CN112279805B - 制备1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的方法 - Google Patents
制备1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种常用新型广谱抗球虫药常山酮中间体的制备新方法，涉及一种具体的化合物1‑（3‑甲氧基吡啶‑2‑基）‑2‑丙酮的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用2‑甲基‑3‑甲氧基吡啶为原料，通过交换得到相应的格式试剂，再与乙酸酐反应形成七元环中间产物，最后通过水解得到产品。本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料工艺成熟，市场供应充足且来源广泛，并且各步反应条件温和、工艺简洁，可应用于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型广谱抗球虫药常山酮中间体的制备方法，具体涉及一种制备化合物1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的方法。
背景技术
在畜牧业领域中，家畜和家禽在生长过程中很容易受到球虫感染而引发一系列疾病，从而影响到产量和质量，近年来全球畜牧业对寄生虫感染引起的疾病及其治疗的投入较以前大量提高，光谱抗球虫药也广泛应用于畜牧业，常山酮作为一种广谱抗寄生虫药,对鸡的柔嫰、毒害、堆型、变位、巨型、布氏艾美耳球虫均有效, 对球虫的子孢子、第一代和第二代裂殖体均有明显的抑杀作用。
目前国内市场上，尚无成熟的常山酮制备工艺，绝大多数供应均依赖进口，其关键中间体1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮更是因为反应条件苛刻，收率低而无法实现产业化，从而影响了常山酮整体的工艺改进。
本专利通过一系列的实验总结了一条全新的合成路线，采用2-甲基-3-甲氧基吡啶为原料，通过交换得到相应的格式试剂，再与乙酸酐反应形成七元环中间产物，最后通过水解得到产品。新方法通过简洁的工艺步骤，温和的反应条件，工艺的总收率有了较大的提高，有效的控制了产品的生产成本，使得最终产品常山酮的国产化成为可能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、便于操作的新型广谱抗球虫药常山酮中间体1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下 ：一种新方法制备新型广谱抗球虫药常山酮中间体1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮，其特征在于：以式（I）表示的化合物1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮按照如下步骤获得：
(Ⅱ) (Ⅰ)
A．（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-甲基-3-甲氧基吡啶1倍、10%的异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液8.3-9.2倍（重量比）。搅拌均匀后分批加入氯化锂0.34-0.35倍（重量比），加毕后加热至回流状态反应6-10小时，反应完毕后冷却至室温，得到（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的2-甲基四氢呋喃溶液，不需要进一步分离纯化，可直接用于下一步反应。
B．1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）的制备
在反应器中加入前述步骤中制备得到的格利雅试剂（以2-甲基-3-甲氧基吡啶为1倍计），搅拌均匀后冷却至-5-5℃，分批加入乙酸酐3-7倍（重量比），加入过程保持反应混合物温度不超过10℃，加毕后继续保持10℃以下搅拌反应1-5小时，反应完毕后保持低温下滴加加入15%的氯化铵水溶液3倍（重量比），加毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌2小时，静置后分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）粗品，经减压蒸馏收集相应馏分，得到精品。
本发明的优点：
1．本发明提出了一条全新的合成路线，采用一锅法直接制备得到了产品，提高了工艺的整体收率。
2．本发明采用的原料均为市售，各步反应均为常规操作，并且反应条件易于控制，使得最终产品的生产成本得到了有效的控制。
具体实施方式：
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
A．（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-甲基-3-甲氧基吡啶（123g，1.0mol）、10%的异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液（1125g，约1.1mol）。搅拌均匀后分批加入氯化锂（42.5g，1.0mol），加毕后加热至回流状态反应10小时，反应完毕后冷却至室温，得到（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的2-甲基四氢呋喃溶液，不需要进一步分离纯化，可直接用于下一步反应。
B．1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）的制备
在反应器中加入前述步骤中制备得到的格利雅试剂（以2-甲基-3-甲氧基吡啶为1倍计），搅拌均匀后冷却至-5-5℃，分批加入乙酸酐（710g），加入过程保持反应混合物温度不超过10℃，加毕后继续保持10℃以下搅拌反应5小时，反应完毕后保持低温下滴加加入15%的氯化铵水溶液（369g），加毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌2小时，静置后分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）粗品，经减压蒸馏收集86-90℃/0.1Torr馏分，得到150.4g精品为无色透明油状物，收率约91.2%。
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FAB-MS(m/z)：:166 (M+H)。
实施例2
A．（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-甲基-3-甲氧基吡啶（123g，1.0mol）、10%的异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液（1025g，约1.0mol）。搅拌均匀后分批加入氯化锂（42.5g，1.0mol），加毕后加热至回流状态反应6小时，反应完毕后冷却至室温，得到（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的2-甲基四氢呋喃溶液，不需要进一步分离纯化，可直接用于下一步反应。
B．1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）的制备
在反应器中加入前述步骤中制备得到的格利雅试剂（以2-甲基-3-甲氧基吡啶为1倍计），搅拌均匀后冷却至-5-5℃，分批加入乙酸酐（310g），加入过程保持反应混合物温度不超过10℃，加毕后继续保持10℃以下搅拌反应1小时，反应完毕后保持低温下滴加加入15%的氯化铵水溶液（369g），加毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌2小时，静置后分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）粗品，经减压蒸馏收集86-90℃/0.1Torr馏分，得到114.7g精品为无色透明油状物，收率约69.5%。
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实施例3
A．（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-甲基-3-甲氧基吡啶（123g，1.0mol）、10%的异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液（1076g，约1.05mol）。搅拌均匀后分批加入氯化锂（42.5g，1.0mol），加毕后加热至回流状态反应8小时，反应完毕后冷却至室温，得到（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的2-甲基四氢呋喃溶液，不需要进一步分离纯化，可直接用于下一步反应。
B．1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）的制备
