CN110845408A

CN110845408A - 同位素富集的乐伐替尼

Info

Publication number: CN110845408A
Application number: CN201810950241.0A
Authority: CN
Inventors: 吕佳声; 顾家敏; 孔宪起
Original assignee: Risen Suzhou Pharma Tech Co Ltd
Current assignee: Risen Suzhou Pharma Tech Co Ltd
Priority date: 2018-08-20
Filing date: 2018-08-20
Publication date: 2020-02-28

Abstract

本申请公开了同位素富集的乐伐替尼、其药学上可接受的盐形式，以及使用其的治疗方法。具体地，本申请涉及一种式I的同位素富集的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₁～R₁₉独立地选自氢或氘；X_a～X_d独立地选自¹⁶O、¹⁷O或¹⁸O；Y_a和Y_b独立地选自¹²C或¹³C；Z_a～Z_d选自¹⁴N或¹⁵N；条件是R‑基团(R₁～R₁₉)、X‑基团(X_a～X_d)、Y‑基团(Y_a和Y_b)和Z‑基团(Z_a～Z_d)中的至少一个是同位素富集的原子或基团。通过同位素富集来改善药代动力学、药效学、药物代谢和清除途径，进而改善药物治疗疾病的功效和/或范围。此外本申请还涉及包括同位素富集的化合物的组合物以及其在治疗疾病中的用途。

Description

同位素富集的乐伐替尼

技术领域

本发明总体上涉及同位素富集的乐伐替尼、含有该同位素富集的乐伐替尼的药物组合物，以及使用该同位素富集的乐伐替尼治疗疾病的方法。

背景技术

结构如下所示的乐伐替尼(lenvatinib)是一种众所周知的新型小分子多激酶抑制剂，其靶向作用于血管内皮生长因子(VEGF)受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体-α以及RET和KIT原癌基因。在美国(US)、欧盟(EU)、加拿大、日本和瑞士，乐伐替尼被批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌。并且美国和欧盟还批准了乐伐替尼用于与依维莫司(everolimus)联合治疗既往接受C1VEGF靶向疗法的晚期肾细胞癌。此外，正在研究使用乐伐替尼来治疗肝细胞癌(Hussein等人，Eur J Drug MetabPharmacokinet.,2017,42(6),903-914)。

稳定的同位素是原子的非放射性形式。虽然它们不产生辐射，但它们独特的性质使它们能够用于各种各样的应用，包括水土管理、环境研究、营养评估研究和法医学(参见www.iaea.org/topics/nuclear-science/isotopes/stable-isotopes)。近年来，稳定的同位素已应用在药物研究中。同位素富集的药物可以改善药代动力学、药效学、药物代谢和清除途径，从而改善疾病治疗的功效或范围。例如，氘富集的药物(氘代丁苯那嗪，deutetrabenazine)SD-809已被用于治疗亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供同位素富集的乐伐替尼或其药学上可接受的盐。

另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及治疗有效量的至少一种本发明的同位素富集的化合物或其药学上可接受的盐。

另一方面，本发明提供了靶向作用于血管内皮生长因子(VEGF)受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体-α以及RET和KIT原癌基因的激酶抑制剂。

另一方面，本发明提供一种用于治疗与血管内皮生长因子(VEGF)受体 1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体-α以及RET和 KIT原癌基因相关的疾病的方法。

在另一方面，本发明提供了一种治疗选自甲状腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、肺癌(例如：肺小细胞肺癌)、胰腺癌、乳腺癌和/或结肠直肠癌的疾病的方法，所述方法包括：将治疗有效量的至少一种本发明的同位素富集的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据本发明的药物组合物施用至有需要的受试者。

在一个实施方案中，本发明提供了用于疗法的新的同位素富集的乐伐替尼或其药学上可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明提供了新的同位素富集的乐伐替尼或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物例如用于治疗与血管内皮生长因子 (VEGF)受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体-α以及RET和KIT原癌基因相关的疾病或癌症。

在下文的详细描述中，这些目的和其它将更加明显，并且这些目的和其他目的通过使用本发明要求保护的同位素富集的乐伐替尼得以实现。

具体实施方式

任何稳定的或药学上可接受的同位素可用于富集本发明的化合物。例如，同位素富集的化合物可分别包含D(²H)、¹³C、¹⁵N、¹⁷O和/或¹⁸O。

同位素富集是通过改变给定元素的同位素的相对丰度，从而使一种特定同位素富集(即，增加)并且其它同位素形式减少或耗尽来产生一种元素形式的过程。如本文所用，“同位素富集的”化合物或衍生物是指其中一种或多种特定同位素形式已经增加的化合物，即，一种或多种元素的一种或多种特定同位素已经被富集(即，增加)。通常，在同位素富集的化合物或衍生物中，在化合物的特定位置处，元素的特定同位素形式被增加。

