CN105061342A - 一种基于1,2,4-三氮唑的二硫醚类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种基于1,2,4-三氮唑的二硫醚类化合物，其化学结构式如下所示：？
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是一种基于1,2,4-三氮唑的二硫醚类化合物及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，因此，寻找新的治疗手段和靶标日益受到人们的关注。硫氧还蛋白(thioredoxin,Trx)是一种普遍表达于各种生物组织器官的小分子多功能蛋白质。硫氧还蛋白(Trx)、硫氧还蛋白还原酶(thioredoxinreductase,TrxR)和烟酰腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)共同组成了硫氧还蛋白(Trx)***。研究显示，Trx***和肿瘤的关系非常密切，影响着肿瘤的发生、发展、增殖、分化的过程，甚至可以作为临床预后的一项指标。Trx已成为国际上肿瘤分子生物学研究中的一大热点，是一个极具临床意义的肿瘤治疗新靶点，参见：文献1)ArnérESJ,HolmgrenA.Eur.J.Biochem.2000,267,6102；文献2)KirkpatrickD,KuperusM,DowdeswellM,etal.Biochem.Pharmacol.1998,55,987；文献3)TanQ,LiJ,YinHW,etal.InvestNewDrugs2010,28,205；文献4)XingFX,LiSL,GeXY,etal.OralOncol.2008,44,963；文献5)UrigS,BeckerK.Semin.CancerBiol.2006,16,452；文献6)HeJ,LiDD,XiongK,etal.Bioorg.Med.Chem.2012,20,3816。
在本领域的现有技术中，国际上进入临床研究的硫氧还蛋白***的靶向抗癌药物只有三种：莫特沙芬钆、1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚和乙烷硒啉，参见：文献7)LiDD,TaoZW.TianjinPharmacy2014,26,64。加拿大PharmacyclicsInc研发的莫特沙芬钆(Motexafingadolinium),是一种具有卟啉环类似结构的抗癌药物，目前正在进行Ⅲ期临床研究；美国ProlXPharmaceuticals公司研发的1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚(PX-12)，是一种具有二硫醚结构的抗癌药物，目前正在进行Ⅱ期临床研究；北京大学研究开发的乙烷硒啉(Ethaselen),是一种具有苯并异硒唑酮结构的抗癌药物，目前已完成Ⅰ期临床研究。其中，PX-12是二硫醚类抗癌化合物的代表分子，也是世界上第一个进入临床研究的二硫醚类抗癌化合物，参见：文献8)RamanathanRK,AbbruzzeseJ,DragovichT,etal.CancerChemother.Pharmacol.2011,67,503；文献9)BakerAF,AdabKN,RaghunandN,etal.InvestNewDrugs2013,31,631。研究表明,PX-12中的二硫键是该药物分子与硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白发生反应的关键活性区域。其可以导致硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白的活性下降而触发了其分子靶向性的抗癌作用，参见：文献10)YouBR,ShinHR,ParkWH.Int.J.Oncol.2014,44,301；文献11)ShinHR,YouBR,ParkWH.Oncol.Lett.2013,6,1804。上述报道对通过结构改造寻求性能更好的二硫醚类抗癌药物具有重要的指导意义。
前人研究成果表明：1,2,4-三氮唑类衍生物具有抗癌、抗菌、抗氧化等多种生物活性，参见：文献12)KamalA,KhanMNA,SrikanthYVV.etal.Chem.Biol.DrugDes.2009,73,687；文献13)MurtyMSR,RamKR,RaoRV,etal.Lett.DrugDes.Discov.2012,9,276；文献14)KheraMK,CliffeIA,MathurT,etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2887；文献15)E,KaraaliN,Y1lmazF,etal.Arch.Pharm.Chem.LifeSci.2013,346,556。而且将不同活性的杂环或基团引入到1,2,4-三氮唑母核上，会对其生物活性产生影响，因此，已成为唑类化合物研究的新热点。
基于这种构想，通过一定反应形式，实现了1,2,4-三氮唑与二硫醚的拼合，继而采用CCK-8法测定该类化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，以期发现抗肿瘤活性更好的化合物。
【发明内容】
本发明的目的是为解决抗癌药物品种较少且缺乏制备技术问题，提供一种基于1,2,4-三氮唑的二硫醚类化合物及其制备方法，该二硫醚类化合物具有较好的抗癌活性，是一类良好的潜在抗癌药物。
本发明的技术方案：
一种基于1,2,4-三氮唑的二硫醚类化合物，其化学结构式如下所示：
结构式中：R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或C5-14的芳香环基团，其中芳香环基团可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子；
