CN113512025B - 一种吲唑酯类化合物及其制药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种吲唑酯类化合物及其制药用途。具体提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式。该化合物能够有效抑制SARS‑CoV‑2Mpro的活性，可以用来制备SARS‑CoV‑2Mpro抑制剂。本发明的化合物在制备抗新型冠状病毒的药物，以及预防和/或治疗新型冠状病毒肺炎的药物中具有非常好的应用前景。

Description

一种吲唑酯类化合物及其制药用途
技术领域
本发明属于有机合成药物技术领域，具体涉及一类抑制 SARS-CoV-2Mpro的吲唑酯类化合物及其制药用途。
背景技术
由严重急性呼吸***综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2，又称新型冠状病毒)感染后引起的2019年冠状病毒肺炎(COVID-19，又称新型冠状病毒肺炎)是一种急性呼吸道传染病。尽管临床上已经使用了α-干扰素和抗HIV药物洛匹那韦/利托那韦(
Figure BDA0003189610710000011
)的组合来抗SARS-CoV-2，但疗效仍然非常有限，并且可能会有毒副作用。吉列德科学公司(GileadSciences，Inc.)开发的广谱抗病毒药物瑞德西韦也在探索治疗COVID-19，但需要更多的数据来证明其疗效。因此，当前仍旧迫切需要开发安全有效的抗SARS-CoV-2药物。
冠状病毒的基因组RNA长约30knt，具有5′帽结构和3′-poly-a 尾，至少含有6个开放阅读框(ORF)。第一个ORF(ORF1a/b)约占基因组长度的三分之二，直接翻译两种多蛋白：pp1a和pp1ab， ORF1a和ORF1b之间存在a-1移码。这些多蛋白由一种主蛋白酶(简称Mpro；也被称为3C样蛋白酶(3CLpro))和一个或两个木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLPs)加工而成，转化为16种非结构蛋白。这些非结构蛋白参与亚基因组RNA的生产，编码四种主要结构蛋白(包膜(E)、膜(M)、棘突(S)和核衣壳(N)蛋白质)和其他辅助蛋白质，以完成病毒的复制和侵入过程。
Mpro将重叠的pp1a和pp1ab多聚蛋白水解裂解为功能蛋白，这是病毒复制过程中的关键步骤。对于RdRp或nsp13等病毒复制必需的酶，如果没有事先的蛋白水解释放，就不能完全发挥作用完成复制。因此，抑制病毒的Mpro可以阻止传染性病毒颗粒的产生，从而减轻疾病症状。
Mpro在冠状病毒中是保守的，并且不同冠状病毒中Mpro的底物具有一些共同的特征：从N端到C端的氨基酸以配对的形式进行编号(-P4-P3-P2-P1↓P1′-P2′-P3′)，裂解位点在P1和P1′之间。特别地， Mpro在P1位点(Leu-Gln↓(Ser，Ala，Gly))对谷氨酰胺有独特的底物偏好，这一点在宿主蛋白酶中是不存在的，这表明通过靶向病毒 Mpro实现高选择性是可行的。因此，病毒对这种蛋白酶的正确功能的绝对依赖性，加上缺乏同源的人类蛋白酶，使得Mpro成为理想的抗病毒靶点。
因此，亟需研究出一种能够有效抑制SARS-CoV-2病毒的Mpro酶活性的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够有效SARS-CoV-2病毒的主蛋白酶(Mpro)活性的吲唑酯类化合物及其制药用途。
本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式：
Figure BDA0003189610710000021
其中，X为N或CRa，Ra选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、L1M1Rb；L1选自0～3个亚甲基，M1选自无、CO、 NH、CONH、NHCO、COO或OCO，Rb选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，所述取代基各自独立的选自卤素、C1～4烷基、 C1～4烷氧基；
R1选自氢、C1～6烷基、取代或未取代的芳基、杂芳基，所述取代基选自卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
R2选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C2～6烯基、C2～8炔基、保护基团、L2Rc；L2选自0～3个亚甲基，Rc选自取代或未取代的以下基团：芳基、杂芳基、饱和3～6元环烷基、稠环烷基、联环烷基、杂稠环基、杂联环基、
Figure BDA0003189610710000022
所述取代基选自卤素、CN、L3COORf、卤代或未卤代的C1～3烷基、卤代或未卤代的C1～3烷氧基、OL4Rg；其中， Rd选自C1～3烷基、苯基、苄基，Re选自3～5元环，Rf选自氢、C1～3烷基，Rg选自3～5元环，L3选自0～3个亚甲基，L4选自0～3个亚甲基；
R3选自卤素、氢、
Figure BDA0003189610710000023
Figure BDA0003189610710000024
其中，Ri1选自氢、C1～6烷基、3～6元饱和环烷基、芳基、杂芳基， Rj1选自氢、C1～4烷基，Rh1选自氢、卤代或未卤代的C1～8烷基、L5R0、苄基、3～6元饱和环烷基、桥环烷基，L5选自1～4个亚甲基,R0选自 OH、苯基、C1～6烷氧基、N(R0c)2、3～6元杂环，R0c选自C1～3烷基；