在正常条件下，氘(D或²H)(氢的稳定同位素，质量约为其常见同位素的两倍)、氮-15(¹⁵N)、碳-13(¹³C)、氧-18(¹⁸O)和氧-17(¹⁷O)的天然丰度分别为0.016％、0.37％、1.11％、0.204％和0.037％。如本文所用，“同位素富集的”化合物或衍生物具有高于其天然丰度的同位素水平。同位素富集的水平将根据特定的同位素本身的天然丰度而变化。在一些实施方案中，化合物的同位素富集水平或化合物中元素的同位素富集水平以摩尔(或摩尔的)百分比计可为约2～约100摩尔百分比(％)，例如约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、大于约98％、约99％或100％。

在实验室中对于实验室规模量的化合物(例如，毫克或更大)的任一位点的任何元素实现100％同位素富集可能是非常困难的。当描述为100％的同位素富集时，应当认为仍存在少量的天然形式的元素。同位素的富集可以通过使特定天然丰度形式的元素与该元素的其他同位素形式交换或者通过用同位素富集的起始材料合成该分子来实现。

然而，应该理解，可以增加化合物中两种或更多种元素的同位素形式。

此外，同位素富集的化合物可以是多于一种特定同位素富集的同位素富集形式的混合物，多于一种元素富集的同位素富集形式的混合物，或者多于一种特定同位素且多于一种元素富集的同位素富集形式的混合物。

在第一个主要方面，本发明提供了式I的同位素富集的乐伐替尼或其药学上可接受的盐或酯：

其中，R₁～R₁₉独立地选自氢或氘；X_a～X_d独立地选自¹⁶O、¹⁷O或¹⁸O；Y_a和Y_b独立地选自¹²C或¹³C；并且Z_a～Z_d选自¹⁴N或¹⁵N；条件是R-基团(R₁～R₁₉)、 X-基团(X_a～X_d)、Y-基团(Y_a～Y_b)和Z-基团(Z_a～Z_d)不同时为天然丰度的原子或基团(即，它们中至少一个是同位素富集的原子或基团)。

本发明并不涵盖结构中所有的原子或元素为其天然丰度的化合物(非同位素富集的化合物)。

在一个实施方案中，本发明提供一种分离的式I的新的同位素富集的化合物或其药学上可接受的盐，其中，任何单一元素的非天然同位素丰度可为 5％～100％。

在另一实施方案中，本发明提供了式I的同位素富集的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中任何单一元素的同位素丰度以摩尔(或摩尔的)百分比计可为约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、大于约98％、约99％或100％。

在另一实施方案中，本发明提供了式I的多同位素富集的化合物，其中，每种同位素富集的元素以摩尔(或摩尔的)百分比计独立地为约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、大于约98％、约99％或100％。

在另一实施方案中，本发明提供了式I的单元素同位素富集的化合物，其中，元素在各位置处的同位素富集以摩尔(或摩尔的)百分比计独立地为约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、大于约98％、约99％或100％。

在另一实施方案中，本发明提供了式I的多同位素富集的化合物及药学上可接受的盐，其中，每种元素在特定位置处的同位素富集元素以摩尔(或摩尔的)百分比计独立地为约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、大于约98％、约99％或100％。

在第二个主要方面，本发明提供了式II的氘富集的乐伐替尼或其药学上可接受的盐或酯：

其中，R₁～R₁₉独立地选自氢(H)或氘(D或²H)；并且R-基团中的至少一个是氘富集的或者不具有天然丰度。

在一个实施方案中，本发明提供了一种新的分离的式II的氘富集的化合物或其药学上可接受的盐，其中，氘丰度可以是5％～100％。

在其他实施方案中，本发明提供了一种新的分离的式II的氘富集的化合物或其药学上可接受的盐，其中，任何特定位置的氘丰度可以是1％～100％。

在另一实施方案中，本发明提供了一种新的分离的式II的氘富集的化合物或其药学上可接受的盐，其中，一个或任何选定位置的氘丰度可以是5％～100％。

在另一实施方案中，本发明提供了一种新的分离的式II的氘富集的化合物或其药学上可接受的盐，其中，一个或任何选定位置的氘丰度以摩尔(或摩尔的)百分比可以是约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、大于约98％、约99％或100％。

