CN113461625A - 一种基于1,2,4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法和应用 - Google Patents

一种基于1,2,4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法和应用 Download PDF

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刘洋
李子健
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Abstract

本发明公开了一种1，2，4‑氮***的二硫醚类化合物及其制备方法和应用，该化合物以乙醇为溶剂，在缚酸剂存在下，通过含有巯基的1，2，4‑氮***类化合物与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应，制备了一种新的1，2，4‑氮***的二硫醚类化合物，本发明的优点是：按照新药设计理论和方法，首次制备了一种新的1，2，4‑氮***的二硫醚类化合物，以CCK‑8法，通过测试这类化合物对人体***细胞Hela和肺癌A549细胞的增殖抑制活性，结果表明：这类化合物对癌细胞增殖具有较好的抑制效果，为研制新的抗癌药物和丰富临床用药品种开辟了新的途径。

Description

一种基于1，2，4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法和应用
【技术领域】
本发明涉及抗癌药物领域，特别是基于1，2，4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法和应用。
【背景技术】
癌症是一大类恶性肿瘤的统称，严重威胁人类的健康。目前，抗肿瘤药物的种类繁多，尤其是以氮***为母体结构的化合物，在以往的研究和报道中，均表现出了较好的抗癌活性。许多文献都报道了氮***是一种重要的药效学片段。具有广泛的生物活性，被应用于有机合成、药物化学和材料科学等领域。
氮***及其衍生物被发现具有广泛的药理特性，在抗惊厥、抗肿瘤、抗菌、抗炎症、止痛、抗结核、抗疟疾、抗抑郁、降血糖等多个方面都具有潜在应用价值。除此之外，二硫醚类化合物具有多方面生物活性，如抗菌、抗真菌、抗肿瘤活性、抗HIV活性等，且活性较好。尤其是在肿瘤靶向治疗方面发挥着重要的作用，也成为设计抗癌药物的研究重点。参见：文献1)Kahveci B，
Figure BSA0000246051090000011
E，Akkaya E，et al.Arch Pharm，2014，347，449-455；文献2)Al-SoudYA，Al-Masoudi NA，Ferwanah AES.Bioorg Med Chem，2003，11，1701-1708；文献3)HollaBS，Veerendra B，Shivananda MK，et al.Eur J Med Chem，2003，38，759-767；文献4)Lingappa B，Girisha KS，Kalluraya B，et al.Indian J Chem，2008，47B，1858-1864；文献5)Almajan GL，Barbuceanu SF，Almajan ER，et al.Eur J Med Chem，2009，49，3083-3089；文献6)Zeydi MM，Montazeri N，Fouladi M.J Heterocyclic Chem，2017，54，3549-3553；文献7)Abdel-Megeed AM，Abdel-Rahman HM，Alkaramany GES，et al.Eur J Med Chem，2009，44，117-123；文献8)Sujith KV，Rao JN，Shetty P，et al.Eur J Med Chem，2009，44，3697-3702；文献9)Bera H，Chui WK，Gupta SD.Med Chem Res，2013，22，6010-6021；文献10)Ahirwar J，Ahirwar D，Lanjhiyana S，et al.J Heterocyclic Chem，2018，55，2130-2141.
为了发现选择性好、活性高的抗癌新药，本发明对1，2，4-氮***类化合物做了进一步研究，发现1，2，4-氮***的二硫醚类化合物对多种癌细胞表现了较好的增殖抑制活性，具有成为潜在抗癌新药的前景。
【发明内容】
本发明的目的是针对上述技术分析，提供1，2，4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法及其应用。研究显示，该类化合物该类化合物对多种癌细胞表现了较好的增殖抑制活性，为研制新的抗癌药物和丰富临床用药品种开辟了新的途径。
本发明的技术方案：
1，2，4-氮***的二硫醚类化合物，其化学结构式如下所示：
Figure BSA0000246051090000021
结构式中：R1为羟基、氨基、硝基、卤素原子、取代氨基、烷氧基、烷硫基，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子；R2为C1-6烷基、C3-8环烷基或C5-14的芳香环基团，其中芳香环基团可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代。
所述1，2，4-氮***的二硫代类化合物的制备方法，以乙醇和二氯甲烷为溶剂，在缚酸剂存在下，通过含有巯基的1，2，4-氮***类化合物与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应制备，步骤如下：
