CN113480512B - 一种1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的制备方法 - Google Patents
一种1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请涉及有机合成技术领域，具体公开了一种1‑(7‑溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑4‑基)乙‑1‑酮的制备方法，以胡椒环以起始物，顺次经过酰基化反应、羰基保护反应、溴代反应、羰基脱保护反应得1‑(7‑溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑4‑基)乙‑1‑酮。本申请不仅简化了合成路线，而且提高了收率和纯度。
Description
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，更具体而言，其涉及一种1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的制备方法。
背景技术
1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮(CAS：1892297-18-6)是药物合成的重要中间体，例如：慢性丙型肝炎治疗药物——盐酸可洛派韦(ClopavirHydrochloride)。
但是，相关技术中1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的合成路线长，收率低，并且产品纯度低。
发明内容
为了简化合成路线，而且提高收率和纯度，本申请提供一种1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的制备方法，采用如下的技术方案：
一种式(V)所示化合物1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的制备方法，包括如下步骤：
式(II)所示化合物的制备：式(I)所示化合物先与正丁基锂进行锂化反应，再与乙酰氯进行酰基化反应，得到式(II)所示化合物；式(I)所示化合物、正丁基锂和乙酰氯的摩尔比为1:(1.8～2.0):(1.1～1.2)；
式(III)所示化合物的制备：式(II)所示化合物和乙二醇在催化剂作用下进行羰基保护反应，得到式(III)所示化合物；式(II)所示化合物、乙二醇和催化剂的摩尔比为1:(1.1～1.2):(0.08～0.10)；式(V)所示化合物的制备：式(III)所示化合物先与二异丙基氨基锂进行锂化反应、再与溴素进行溴代反应得到式(IV)所示化合物，式(III)所示化合物、二异丙基氨基锂和溴素的摩尔比为1:(1.4～1.6):(0.9～1.0)；式(IV)所示化合物经过羰基脱保护反应，得到式(V)所示化合物。
可选的，步骤式(II)所示化合物的制备中，所述锂化反应的条件是反应温度-80～-70℃。
可选的，步骤式(II)所示化合物的制备中，步骤式(II)所示化合物的制备中，所述酰基化反应的条件是反应温度20～30℃。
可选的，步骤式(III)所示化合物的制备中，所述催化剂为对甲苯磺酸。
可选的，步骤式(III)所示化合物的制备中，所述羰基保护反应的条件是反应温度65～75℃。
可选的，步骤式(IV)所示化合物的制备中，所述锂化反应的条件是反应温度-70～-80℃。
可选的，步骤式(IV)所示化合物的制备中，所述溴代反应的条件是反应温度20～30℃。
可选的，步骤式(IV)所示化合物的制备中，所述重结晶所使用溶剂为乙酸乙酯。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
本申请不仅简化了1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的合成路线，而且提高了收率和纯度。
附图说明
图1是本申请一种1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的制备方法的合成路线图。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的合成路线如图1所示。
以式(I)所示化合物胡椒环以起始物，顺次经过酰基化反应、羰基保护反应、溴代反应、羰基脱保护反应得到式(V)所示化合物1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮。
式(II)所示化合物的制备
式(II)所示化合物的制备例1
将式(I)所示化合物胡椒环(136.0g，1.114mol)、四氢呋喃200mL加入反应器中，降温至-78℃以下滴加正丁基锂(135.0g，2.107mol)，在-79℃保温反应1.5h；之后，滴加乙酰氯(96.3g，1.226mol)并保持滴加温度在-79℃以下，然后缓慢升温至20～30℃，保温反应1.5h。将反应液滴加入150mL水中进行淬灭并保持淬灭温度在35℃以下，然后顺次采用重量百分比浓度为10％的H2SO4水溶液100mL、饱和食盐水200mL、水200mL洗涤一次，分液得到式(II)所示化合物(171.87g，1.047mol，收率93.97％)。