Ri2选自氢、C1～4烷基、未取代或被Rx取代的芳基，Rx选自C1～4烷基、C1～4烷氧基，Rj2选自氢、C1～4烷基，Rh2选自氢、C1～4烷基、 L6R0a,L6选自1～3个亚甲基,R0a选自OH；
Ri3选自氢、C1～4烷基、芳基、杂芳基，Rj3选自氢、C1～4烷基， Rh3、Rh4各自独立的选自氢、C1～4烷基，或者Rh3、Rh4连接形成3～6 元饱和杂环；
Ri4选自氢，A1环为5～6元环；
Ri5选自氢、C1～4烷基、芳基、杂芳基，Rj4选自氢、C1～4烷基， Rh5、Rh6各自独立的选自氢、C1～4烷基，或者Rh5、Rh6连接形成3～6 元饱和杂环；
Ri6选自氢、C1～4烷基，A2环为5～6元环；
Ri7选自氢、C1～4烷基、芳基、杂芳基，Rj5选自氢、C1～4烷基， Rh7选自氢、C1～4烷基；
Ri8、Rj6各自独立的选自氢、C1～4烷基、芳基、杂芳基；
Rj7选自苄基、氢、C1～4烷基、芳基、杂芳基；
Ri9、Rj8各自独立的选自氢、C1～4烷基、C2～6烯基、苄基、芳基、杂芳基、L7R0b、
Figure BDA0003189610710000031
L7选自1～4个亚甲基,R0b选自3～6元环烷基；
Rj9选自氢、C1～4烷基、芳基、杂芳基、苄基、苄基，Ri10、Rj10各自独立的选自氢、C1～4烷基、芳基、杂芳基、苄基；
Rj11选自氢、C1～4烷基、芳基、杂芳基、苄基，Ri11选自氢、C1～4烷基、芳基、杂芳基、苄基。
进一步地，所述化合物的结构如式II-1、式II-2、式II-3或式II-4 所示：
Figure BDA0003189610710000032
Figure BDA0003189610710000041
其中，Y1为卤素，优选为氯；Y2为卤素，优选为氯。
进一步地，所述X为N或CRa，Ra选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～4烯基、C2～4炔基、L1M1Rb；L1选自0～2个亚甲基，M1选自无、CO、NH、CONH、NHCO、COO或OCO，Rb选自芳基、杂芳基；
和/或，R2选自氢、C1～7烷基、C1～7烷氧基、C2～4烯基、C2～4炔基、保护基团、L2Rc；L2选自0～2个亚甲基，Rc选自取代或未取代的以下基团：芳基、杂芳基、饱和3～5元环烷基、稠环烷基、联环烷基、杂稠环基、杂联环基、
Figure BDA0003189610710000042
所述取代基选自卤素、CN、L3COORf、卤代或未卤代的C1～3烷基、卤代或未卤代的C1～3烷氧基、OL4Rg；其中，Rd选自C1～3烷基、苯基、苄基，Re选自5元杂环，Rf选自氢、 C1～3烷基，Rg选自5元杂环，L3选自0～2个亚甲基，L4选自0～1个亚甲基；
优选的，X为N或CRa，Ra选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、L1M1Rb； L1选自0～1个亚甲基，M1选自无、CO、NH、CONH、NHCO、COO 或OCO，Rb选自苯基；
和/或，R2选自氢、C1～7烷基、C1～7烷氧基、C2～3烯基、C2～3炔基、保护基团、L2Rc；所述保护基团优选为Boc基团，L2选自0～1个亚甲基，Rc选自取代或未取代的以下基团：苯基、6元杂芳基、饱和3～5 元环烷基、稠环烷基、联环烷基、杂稠环基、杂联环基、
Figure BDA0003189610710000043
所述6元杂芳基中含有1～2个氮原子，所述取代基选自卤素、CN、 L3COORf、卤代或未卤代的C1～3烷基、卤代或未卤代的C1～3烷氧基、 OL4Rg；其中，Rd选自C1～3烷基、苯基、苄基，Re选自
Figure BDA0003189610710000044
Rf选自氢、C1～3烷基，Rg选自
Figure BDA0003189610710000045
L3选自0～1个亚甲基，L4选自0～1个亚甲基。
进一步地，R3选自卤素、氢、
Figure BDA0003189610710000051
Figure BDA0003189610710000052
其中，Ri1选自氢、C1～2烷基、6元饱和环烷基、苯基，Rj1选自氢，Rh1选自氢、卤代或未卤代的C1～8烷基、L5R0、苄基、6元饱和环烷基、桥环烷基，L5选自2～3个亚甲基,R0选自OH、苯基、甲氧基、N(CH3)2、3元氧杂环；
Ri2选自氢、未取代或被Rx1取代的苯基，Rx1选自C1～2烷基、C1～2烷氧基；Rj2选自氢，Rh2选自氢、甲基、乙基、L6R0a,L6选自1～2个亚甲基,R0a选自OH；
Ri3选自氢、C1～2烷基、苯基，Rj3选自氢，Rh3、Rh4各自独立的选自氢、C1～4烷基，或者Rh3、Rh4连接形成6元饱和杂环；
Ri4选自氢，A1环为5元杂环；
Ri5选自氢、C1～2烷基、苯基，Rj4选自氢，Rh5、Rh6各自独立的选自氢、C1～4烷基，或者Rh5、Rh6连接形成6元饱和杂环；
Ri6选自氢，A2环为5～6元杂环；
Ri7选自氢、C1～2烷基、苯基，Rj5选自氢，Rh7选自C1～2烷基；
Ri8、Rj6各自独立的选自苯基；
Rj7选自苄基；
Ri9、Rj8各自独立的选自氢、C1～2烷基、C2～3烯基、苄基、L7R0b、
Figure BDA0003189610710000053
L7选自1～2个亚甲基,R0b选自6元不饱和环烷基；
Rj9选自C1～2烷基、苯基、苄基，Ri10、Rj10各自独立的选自氢、 C1～2烷基；
Rj11选自苯基，Ri11选自C1～2烷基。
进一步地，所述化合物的结构如下所示：
Figure BDA0003189610710000061