在反应器中加入前述步骤中制备得到的格利雅试剂（以2-甲基-3-甲氧基吡啶为1倍计），搅拌均匀后冷却至-5-5℃，分批加入乙酸酐（510g），加入过程保持反应混合物温度不超过10℃，加毕后继续保持10℃以下搅拌反应3小时，反应完毕后保持低温下滴加加入15%的氯化铵水溶液（369g），加毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌2小时，静置后分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）粗品，经减压蒸馏收集86-90℃/0.1Torr馏分，得到136.2g精品为无色透明油状物，收率约82.5%。
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实施例4
A．（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-甲基-3-甲氧基吡啶（123g，1.0mol）、10%的异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液（1125g，约1.1mol）。搅拌均匀后分批加入氯化锂（42.5g，1.0mol），加毕后加热至回流状态反应10小时，反应完毕后冷却至室温，得到（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的2-甲基四氢呋喃溶液，不需要进一步分离纯化，可直接用于下一步反应。
B．1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）的制备
在反应器中加入前述步骤中制备得到的格利雅试剂（以2-甲基-3-甲氧基吡啶为1倍计），搅拌均匀后冷却至-5-5℃，分批加入乙酸酐（310g），加入过程保持反应混合物温度不超过10℃，加毕后继续保持10℃以下搅拌反应1小时，反应完毕后保持低温下滴加加入15%的氯化铵水溶液（369g），加毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌2小时，静置后分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）粗品，经减压蒸馏收集86-90℃/0.1Torr馏分，得到130.5g精品为无色透明油状物，收率约79.1%。
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实施例5
A．（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-甲基-3-甲氧基吡啶（123g，1.0mol）、10%的异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液（1025g，约1.0mol）。搅拌均匀后分批加入氯化锂（42.5g，1.0mol），加毕后加热至回流状态反应6小时，反应完毕后冷却至室温，得到（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的2-甲基四氢呋喃溶液，不需要进一步分离纯化，可直接用于下一步反应。
B．1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）的制备
在反应器中加入前述步骤中制备得到的格利雅试剂（以2-甲基-3-甲氧基吡啶为1倍计），搅拌均匀后冷却至-5-5℃，分批加入乙酸酐（710g），加入过程保持反应混合物温度不超过10℃，加毕后继续保持10℃以下搅拌反应5小时，反应完毕后保持低温下滴加加入15%的氯化铵水溶液（369g），加毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌2小时，静置后分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）粗品，经减压蒸馏收集86-90℃/0.1Torr馏分，得到121.6g精品为无色透明油状物，收率约73.7%。
1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.88（3H，s），3.81（3H，S），4.02(2H，s)，7.06-7.11（H，m），7.25-7.29（H，m），8.22-8.27（H，m）。
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实施例6
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-甲基-3-甲氧基吡啶（123g，1.0mol）、10%的异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液（1076g，约1.05mol）。搅拌均匀后分批加入氯化锂（42.5g，1.0mol），加毕后加热至回流状态反应10小时，反应完毕后冷却至室温，得到（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的2-甲基四氢呋喃溶液，不需要进一步分离纯化，可直接用于下一步反应。
B．1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）的制备
在反应器中加入前述步骤中制备得到的格利雅试剂（以2-甲基-3-甲氧基吡啶为1倍计），搅拌均匀后冷却至-5-5℃，分批加入乙酸酐（710g），加入过程保持反应混合物温度不超过10℃，加毕后继续保持10℃以下搅拌反应3小时，反应完毕后保持低温下滴加加入15%的氯化铵水溶液（369g），加毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌2小时，静置后分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）粗品，经减压蒸馏收集86-90℃/0.1Torr馏分，得到125.8g精品为无色透明油状物，收率约76.2%。
1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.88（3H，s），3.81（3H，S），4.02(2H，s)，7.06-7.11（H，m），7.25-7.29（H，m），8.22-8.27（H，m）。
FAB-MS(m/z)：:166 (M+H)。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。
Claims (1)
1.一种制备1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的方法，其特征在于：以式（I）表示的化合物1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮按照如下步骤获得：
(Ⅱ) (Ⅰ)
A．（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-甲基-3-甲氧基吡啶1倍重量比、10%的异丙基氯化镁的2-甲基四氢呋喃溶液8.3-9.2倍重量比；搅拌均匀后分批加入氯化锂0.34-0.35倍重量比，加毕后加热至回流状态反应6-10小时，反应完毕后冷却至室温，得到（（3-甲氧基吡啶-2-基）甲基）氯化镁（Ⅱ）的2-甲基四氢呋喃溶液，不需要进一步分离纯化，可直接用于下一步反应；
B．1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）的制备
在反应器中加入前述步骤中制备得到的格利雅试剂以2-甲基-3-甲氧基吡啶为1倍重量比计，搅拌均匀后冷却至-5-5℃，分批加入乙酸酐3-7倍重量比，加入过程保持反应混合物温度不超过10℃，加毕后继续保持10℃以下搅拌反应1-5小时，反应完毕后保持低温下滴加加入15%的氯化铵水溶液3倍重量比，加毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌2小时，静置后分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮（Ⅰ）粗品，经减压蒸馏收集相应馏分，得到精品。
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Denomination of invention: Method for preparing 1- (3-methoxypyridin-2-yl) -2-acetone Granted publication date: 20220322 Pledgee: Zhejiang Tailong Commercial Bank Co.,Ltd. Hangzhou Fuyang sub branch Pledgor: ZHEJIANG GENEBEST PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980000009 |
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