式(II)所示化合物的制备例2
将式(I)所示化合物胡椒环(136g，1.114mol)、四氢呋喃200mL加入反应器中，降温至-78℃以下滴加正丁基锂(135g，2.107mol)，在-79℃保温反应1.5h。滴加乙酰氯(104.8g，1.336mol)，并保持滴加温度在-79℃以下，然后缓慢升温至20～30℃，保温反应1.5h。将反应液滴加入150mL水中进行淬灭，并保持淬灭温度在35℃以下；然后用重量百分比浓度为10％的H2SO4水溶液100mL、饱和食盐水200mL、水200mL各洗涤一次，然后分液得到式(II)所示化合物(169.0g，1.029mol，收率92.40％)。
式(II)所示化合物的制备例3
将式(I)所示化合物胡椒环(136g，1.114mol)、200mL四氢呋喃加入反应器中，降温至-78℃以下滴加正丁基锂(135g，2.107mol)，在-79℃保温反应1.5h。滴加乙酰氯(96.2g，1.225mol)并保持滴加温度在-79℃以下，然后缓慢升温至20～30℃，保温反应1.5h。将反应液滴加入150ml的自来水中进行淬灭，并保持淬灭温度在35℃以下。然后顺次用重量百分比浓度为10％的H2SO4水溶液100mL、饱和食盐水200mL、水200mL洗涤，然后分液得到式(II)所示化合物(163.67g，0.997mol，收率89.50％)。
式(II)所示化合物的制备对比例1
与制备例1相比，制备对比例1不同的是，将正丁基锂(135.0g，2.107mol)替换为二异丙基氨基锂(225.7g，2.107mol)，得到式(II)所示化合物(87.9g，0.535mol，收率68.68％)。
表1：式(II)所示化合物的收率
| 式(II)所示化合物的制备 | 制备例1 | 制备例2 | 制备例3 | 制备对比例1 |
| 有机锂 | 正丁基锂 | 正丁基锂 | 正丁基锂 | 二异丙基氨基锂 |
| 胡椒环、有机锂和乙酰氯的摩尔比 | 1:1.89:1.10 | 1:1.89:1.20 | 1:1.89:1.10 | 1:1.89:1.10 |
| 收率 | 93.97％ | 92.40％ | 89.50％ | 68.68％ |
由表1可知，有机锂试剂的选用对式(II)所示化合物的收率有很大的影响。
式(III)所示化合物的制备
式(III)所示化合物的制备例1
将式(II)所示化合物(127.8g，0.779mol)、乙二醇(58g，0.934mol)、对甲苯磺酸(13.8g，0.080mol)和甲苯300mL加入反应器中，加热至沸腾(70℃)。反应完毕后，降温至室温，加入25g无水硫酸钠干燥，过滤，用少量甲苯淋洗滤饼，减压蒸馏后得到式(III)所示化合物(151.3g，0.727mol，收率93.32％)。
式(III)所示化合物的制备例2
将式(II)所示化合物(125.7g，0.766mol)、乙二醇(57.1g，0.920mol)、对甲苯磺酸(13.8g，0.080mol)、甲苯300mL加入反应器中，加热至沸腾(70℃)。反应完毕后，降温至室温，再加入25g无水硫酸钠干燥，过滤，用少量甲苯淋洗滤饼，减压蒸馏后得到式(III)所示化合物(149.7g，0.719mol，收率93.86％)。
式(III)所示化合物的制备例3
将式(II)所示化合物(121.8g，0.742mol)、乙二醇(55.3g，0.891mol)和对甲苯磺酸(12.2g，0.071mol)、甲苯300mL加入反应器中，加热至沸腾(70℃)。反应完毕后，降温至室温，再加入25g无水硫酸钠干燥，过滤，用少量甲苯淋洗滤饼，减压蒸馏后得到式(III)所示化合物(148.1g，0.711mol，收率95.82％)。
表2：式(III)所示化合物的收率
| 式(III)所示化合物的制备 | 制备例1 | 制备例2 | 制备例3 |
| 式(II)所示化合物、乙二醇和对甲苯磺酸的摩尔比 | 1:1.20:0.103 | 1:1.20:0.104 | 1:1.20:0.096 |
| 收率 | 93.32％ | 93.86％ | 95.82％ |
式(V)所示化合物的制备例
式(V)所示化合物的制备例1
式(III)所示化合物(151.3g，0.727mol)、四氢呋喃200mL加入反应器中，搅拌降温至-78℃后，滴加二异丙基氨基锂(122.5g，1.144mol)并保持滴加温度在-79℃以下，滴加完后保温反应4小时；然后滴加溴素(116g，0.726mol)并保持滴加温度在-79℃以下；滴加完毕后升温至25～30℃，保温反应2小时。将反应液滴加入硫代硫酸钠水溶液中，用乙酸乙酯200mL萃取，分液，有机相减压浓缩至有晶体析出，然后冷却结晶、过滤，得到将(IV)所示化合物。
将(IV)所示化合物溶解于四氢呋喃200mL中，再加入1N盐酸20mL，搅拌加热回流2小时后，减压蒸干将残余物溶解在乙酸乙酯100mL中，并用同体积的水和饱和氯化钠的水溶液洗涤，最后用硫酸镁干燥并蒸干溶剂，得到式(V)所示化合物(153.6g，0.632mol，收率86.93％，纯度99.2％)。
式(V)所示化合物的制备例2
