搅拌4h。冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：3(20mL)洗涤，烘干得0.207g黄色固体2a15，产率为60％。
Figure BDA0003132806620000152
Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝6.7Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),3.88(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.5,166.8,153.8,146.2,138.8,138.5,137.9,132.1,129.7,127.1,126.0,125.7,123.8,122.9,122.7,112.3,111.5,107.1,34.1.
实施例16：化合物2a16的合成
室温下将化合物1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)加至50mL圆底烧瓶中，加入20mL1，4-二氧六环搅拌溶解，加入对氨基苯乙酸(0.151g，1.0mmol，1.0equiv.)，4-甲基苯磺酸水合物(0.207g，1.2mmol，1.2equiv.)，将所得混合物在105℃下搅拌4h。冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：3(20mL)洗涤，烘干得0.287g黄色固体2a16，产率为80％。
Figure BDA0003132806620000161
(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.31-7.26(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.21(d,J＝5.4Hz,1H),6.94-6.91(m,1H),3.87(s,3H),3.61(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.3,162.7,160.2,156.9,141.2,138.2,135.7,133.6,128.9,126.0,122.9,122.8,122.7,121.4,120.5,118.1,113.0,110.9,107.7,41.7,33.5.
实施例17：化合物2a17的合成
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入碳酸铯(0.489g，1.5mmol，1.5equiv.)，1(0.293g，1.2mmol，1.2equiv.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.046g，0.05mmol，0.05equiv.)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.058g，0.1mmol，0.1equiv.)和3-氨基吡啶(0.094g，1.0mmol，1.0equiv.)。加入1，4-二氧六环(10mL)，N2保护，并加热至110℃反应12h。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为15:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.136g黄色固体2a17，产率为45％。
Figure BDA0003132806620000162
＝4.7,1.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,4.6Hz,1H),7.30-7.16(m,3H),3.87(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.8,160.4,157.3,142.4,141.4,138.12,138.09,133.4,126.0,123.8,122.8,122.7,121.4,112.8,110.9,108.3,33.5.
实施例18：化合物2a18的合成
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入碳酸铯(0.489g，1.5mmol，1.5equiv.)，1(0.293g，1.2mmol，1.2equiv.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.046g，0.05mmol，0.05equiv.)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.058g，0.1mmol，0.1equiv.)和2-氨基吡啶(0.094g，1.0mmol，1.0equiv.)。加入1，4-二氧六环(10mL)，N2保护，并加热至110℃反应12h。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为15:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.211g黄色固体2a18，产率为70％。
Figure BDA0003132806620000171
-7.77(m,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),7.23-7.19(m,1H),7.02-6.99(m,1H),3.88(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.8,159.7,157.3,154.0,148.4,138.1,138.0,133.6,126.0,123.2,122.8,121.5,117.6,113.3,112.8,110.8,108.7,33.5.
实施例19：化合物2a19的合成
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入碳酸铯(0.489g，1.5mmol，1.5equiv.)，1(0.293g，1.2mmol，1.2equiv.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.046g，0.05mmol，0.05equiv.)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.058g，0.1mmol，0.1equiv.)和2-氨基嘧啶(0.095g，1.0mmol，1.0equiv.)。加入1，4-二氧六环(10mL)，N2保护，并加热至110℃反应12h。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为15:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.121g黄色固体2a19，产率为40％。
Figure BDA0003132806620000172
7.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.09(t,J＝4.8Hz,1H),3.88(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.8,159.5,159.2,158.6,157.3,138.0,133.3,126.3,124.0,122.8,121.4,115.3,112.9,110.5,109.7,33.5.
实施例20：化合物2a20的合成
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入碳酸铯(0.489g，1.5mmol，1.5equiv.)，1(0.293g，1.2mmol，1.2equiv.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.046g，0.05mmol，0.05equiv.)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.058g，0.1mmol，0.1equiv.)和N-甲基3-氨基吡唑(0.097g，1.0mmol，1.0equiv.)。加入1，4-二氧六环(10mL)，N2保护，并加热至110℃反应12h。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.198g黄色固体2a20，产率为65％。
Figure BDA0003132806620000181
7.28-7.24(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.14(d,J＝5.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.6,160.3,157.4,149.0,138.1,133.0,131.1,126.1,123.2,122.6,121.23,113.2,110.7,107.2,97.4,38.8,33.5.