1)将5-(4-取代苯基)-4H-3-巯基-1，2，4-氮***、巯基异硫脲盐酸盐类化合物和乙醇及二氯甲烷混合溶剂混合并搅拌均匀，在0-5℃下滴入缚酸剂水溶液，搅拌反应5-6h，得到反应液；
2)将上述反应液经加水和二氯甲烷萃取得有机相，然后减压浓缩、冷却，析出固体，柱层析即可制得目标物。
所述缚酸剂为碳酸氢钠、无水乙酸钠、吡啶或哌啶。
所述巯基异硫脲盐酸盐类化合物为正丙巯基异硫脲盐酸盐、异丙巯基异硫脲盐酸盐、正丁巯基异硫脲盐酸盐、异丁巯基异硫脲盐酸盐、戊巯基异硫脲盐酸盐。
所述巯基异硫脲盐酸盐类化合物与5-(4-取代苯基)-4H-3-巯基-1，2，4-氮***的摩尔比为1-1.1∶1；5-(4-取代苯基)-4H-3-巯基-1，2，4-氮***与溶剂的用量比为1mmol∶6-8ml；缚酸剂与巯基异硫脲盐酸盐类化合物的用量摩尔比为1.4-1.7∶1。
该制备方法的合成路线示意如下：
Figure BSA0000246051090000022
这类1，2，4-氮***的二硫醚类化合物用于制备抗肿瘤的药物组合物，包括抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、***癌、卵巢癌、***、胰腺癌、直肠癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮肤癌的药物组合物.
本发明的优点是：本发明按照新药设计理论和方法，首次制备了一种新的1，2，4-氮***的二硫醚类化合物，以CCK-8法，通过测试这类化合物对人体肺癌细胞A549和人体***细胞Hela的增殖抑制活性，结果表明：这类化合物具有较强的抗癌活性，为研制新的抗癌药物和丰富临床用药品种开辟了新的途径。其制备方法工艺简单、易于实施、收率较高。
【具体实施方式】
为了发现选择性好、活性高的抗癌新药，结合对抗癌药物的认识，根据文献报导和申请人实验室多年研究工作成果，制备了系列1，2，4-氮***的二硫醚类化合物，并对目标化合物进行体外抗癌活性初筛药理试验，发现这类化合物对多种癌细胞具有较强的增殖抑制活性，具有成为潜在抗癌新药的前景。
实施例1：
一种1，2，4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：以乙醇和二氯甲烷为溶剂，在缚酸剂存在下，通过5-(4-取代苯基)-4H-3-巯基-1，2，4-氮***与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应制备。具体方法是：在烧瓶中，加入5-(4-甲氧苯基)-4H-3-巯基-1，2，4-氮***、正丙巯基异硫脲盐酸盐和乙醇及二氯甲烷，搅拌溶解，在0-5℃下，滴人适量碳酸氢钠水溶液，搅拌反应5-6h后，加水和二氯甲烷萃取得有机相，然后减压浓缩、冷却，析出固体，柱层析提纯，用石油醚-乙酸乙酯(体积比为13∶1)洗脱，制得目标物5-(4-甲氧苯基)-4H-3-正丙基二硫烷基-1，2，4-氮***，收率86.3％，为白色固体，熔点125.1-125.3℃，该制得的产物设编号为a。
实施例2：
一种1，2，4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为5-(4-甲氧苯基)-4H-3-巯基-1，2，4-氮***、异丙巯基异硫脲盐酸盐，制得目标物为5-(4-甲氧苯基)-4H-3-异丙基二硫烷基-1，2，4-氮***.收率85.4％，为白色固体，熔点127.2-127.4℃。该制得的产物设编号为b。
实施例3：
一种1，2，4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为5-(4-甲氧苯基)-4H-3-巯基-1，2，4-氮***、正丁巯基异硫脲盐酸盐，制得目标物为5-(4-甲氧苯基)-4H-3-正丁基二硫烷基-1，2，4-氮***。收率86.5％，为白色固体，熔点65.7-65.9℃。该制得的产物设编号为c。
实施例4：
一种1，2，4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为5-(4-甲氧苯基)-4H-3-巯基-1，2，4-氮***、异丁巯基异硫脲盐酸盐，制得目标物5-(4-甲氧苯基)-4H-3-异丁基二硫烷基-1，2，4-氮***，收率84.4％，为白色固体，熔点81.5-81.7℃。该制得的产物设编号为d。
实施例5：
一种1，2，4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为5-(4-甲氧苯基)-4H-3-巯基-1，2，4-氮***、戊巯基异硫脲盐酸盐，制得目标物为5-(4-甲氧苯基)-4H-3-戊基二硫烷基-1，2，4-氮***，收率83.7％，为白色固体，熔点95.3-95.5℃。该制得的产物设编号为e。
体外抗癌活性测定：
以上实施例所制得的产物抗癌活性体外筛选试验：
产物样品用DMSO溶解，受试化合物浓度为5×10-5mol/L，药剂处理48小时，采用CCK-8法测定系列化合物对人体***细胞Hela和人体肺癌细胞A549的增殖抑制率。
检测结果：
1)产物的1H-NMR数据如表1所示：
表1
Figure BSA0000246051090000041
2)产物对细胞的增殖抑制率如表2所示：
表2
Figure BSA0000246051090000051
表2检测结果表明：该类化合物对肿瘤细胞增殖具有较好的抑制效果，具有潜在的应用前景。
上述内容，仅是本发明代表性实施例，并非对本发明作任何形式的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (6)