在又一实施方案中，本发明提供了一种新的分离的式II的氘富集的化合物或其药学上可接受的盐，其中，氘的富集独立地选自R⁴、R⁵、R¹³和R¹⁴的富集，或者为R⁴、R⁵、R¹³和R¹⁴所有位置的富集。

在其他实施方案中，本发明提供了一种新的分离的式II的氘富集的化合物或其药学上可接受的盐，其中，氘的富集为独立选自R¹～R³、R⁶～R¹²和R¹⁵～R¹⁹的一个或多个位置的富集，或者为R¹～R³、R⁶～R¹²和R¹⁵～R¹⁹所有位置的富集。

在第三个主要方面，本发明提供了式III的¹⁸O富集的或¹⁷O富集的乐伐替尼或其药学上可接受的盐或酯：

其中，X_a～X_d独立地选自¹⁶O、¹⁷O或¹⁸O，并且X-基团中的至少一个不具有天然丰度。

在另一个主要方面，本发明提供了式IV的¹³C富集的乐伐替尼或其药学上可接受的盐或酯：

其中，Y_a和Y_b独立地选自¹²C或¹³C；并且Y-基团中的至少一个不具有天然丰度。

在另一个主要方面，本发明提供了式V的同位素富集的乐伐替尼或其药学上可接受的盐或酯：

其中，Z_a～Z_d独立地选自¹⁴N或¹⁵N；并且Z-基团中的至少一个不具有天然丰度。

在另一个主要方面，本发明提供了多同位素富集的乐伐替尼，其中，在同一化合物中存在两种或更多种元素的同位素富集，并且同位素富集的元素独立地选自D、¹⁷O、¹⁸O、¹³C和¹⁵N。

在一个实施方案中，本发明提供新的式I至式V的同位素富集的化合物或药学上可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及治疗有效量的式I至式V的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗与血管内皮生长因子(VEGF) 受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体-α以及RET 和KIT原癌基因相关的疾病的新方法，所述方法包括：将治疗有效量的本发明的同位素富集的化合物或者本发明的药物组合物施用至有需要的患者。

在另一个方面，本发明提供了一种治疗选自甲状腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、肺癌(例如：肺小细胞肺癌)、胰腺癌、乳腺癌和/或结肠直肠癌的疾病的方法，所述方法包括：将治疗有效量的本发明的同位素富集的化合物或者本发明的药物组合物施用至有需要的患者。

在其他实施方案中，本发明提供了本发明的同位素富集的化合物在制备药物(例如，用于治疗癌症)中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗的如上所述的本发明的同位素富集的化合物。

在不脱离本发明的精神或基本属性的情况下，本发明可以以其他特定形式实施。本发明涵盖本文提到的本发明优选方面的所有组合。应当理解，本发明的任何实施例及所有实施例可以与任何其他实施例结合来描述另外的更优选实施例。还应理解，优选实施例的每个单独要素旨在单独作为其自己独立的优选实施例。此外，实施例的任何要素旨意在与任何实施例的任何其它要素和所有其他要素组合来描述另外的实施例。

术语定义

除非另有说明，否则本申请中的定义中提供的实例是非排除式的。它们包括但不限于所列举的实例。

“宿主”优选指人。宿主还包括其他哺乳动物，包括马科动物、猪科动物、牛科动物、猫科动物和犬科动物。

“治疗”涵盖对哺乳动物的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当这种哺乳动物易患该疾病时但尚未被诊断为患有此病时；(b)抑制疾病状态，例如阻止其发展；和/或(c)缓解疾病状态，例如使疾病症状消退直到达到期望的终点。治疗还包括疾病症状的改善(例如，减轻疼痛或不适)，其中这种改善可能直接影响疾病或可能不会直接影响疾病 (例如引起、传播、表达等)。

“治疗有效量”是指本发明化合物在单独施用或组合施用时有效治疗目标症状或病症的量。“治疗有效量”是指有效治疗目标症状或病症的所要求保护的化合物的组合的量。化合物的组合优选是一种协同作用的组合。例如Chou和 Talalay在Adv.EnzymeRegul.1984,22:27-55中所描述的，在组合施用时化合物的效果优于作为单一药剂单独施用时的化合物的叠加效果，则为发生协同作用。通常，在次优浓度的化合物中最清楚地证明了协同效应。与单个组分相比，协同作用可为较低的细胞毒性、增加的抗病毒效果，或某些其他有益效果的组合。

“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备酸性盐或碱性盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性部分的无机或有机酸盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规季铵盐。例如，这种常规的无毒性盐包括但不限于衍生自下述无机酸和有机酸的那些：1,2-乙二磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢(bicarbonic)酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰阿散酸、己基间苯二酚酸、海巴酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸、羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、次乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸和甲苯磺酸。