Figure BDA0003189610710000071
Figure BDA0003189610710000081
Figure BDA0003189610710000091
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是以上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式为活性成分，加上药学上可接受的辅料制成的制剂。
本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式在制备冠状病毒主蛋白酶抑制剂中的用途。
进一步地，所述冠状病毒主蛋白酶抑制剂能够抑制冠状病毒主蛋白酶的活性；和/或，所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS-CoV-2。
本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式在制备抗冠状病毒的药物中的用途，优选的，所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS-CoV-2。
本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其同位素替代形式在制备预防和/或治疗病毒性肺炎的药物中的用途，优选的，所述病毒性肺炎为新型冠状病毒肺炎COVID-19。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基。
类似的，C1～6烷氧基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷氧基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。例如，“3～6元环烷基”指环碳原子数为3～6的环烷基。
“联环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环由一个单键连接。
“桥环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环共用两个不相邻的碳原子。
“稠环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环共用两个相邻的碳原子。
“杂联环基”指多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环由一个单键连接。
“杂稠环基”指多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用两个相邻的碳原子或杂原子。
“同位素替代形式”是指化合物中的一个或两个以上的原子被其对应的同位素替换后得到的化合物，比如化合物中的氢被替换为氕、氘或氚。
“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
“盐”是将化合物与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
本发明中所述“药学上可接受的盐”可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
实验结果表明，本发明提供了一种能够有效抑制SARS-CoV-2 Mpro活性的吲唑酯类化合物，该化合物可以用来制备SARS-CoV-2 Mpro抑制剂。本发明的化合物在制备抗SARS-CoV-2的药物，以及预防和/或治疗新型冠状病毒肺炎的药物中具有非常好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
参照以下路线A～E合成本发明的目标化合物，目标化合物的结构和表征如表1所示。
路线A：
Figure BDA0003189610710000111
路线B：
Figure BDA0003189610710000112
路线C：
Figure BDA0003189610710000113
路线D：
Figure BDA0003189610710000121
路线E：
Figure BDA0003189610710000122
以下为具体制备实施例。
实施例1：根据路线A制备化合物14
(I)中间体B-14:甲基1H-吲唑-7-羧酸的制备
Figure BDA0003189610710000123
将原料A(1equiv)、甲醇(1.5equiv)、EDCI(1.5equiv)、HOBT (1equiv)和DIEA(1.5equiv)依次加入干燥DMF中，室温反应8 小时，TLC监测反应。反应完成后，用EA萃取，水洗，经无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到白色固体。收率90％。
(II)中间体C-14:甲基3-碘代-1H-吲唑-7-羧酸的制备
Figure BDA0003189610710000124
将中间体B-14(1equiv)、碘(2equiv)和氢氧化钾(4equiv) 加入到DMF中，室温反应3小时，TLC监测反应。待反应结束，用饱和亚硫酸钠溶液进行淬灭，随后进行抽滤，水洗，烘箱干燥，得到白色固体，收率85％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.65(s,1H),8.10(d,J＝7.2Hz, 1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),3.96(s,3H).