1.一种1，2，4-氮***的二硫醚类化合物，其特征在于，化学结构式如下所示：
Figure FSA0000246051080000011
结构式中：R1为羟基、氨基、硝基、卤素原子、取代氨基、烷氧基、烷硫基，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子；R2为C1-6烷基、C3-8环烷基或C5-14的芳香环基团，其中芳香环基团可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代。
2.如权利要求1所述1，2，4-氮***的二硫醚类化合物制备方法，以乙醇为溶剂，在缚酸剂存在下，通过含有巯基的1，2，4-氮***类化合物与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应制备，步骤如下：
1)将5-(4-取代苯基)-4H-3-巯基-1，2，4-氮***、巯基异硫脲盐酸盐类化合物和乙醇及二氯甲烷混合溶剂混合并搅拌均匀，在0-5℃下滴入缚酸剂水溶液，搅拌反应5-6h，得到反应液；
2)将上述反应液经加水和二氯甲烷萃取得有机相，然后减压浓缩、冷却，析出固体，柱层析即可制得目标物。
3.根据权利要求2所述1，2，4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为碳酸氢钠、无水乙酸钠、吡啶或哌啶。
4.根据权利要求2所述1，8-萘二酰亚胺的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述巯基异硫脲盐酸盐类化合物为正丙巯基异硫脲盐酸盐、异丙巯基异硫脲盐酸盐、正丁巯基异硫脲盐酸盐、异丁巯基异硫脲盐酸盐、戊巯基异硫脲盐酸盐。
5.根据权利要求2所述1，2，4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述巯基异硫脲盐酸盐类化合物与5-(4-取代苯基)-4H-3-巯基-1，2，4-氮***的摩尔比为1-1.1∶1；5-(4-取代苯基)-4H-3-巯基-1，2，4-氮***与溶剂的用量比为1mmol∶6-8ml；缚酸剂与巯基异硫脲盐酸盐类化合物的用量摩尔比为1.4-1.7∶1。
6.如权利要求1所述的一种1，2，4-氮***的二硫醚类化合物的应用，其特征在于：所述的化合物用于制备抗人体***Hela和肺癌A549细胞的药物。
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王雪峰: ""基于1,2,4-***的二硫醚衍生物的合成及其抗癌活性研究"", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士) 医药卫生科技辑》 *

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