本发明的化合物可以具有不对称中心。可以以光学活性或外消旋形式来分离本发明的含有不对称取代原子的化合物。本领域熟知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性原料合成。应当理解的是，制备本发明化合物以及其中制备的中间体所用的所有方法是本发明的一部分。所示或所述化合物的所有互变异构体同样也应认为是本发明的一部分。

实施例

氘富集的乐伐替尼

在一个实施方案中，提供了氘富集的乐伐替尼，在其分子中具有19个氢原子，包括4个质子氢(氮上的氢原子)和15个非质子氢。通过与D₂O的简单氘交换，能够容易地对质子氢进行氢的氘置换。在正常条件下，分子中其他位置的氢原子与氘进行交换的能力不同；并且这些位置处氘的富集可以通过由氘富集的原料或中间体来合成分子得以实现。

本发明基于使乐伐替尼中存在的氘的量增加至其天然丰度以上。这种增加被称为富集或氘富集。如果没有特别说明，富集百分比是指化合物、化合物的混合物或组合物中存在的氘的百分比。富集量的实例包括约2mol％、3mol％、 4mol％、5mol％、6mol％、7mol％、8mol％、9mol％、10mol％、12mol％、 16mol％、21mol％、25mol％、29mol％、33mol％、37mol％、42mol％、46mol％、 50mol％、54mol％、58mol％、63mol％、67mol％、71mol％、75mol％、79mol％、 84mol％、88mol％、92mol％、96mol％，至约100mol％。由于化合物中存在19个氢，用氘置换单个氢原子将得到具有约5％氘富集的分子。为了使富集小于约5％，但高于天然丰度，仅需要对一个位点进行部分氘化。因此，低于约 5％的富集仍然是指氘富集的乐伐替尼。

鉴于氘富集的乐伐替尼的天然丰度，本发明还涉及分离的或纯化的氘富集的乐伐替尼。分离或纯化的氘富集的乐伐替尼是氘水平(例如，5％)高于天然存在的水平的一类分子。可通过本领域技术人员已知的技术来获得分离或纯化的氘富集的乐伐替尼(例如，参见下文所述的合成)。氘富集的乐伐替尼的具体合成实例如下所示：

化合物1的制备：

中间体-1(Int-1)：

方法1：

方法2：

方法3：

化合物2的制备：

中间体-2(Int-2)：

可以按照文献，例如，参见J.Labeled Comp.and Rad.,2010,53(11-12), 668-673所描述的过程来获得其他相似的氘富集的原料。从氘富集的Int-2出发，通过上述3种方法中的任何一种来合成化合物2。

化合物3的制备：

依据上述或类似的过程，从合适的氘富集的化学品或起始材料出发，能够合成氘富集的乐伐替尼的其他实例。表1中给出了一些具体化合物的实例。

¹⁸O/¹⁷O富集的乐伐替尼

在另一实施方案中，提供了¹⁸O/¹⁷O富集的乐伐替尼，其分子中具有4个氧原子。乐伐替尼中的所有氧原子可以独立且单独地制成¹⁸O/¹⁷O富集，或者同时以2个氧原子和/或3个氧原子的任何组合的方式制成¹⁸O/¹⁷O富集，或者全部制成¹⁸O/¹⁷O富集。如下示意性地示出了化合物38的合成；并且表2中提供了¹⁸O/¹⁷O富集的乐伐替尼的实例。

化合物38的制备：

中间体-3(Int-3)：

化合物38：

¹³C富集的乐伐替尼

在又一实施方案中，提供了¹³C富集的乐伐替尼。分子中的碳原子可以单独或者一起制成¹³C-富集。实例包括但不限于¹³C-甲氧基衍生物和¹³C-环己基衍生物。这些实例53和实例54的合成如下所示；并且表3中示出了¹³C富集的乐伐替尼的其他实例。

化合物53的制备：

化合物54的制备：

¹⁵N富集的乐伐替尼

在又一实施方案中，提供了¹⁵N富集的乐伐替尼，其在分子中具有4个氮原子。乐伐替尼中的所有氮原子可以独立且单独地制成¹⁵N富集，或者同时以 2个氮原子和/或3个氮原子的任何组合的方式制成¹⁵N富集，或者全部制成¹⁵N 富集。如下示意性地示出了化合物57的合成；并且表4中提供了¹⁵N富集的乐伐替尼的实例。