(III)中间体D-14：甲基3-碘代-1-甲基-1H-吲唑-7-羧酸的制备
Figure BDA0003189610710000131
将中间体C-14(1equiv)、碘甲烷(1.5equiv)和碳酸铯(1.5equiv) 加入到DMF中，80℃反应2小时，TLC监测反应。待反应结束，饱和氯化铵溶液淬灭反应，EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥萃取液，经真空泵浓缩，柱色谱分离得到白色固体，收率60％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝7.3Hz,1H),7.68(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),4.30(s,3H),3.99(s,3H).
(IV)中间体E-14：甲基(E)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙烯-1-烯-1- 基)-1-甲基-1H-吲唑-7-羧酸的制备
Figure BDA0003189610710000132
将中间体D-14(1equiv)溶于DMF:TEA＝5:1的混合溶剂中，将丙烯酸甲酯(10equiv)、PdCl2(dppf)(0.1equiv)和TBAB(2equiv) 加入反应液中，在氮气保护下于80℃反应6小时，TLC监测反应。反应结束后，将反应液浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱色谱分离得到白色固体，收率80％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),8.02– 7.92(m,2H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),6.80(d,J＝16.2Hz,1H),4.29(s, 3H),4.00(s,3H),3.84(s,3H).
(V)化合物14:甲基3-(3-甲氧基-3-丙酰)-1-甲基-1H-吲唑-7- 羧酸的制备
Figure BDA0003189610710000133
将中间体E-14溶于甲醇中，加入催化剂钯碳，随后进行换气，使整个反应体系处于氢气环境中，50℃反应5小时，TLC监测反应进行。待反应结束，使用硅藻土抽滤，浓缩抽滤液，经柱色谱分离得到白色固体(即化合物14)，收率80％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.87 (dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.14(t,J＝7.7Hz,1H),4.18(s,3H),3.98(s, 3H),3.68(s,3H),3.28(t,J＝7.7Hz,2H),2.86(t,J＝7.7Hz,2H).
实施例2：根据路线B制备化合物50
化合物50：3-(3-甲氧基-3-氧代-1-苯基丙基)-1-甲基-1H-吲唑-7- 羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003189610710000141
将中间体D-14(1equiv)，溶于甲苯中，随后将Pd(OAc)2(0.1equiv) 和AgOAc(4equiv)加入反应液中，保证反应是在氮气保护下进行， 110℃反应8小时，TLC监测反应。反应结束后，将反应液浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱色谱分离得到白色中间产物。
然后将白色中间产物溶于甲醇中，加入催化剂钯碳，随后进行换气，使整个反应体系处于氢气环境中，50℃反应5小时，TLC监测反应。待反应结束，使用硅藻土抽滤，浓缩抽滤液，经柱色谱分离得到白色固体(即化合物50)，收率80％。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H), 7.58(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),7.30–7.23(m,3H), 7.23–7.16(m,1H),7.00(dd,J＝8.1,7.3Hz,1H),4.94(t,J＝7.6Hz, 1H),4.22(s,3H),3.96(s,3H),3.62(s,3H),3.51(dd,J＝16.2,8.1Hz, 1H),3.06(dd,J＝16.2,7.2Hz,1H).