实施例21：化合物2a21的合成
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入碳酸铯(0.489g，1.5mmol，1.5equiv.)，1(0.293g，1.2mmol，1.2equiv.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.046g，0.05mmol，0.05equiv.)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.058g，0.1mmol，0.1equiv.)和1-甲基-5氨基吡唑(0.097g，1.0mmol，1.0equiv.)。加入1，4-二氧六环(10mL)，N2保护，并加热至110℃反应12h。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.243g黄色固体2a21，产率为80％。
Figure BDA0003132806620000182
1H),6.24(d,J＝1.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.70(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.0,161.1,157.6,139.1,138.1,137.7,133.3,126.1,122.9,122.7,121.3,112.8,110.7,107.8,100.1,35.9,33.5.HRMS(ESI):calcd.for C17H17N6[M+H]+305.1509；found305.1506.
实施例22：化合物2a22的合成
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入碳酸铯(0.489g，1.5mmol，1.5equiv.)，1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.046g，0.05mmol，0.05equiv.)，BINAP(0.062g，0.1mmol，0.1equiv.)和正丁胺(0.88g，1.2mmol，1.2equiv.)。加入1，4-二氧六环(10mL)，N2保护，并加热至110℃反应12h。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为35:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.084g黄色固体2a22，产率为30％。
Figure BDA0003132806620000183
yellow solid；mp 145-147℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(d,J＝5.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.39-7.27(m,3H),6.88(d,J＝5.3Hz,1H),5.19(s,1H),3.85(s,3H),3.56(q,J＝6.7Hz,2H),1.74-1.67(m,2H),1.56-1.46(m,2H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.0,162.5,157.4,138.0,132.6,126.3,122.8,122.5,121.0,113.4,110.7,105.1,41.0,33.4,31.9,20.3,14.3.
实施例23：化合物2a23的合成
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入碳酸铯(0.489g，1.5mmol，1.5equiv.)，1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.046g，0.05mmol，0.05equiv.)，BINAP(0.062g，0.1mmol，0.1equiv.)和异丙胺(0.071g，1.2mmol，1.2equiv.)。加入1，4-二氧六环(10mL)，N2保护，并加热至110℃反应12h。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为35:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.099g黄色固体2a23，产率为37％。
Figure BDA0003132806620000191
6.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.6,162.3,157.4,138.0,132.7,126.3,122.8,122.5,121.1,113.3,110.7,105.0,42.5,33.4,23.1.
实施例24：化合物2a24的合成
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入碳酸铯(0.489g，1.5mmol，1.5equiv.)，1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.046g，0.05mmol，0.05equiv.)，BINAP(0.062g，0.1mmol，0.1equiv.)和环丙胺(0.069g，1.2mmol，1.2equiv.)。加入1，4-二氧六环(10mL)，N2保护，并加热至110℃反应12h。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为35:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.056g黄色固体2a24，产率为21％。
Figure BDA0003132806620000192
Hz,1H),3.86(s,3H),2.83(tt,J＝7.1,3.6Hz,1H),0.77-0.73(m,2H),0.57-0.53(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.9,162.5,157.3,138.0,132.6,126.4,123.1,122.5,121.1,113.3,110.6,105.7,33.4,24.5,7.0.
实施例25：化合物2a25的合成
室温下，在25mL圆底烧瓶中加入碳酸铯(0.489g，1.5mmol，1.5equiv.)，1(0.244g，1.0mmol，1.0equiv.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.046g，0.05mmol，0.05equiv.)，BINAP(0.062g，0.1mmol，0.1equiv.)和环己胺(0.119g，1.2mmol，1.2equiv.)。加入1，4-二氧六环(10mL)，N2保护，并加热至110℃反应12h。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为40:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得0.150g黄色固体2a25，产率49％。
Figure BDA0003132806620000201
1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.01(s,2H),1.78(d,J＝12.3Hz,2H),1.67-1.64(m,1H),1.39-1.17(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.5,162.2,157.4,138.0,132.7,126.3,122.8,122.5,121.0,113.3,110.7,104.9,50.1,33.4,33.1,26.0,25.5.