化合物57的制备：

多元素同位素富集的乐伐替尼

在另一实施方案中，提供了多元素同位素富集的乐伐替尼。同位素富集是以选自D、¹⁸O(或¹⁷O)、¹³C和/或¹⁵N的两种或更多种元素的组合来完成。这些组合提供了大量选择，例如²H、¹⁸O的富集(即，分子中同时富集氘和氧-18 同位素)；²H、¹³C的富集；²H、¹⁵N的富集；¹³C、¹⁸O的富集等等。

以下实施例化合物73(²H、¹³C同位素富集的乐伐替尼)为上述多元素同位素富集的实例。表5中给出了这类化合物的其他实例。

化合物73的制备：

表1.氘富集的乐伐替尼的实例

表2.¹⁸O/¹⁷O富集的乐伐替尼的实例

表3.¹³C富集的乐伐替尼的实例

表4.富含¹⁵N的乐伐替尼的实例

表5.多元素同位素富集的乐伐替尼的实例

在上述教导下，可对本发明进行多种修改和改动。因此，应当理解的是，在所附权利要求的范围内，除非另有说明，否则可以根据本文中的具体描述来实施本发明。

Claims

1.一种式I的同位素富集的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁～R₁₉独立地选自氢或氘；

X_a～X_d独立地选自¹⁶O、¹⁷O或¹⁸O；

Y_a和Y_b独立地选自¹²C或¹³C；

Z_a～Z_d选自¹⁴N或¹⁵N；

条件是R-基团(R₁～R₁₉)、X-基团(X_a～X_d)、Y-基团(Y_a和Y_b)和Z-基团(Z_a～Z_d)中的至少一个是同位素富集的原子或基团。

2.根据权利要求1所述的同位素富集的化合物，其中所述化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐：

3.根据权利要求1所述的同位素富集的化合物，其中所述化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐：

4.根据权利要求1所述的同位素富集的化合物，其中所述化合物是式IV的化合物或其药学上可接受的盐：

5.根据权利要求1所述的同位素富集的化合物，其中所述化合物是式V的化合物或其药学上可接受的盐：

其中Z_a～Z_d独立地选自¹⁴N或¹⁵N；并且Z-基团中的至少一个不具有天然丰度。

6.根据权利要求1所述的同位素富集的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在同一化合物中存在两种或多种元素的同位素富集；并且同位素富集的元素独立地选自D、¹⁷O、¹⁸O、¹³C和¹⁵N。

7.根据权利要求1所述的同位素富集的化合物或其药学上可接受的盐，其中，任何单一元素的非天然同位素丰度为5％～100％。

8.根据权利要求1所述的同位素富集的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中，任何单一元素的同位素的丰度以摩尔百分比计为约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、大于约98％、约99％或100％。

9.根据权利要求6所述的多同位素富集的化合物，其中，每种同位素富集的元素以摩尔百分比计独立地为约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、大于约98％、约99％或100％。

10.根据权利要求1所述的同位素富集的化合物，其中，单一元素在各位置处的同位素富集以摩尔百分比计独立地为约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、大于约98％、约99％或100％。

11.根据权利要求9所述的多同位素富集的化合物，其中，每种元素在特定位置处的同位素富集元素以摩尔百分比计独立地为约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、大于约98％、约99％或100％。

12.根据权利要求2～5中任何一项所述的同位素富集的化合物，其中，在元素的特定位置处，相应元素的同位素富集以摩尔百分比计独立地为约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、大于约98％、约99％或100％。

13.根据权利要求1～6中任何一项的同位素富集的化合物，其中，所述化合物选自表1至表5的化合物1至化合物79或其药学上可接受的盐。

14.根据权利要求13所述的同位素富集的化合物，其中，单一元素在各位置的同位素丰度以摩尔百分比计为5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、大于约98％、约99％或100％。

15.一种药物组合物，包含：药学上可接受的载体，以及治疗有效量的根据权利要求1～14所述的化合物或其药学上可接受的盐形式。

16.一种治疗与血管内皮生长因子(VEGF)受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体-α以及RET和KIT原癌基因相关的疾病的方法，所述方法包括：将治疗有效量的根据权利要求1～14所述的化合物或其药学上可接受的盐形式，或权利要求15的药物组合物，施用至有需要的患者。

17.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：将治疗有效量的权利要求1～14的化合物或其药学上可接受的盐形式，或权利要求15的药物组合物，施用至有需要的患者。

18.一种使用本发明的同位素富集的化合物来制备药物的方法。

19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述药物用于治疗癌症。

20.根据权利要求18所述的方法，其中，所述药物用于治疗与血管内皮生长因子(VEGF)受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体-α以及RET和KIT原癌基因相关的疾病和癌症。