实施例3：根据路线C制备化合物23
Figure BDA0003189610710000142
将化合物H(1equiv)、2-溴丙烷(1.5equiv)和氢氧化钾(1.5equiv) 在0℃的条件下加入DMF中进行反应，TLC监测，反应1小时后用饱和氯化铵淬灭反应，EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得到白色固体(即化合物23)，收率80％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(d,J＝ 8.2Hz,1H),7.36(d,J＝2.9Hz,1H),7.24(dd,J＝10.4,5.3Hz,1H), 7.14(d,J＝3.1Hz,1H),4.70(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),3.98(s,3H), 1.53(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例4：根据路线D制备化合物30
Figure BDA0003189610710000151
将中间体D-14(1equiv)、苄硫醇(0.9equiv)、Pd2(dba)3(0.05equiv)、 DIEA(2equiv)和Xantphos(即4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽， 0.1equiv)加入带有搅拌子的圆底烧瓶中，向其中加入1,4-二氧六环，保持无水无氧操作，氮气保护，100℃反应10小时。TLC监测反应，反应结束后EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得到淡黄色固体(即化合物30)，收率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.68 (dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.30–7.18(m,5H),7.12–7.04(m,1H),4.25 (s,3H),4.24(s,2H),3.97(s,3H).
实施例5：根据路线E制备化合物34
Figure BDA0003189610710000152
将原料Q(1equiv)、溴乙烷(1.2equiv)和碳酸钾(1.5equiv) 置于THF溶液中，常温搅拌10小时。TLC监测反应，反应结束后用饱和氯化铵淬灭反应，EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得到白色固体(即化合物34)，收率50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝7.1Hz,1H),7.82(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.04(s,1H),4.08–4.00(m,2H),3.97(s,3H),3.54(s,1H), 1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例6：参照路线A制备化合物3、4、28、35
将原料A替换为
Figure BDA0003189610710000153
参照路线A的合成方法，制得化合物3、4、28、35。
实施例7：参照路线A制备化合物40
将原料A替换为
Figure BDA0003189610710000161
参照路线A的合成方法，制得化合物40：
Figure BDA0003189610710000162
实施例8：参照路线A制备化合物37
将原料A替换为
Figure BDA0003189610710000163
参照路线A的合成方法，制得化合物37：
Figure BDA0003189610710000164
表1中其余化合物均参照路线A～E中的一种制得。
表1本发明目标化合的结构、表征以及合成路线
Figure BDA0003189610710000165
Figure BDA0003189610710000171
Figure BDA0003189610710000181
Figure BDA0003189610710000191
Figure BDA0003189610710000201
Figure BDA0003189610710000211
Figure BDA0003189610710000221
Figure BDA0003189610710000231
Figure BDA0003189610710000241
Figure BDA0003189610710000251
Figure BDA0003189610710000261
Figure BDA0003189610710000271
Figure BDA0003189610710000281
Figure BDA0003189610710000291
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
实验例1、本发明化合物对Mpro酶活力抑制水平的测试
(1)实验方法
将重组SARS-CoV-2Mpro(最终浓度为750nM)与待测化合物的系列稀释液混合在25μL分析缓冲液(20mM Tris–HCl，pH 7.5， 150mM NaCl，1mM EDTA，2mM DTT)中，并孵育10分钟。通过添加最终浓度为20μM的25μL荧光底物(MCA-AVLQ↓SGFR-Lys (Dnp)-Lys-NH2)来启动反应，用酶标仪测定320nm(激发)/405nm (发射)处的荧光信号。计算加入不同浓度待测化合物的反应的Vmax与加入DMSO的反应的Vmax，并用其生成IC50曲线。对于每种化合物，在9种浓度和3个独立重复下测量抗SARS-CoV-2Mpro的半抑制浓度(IC50)值。所有实验数据均采用GraphPad Prism软件进行分析。
(2)实验结果
表2本发明化合物对Mpro酶活力抑制的IC50值
Figure BDA0003189610710000301
Figure BDA0003189610710000311
可以看出，本发明的化合物能够有效抑制SARS-CoV-2Mpro的活性，可以用来制备SARS-CoV-2Mpro抑制剂，抗新型冠状病毒的药物，以及预防和/或治疗新型冠状病毒肺炎的药物。