对比例1：
向15mL的密封管中加入化合物1(0.292g，1.20mmol，1.00equiv.)，氨水(2mL)和异丙醇(4mL)，然后将所得混合物回流36h。将冷却的混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和NaCl洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩除去溶剂，经硅胶柱色谱纯化(以体积比为10:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，收集含目标化合物的洗脱液，减压浓缩，得到白色固体0.025g，产率9％。
Figure BDA0003132806620000202
(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),6.44(s,2H),3.86(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.0,162.7,157.6,138.0,132.6,126.2,123.0,122.5,121.0,113.1,110.7,105.6,33.4.
实施例27：
本实施例以上述实施例1～26制得的一系列4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物对脂多糖(LPS)刺激人呼吸道上皮(HBE)细胞释放炎症因子的抑制活性。
采用LPS诱导的HBE细胞炎症模型来评估所合成衍生物的抗炎活性。具体方法如下：3.5×105个/mL接种HBE细胞于含10％的FBS的1640培养液培养于37℃，24h后更新培养液，并加入受测化合物(终浓度为5μM)预处理30min。再用100μg/mL的LPS继续处理24小时，收集培养液用ELISA法检测IL-6和IL-8含量；收集细胞检测总蛋白浓度，ELISA结果用相应的总蛋白浓度相除校准，以LPS对照组的IL-6和IL-8的含量定标为100；每个化合物重复测试3次，计算平均值和误差值。
所测化合物对IL-6和IL-8释放的抑制活性见图3、图4，对比例2a26对IL6、IL-8基本无抑制活性，而大部分有效化合物对LPS刺激的IL-6和IL-8释放有抑制作用，3a1、3a2、3a3、3a4、2a6、2a7、2a8、2a9表现出较强的抗炎活性，对IL-6、IL-8的抑制率分别为54-76％和56-77％。其中，3a2表现出最好的抗炎活性，在5μM时对IL-6、IL-8的抑制率分别达到86％和87％，具有成为抗炎新药的潜力。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003132806610000011
式(Ⅰ)中，R选自C1-C6烷基、未取代或取代的五元或六元芳杂环、未取代或取代芳环；所述取代的五元或六元芳杂环为C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氰基或三氟甲基取代的五元或六元芳杂环；所述取代芳环为被氨基、卤素、烷氧基、烷基、氰基、三氟甲基中一个或多个取代的苯环。
2.如权利要求1所述的式(I)所示的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：式(Ⅰ)中，所述C1-C6烷基选自正丁基、异丙基、环丙基、环己基。
3.如权利要求1所述的式(I)所示的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：式(Ⅰ)中，所述取代或未取代的五元或六元芳杂环选自嘧啶基、吡啶基、甲基取代的吡唑基。
4.如权利要求1所述的式(I)所示的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物的结构选自下式中的任意一种：
Figure FDA0003132806610000012
Figure FDA0003132806610000021
Figure FDA0003132806610000031
5.如权利要求1所述的式(I)所示的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗炎症相关疾病的药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物为化合物3a1、3a2、3a3、3a4、2a6、2a7、2a8或2a9。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物为化合物3a2。
8.如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的炎症相关疾病是指由炎症引起的疾病。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述炎症相关的疾病为脓毒症、肺炎、肝炎、类风湿关节炎、***性红斑狼疮、哮喘、病毒性心肌炎，急性呼吸窘迫综合征、胰腺炎、全身炎症反应综合症、败血症、溃疡性结肠炎、支气管炎、感染性心内膜炎或自身免疫性疾病。
10.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述应用为：所述的4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶类衍生物在制备通过抑制IL-6或IL-8的释放而治疗的炎症相关疾病的药物中的应用。
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