式(III)所示化合物(149.7g，0.719mol)、四氢呋喃200mL加入到反应器中，搅拌降温至-78℃后，滴加二异丙基氨基锂(115.1g，1.074mol)并保持滴加温度在-79℃以下，滴加完毕后保温反应4小时。然后滴加溴素(109g，0.682mol)并保持滴加温度在-79℃以下。将混合物升温至25～30℃，保温反应2小时。将反应液滴加入硫代硫酸钠的水溶液中，用200mL乙酸乙酯萃取，分液，有机相减压浓缩至有晶体析出，然后冷却、过滤，获得式(IV)所示化合物。
将(IV)所示化合物溶解于四氢呋喃200mL中，再加入1N盐酸20mL，搅拌加热回流2小时后，减压蒸干将残余物溶解在乙酸乙酯100mL中，并用同体积的水和饱和氯化钠的水溶液洗涤，最后用硫酸镁干燥并蒸干溶剂，得到式(V)所示化合物(148.1g，0.609mol，收率84.70％，纯度99.3％)。
式(V)所示化合物的制备例3
将式(III)所示化合物(148.1g，0.711mol)和四氢呋喃200mL加入到反应器中，搅拌降温至-78℃后，缓慢滴加二异丙基氨基锂(119.9g，1.119mol)并保持滴加温度在-79℃以下，滴加完后保温反应4小时。然后滴加溴素(110.1g，0.689mol)并保持滴加温度在-79℃以下。将混合物升温至25-30℃，保温反应2小时。将反应液滴加入硫代硫酸钠水溶液中，用200ml乙酸乙酯萃取，分液，有机相减压浓缩至有晶体析出，然后冷却、过滤，获得式(IV)所示化合物。
将(IV)所示化合物溶解于四氢呋喃200mL中，再加入1N盐酸20mL，搅拌加热回流2小时后，减压蒸干将残余物溶解在乙酸乙酯100mL中，并用同体积的水和饱和氯化钠的水溶液洗涤，最后用硫酸镁干燥并蒸干溶剂，得到式(V)所示化合物(152.6g，0.628mol，收率88.33％，纯度99.2％)。
式(V)所示化合物的制备对比例1
与制备例1相比，制备对比例1不同的是，将二异丙基氨基锂(122.5g，1.144mol)替换为正丁基锂(73.3g，1.144mol)，得到式(V)所示化合物(90.2g，0.371mol，收率51.03％，纯度97.5％)。
式(V)所示化合物1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的确认：
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.47(d,1H),7.133(d,1H),6.07(s,2H),2.62(s,3H)；
MZ：m/z:241.96。
表3：式(V)所示化合物的收率
由表3可知，在式(V)所示化合物的制备步骤中，有机锂试剂的种类对式(V)所示化合物的收率和纯度都有很大的影响。
由表1-3的收率可知，采用本申请提供的制备方法合成1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的总收率最高可达87.28％，纯度在99％以上。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (6)
1.一种式(V)所示化合物1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
式(II)所示化合物的制备：式(I)所示化合物先与正丁基锂进行锂化反应，再与乙酰氯进行酰基化反应，得到式(II)所示化合物；式(I)所示化合物、正丁基锂和乙酰氯的摩尔比为1:(1.8～2.0):(1.1～1.2)；
式(III)所示化合物的制备：式(II)所示化合物和乙二醇在催化剂作用下进行羰基保护反应，得到式(III)所示化合物；式(II)所示化合物、乙二醇和催化剂的摩尔比为1:(1.1～1.2):(0.08～0.10)；
式(V)所示化合物的制备：式(III)所示化合物先与二异丙基氨基锂进行锂化反应、再与溴素进行溴代反应得到式(IV)所示化合物，式(III)所示化合物、二异丙基氨基锂和溴素的摩尔比为1:(1.4～1.6):(0.9～1.0)；式(IV)所示化合物经过羰基脱保护反应，得到式(V)所示化合物；
步骤式(III)所示化合物的制备中，所述催化剂为对甲苯磺酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤式(II)所示化合物的制备中，所述锂化反应的条件是反应温度-80～-70℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤式(II)所示化合物的制备中，所述酰基化反应的条件是反应温度20～30℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤式(III)所示化合物的制备中，所述羰基保护反应的条件是反应温度65～75℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤式(V)所示化合物的制备中，所述锂化反应的条件是反应温度-70～-80℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤式(V)所示化合物的制备中，所述溴代反应的条件是反应温度20～30℃。
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