综上，本发明提供了式I所示的吲唑酯类化合物，该化合物能够有效抑制SARS-CoV-2Mpro的活性，可以用来制备SARS-CoV-2Mpro抑制剂。本发明的化合物在制备抗新型冠状病毒的药物，以及预防和 /或治疗新型冠状病毒肺炎的药物中具有非常好的应用前景。

Claims (16)

1.一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式II-1、式II-2、式II-3或式II-4所示：
Figure FDA0003900603480000011
其中，Y1为卤素；Y2为卤素；
X为N；
R2选自氢、C1～7烷基、C1～7烷氧基、C2～3烯基、C2～3炔基、保护基团、L2Rc；所述保护基团为Boc基团，L2选自0～1个亚甲基，Rc选自取代或未取代的以下基团：苯基、6元杂芳基、饱和3～5元环烷基、
Figure FDA0003900603480000012
所述6元杂芳基中含有1～2个氮原子，所述取代基选自卤素、CN、L3COORf、卤代或未卤代的C1～3烷基、卤代或未卤代的C1～3烷氧基、OL4Rg；其中，Rd选自C1～3烷基、苯基、苄基，Re选自
Figure FDA0003900603480000013
Rf选自氢、C1～3烷基，Rg选自
Figure FDA0003900603480000014
L3选自0～1个亚甲基，L4选自0～1个亚甲基；
R3选自
Figure FDA0003900603480000015
Figure FDA0003900603480000016
Figure FDA0003900603480000021
其中，Ri1选自氢、C1～2烷基、6元饱和环烷基、苯基，Rj1选自氢，Rh1选自氢、卤代或未卤代的C1～8烷基、L5R0、苄基、6元饱和环烷基、L5选自2～3个亚甲基,R0选自OH、苯基、甲氧基、N(CH3)2、3元氧杂环；
Ri2选自氢、未取代或被Rx取代的苯基，Rx选自C1～2烷基、C1～2烷氧基；Rj2选自氢，Rh2选自氢、甲基、乙基、L6R0a,L6选自1～2个亚甲基,R0a选自OH；
Ri3选自氢、C1～2烷基、苯基，Rj3选自氢，Rh3、Rh4各自独立的选自氢、C1～4烷基，或者Rh3、Rh4连接形成6元饱和杂环；
Ri4选自氢，A1环为5元杂环；
Ri5选自氢、C1～2烷基、苯基，Rj4选自氢，Rh5、Rh6各自独立的选自氢、C1～4烷基，或者Rh5、Rh6连接形成6元饱和杂环；
Ri6选自氢，A2环为5～6元杂环；
Ri7选自氢、C1～2烷基、苯基，Rj5选自氢，Rh7选自C1～2烷基；
Ri8、Rj6各自独立的选自苯基；
Rj7选自苄基；
Ri9、Rj8各自独立的选自C1～2烷基、C2～3烯基、苄基、L7R0b、
Figure FDA0003900603480000022
L7选自1～2个亚甲基,R0b选自6元不饱和环烷基；
Rj9选自C1～2烷基、苯基、苄基，Ri10、Rj10各自独立的选自氢、C1～2烷基；
Rj11选自苯基，Ri11选自C1～2烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：Y1为氯；Y2为氯。
3.一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如下所示：
Figure FDA0003900603480000031
Figure FDA0003900603480000041
Figure FDA0003900603480000051
Figure FDA0003900603480000061
4.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是以权利要求1～3任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料制成的制剂。
5.权利要求1～3任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备冠状病毒主蛋白酶抑制剂中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述冠状病毒主蛋白酶抑制剂能够抑制冠状病毒主蛋白酶的活性；和/或，所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS-CoV-2。
7.权利要求1～3任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备抗冠状病毒的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS-CoV-2。
9.权利要求1～3任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备预防和/或治疗病毒性肺炎的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述病毒性肺炎为新型冠状病毒肺炎COVID-19。
11.以下化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备冠状病毒主蛋白酶抑制剂中的用途：
Figure FDA0003900603480000062
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述冠状病毒主蛋白酶抑制剂能够抑制冠状病毒主蛋白酶的活性；和/或，所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS-CoV-2。
13.以下化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备抗冠状病毒的药物中的用途：
Figure FDA0003900603480000063
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于：所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS-CoV-2。
15.以下化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备预防和/或治疗病毒性肺炎的药物中的用途：
Figure FDA0003900603480000071
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于：所述病毒性肺炎为新型冠状病毒肺炎COVID-19。
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