R2为C1-6烷基、苄基基团或C5-14的芳香环基团，其中苄基基团可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，芳香环基团可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子。
一种所述基于1,2,4-三氮唑的二硫醚类化合物的制备方法，以乙醇为溶剂，在碳酸氢钠存在下，通过3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑与巯基异硫脲盐酸盐进行反应制备，步骤如下：
1)将3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑、巯基异硫脲盐酸盐和乙醇混合并搅拌均匀，在0-10℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，搅拌反应6-8h，得到浑浊状反应液；
2)将上述反应液经抽滤、水洗后，以体积比为1:1的乙醇-水混合液重结晶，制得目标物。
所述巯基异硫脲盐酸盐为乙巯基异硫脲盐酸盐、正丙巯基异硫脲盐酸盐、正丁巯基异硫脲盐酸盐、正戊巯基异硫脲盐酸盐或苄基巯基异硫脲盐酸盐；3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑与巯基异硫脲盐酸盐的摩尔比为1:1-1.3；3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑与乙醇的用量比为1mmol：5-8mL；碳酸氢钠与3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑的摩尔比为1.2-1.5:1。
该制备方法的合成路线示意如下：
一种所述基于1,3,4-噁二唑的二硫醚类化合物的应用，用于制备抗肿瘤的药物组合物，包括抗***(Hela)、肝癌(SMMC-7721)和肺癌(A549)。
本发明的有益效果是:本发明按照新药设计理论和方法，首次制备了系列1,2,4-三氮唑的二硫醚类化合物，并通过红外光谱、核磁共振氢谱及高分辨质谱等确证了结构，以CCK-8法测试这类化合物对人体***细胞Hela、人体肝癌细胞SMMC-7721和人体肺癌细胞A549的增殖抑制活性，结果表明：该类化合物对肿瘤细胞增殖具有较好的抑制效果，具有潜在的应用前景。
具体实施方式
实施例1：
一种基于1,2,4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法，所述基于1,2,4-氮***的二硫醚类化合物为乙基(3-苯基-4-氨基-1,2,4-氮***-5-基)二硫醚，其化学式化学结构式如下所示：
制备方法是以乙醇为溶剂，在碳酸氢钠存在下，通过3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑与乙巯基异硫脲盐酸盐进行反应制备，步骤如下：
1)在50mL圆底烧瓶中，将0.48g(2.5mmol)3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑、0.47g(2.7mmol)乙巯基异硫脲盐酸盐和20mL乙醇混合并搅拌均匀，在5℃下滴入7mL、浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，搅拌反应7h，得到浑浊状反应液；
2)将上述反应液经抽滤、水洗后，以体积比为1:1的乙醇-水混合液重结晶，制得目标物乙基(3-苯基-4-氨基-1,2,4-氮***-5-基)二硫醚0.33g，收率50.3％，熔点120.8-122.5℃。该制得的产物设编号为a。
实施例2：
一种基于1,2,4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法，所述基于1,2,4-氮***的二硫醚类化合物为正丙基(3-苯基-4-氨基-1,2,4-氮***-5-基)二硫醚，其化学结构式如下所示：
制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：所用巯基异硫脲盐酸盐为正丙巯基异硫脲盐酸盐，制备的目标物为正丙基(3-苯基-4-氨基-1,2,4-氮***-5-基)二硫醚。该制得的产物设编号为b。
实施例3：
一种基于1,2,4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法，所述基于1,2,4-氮***的二硫醚类化合物为正丁基(3-苯基-4-氨基-1,2,4-氮***-5-基)二硫醚，其化学结构式如下所示：
制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：所用巯基异硫脲盐酸盐为正丁巯基异硫脲盐酸盐，制备的目标物为正丁基(3-苯基-4-氨基-1,2,4-氮***-5-基)二硫醚。该制得的产物设编号为c。
实施例4：
一种基于1,2,4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法，所述基于1,2,4-氮***的二硫醚类化合物为正戊基(3-苯基-4-氨基-1,2,4-氮***-5-基)二硫醚，其化学结构式如下所示：
制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：所用巯基异硫脲盐酸盐为正戊巯基异硫脲盐酸盐，制备的目标物为正戊基(3-苯基-4-氨基-1,2,4-氮***-5-基)二硫醚。该制得的产物设编号为d。
实施例5：
一种基于1,2,4-氮***的二硫醚类化合物的制备方法，所述基于1,2,4-氮***的二硫醚类化合物为苄基(3-苯基-4-氨基-1,2,4-氮***-5-基)二硫醚，其化学结构式如下所示：
制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：所用巯基异硫脲盐酸盐为苄基巯基异硫脲盐酸盐，制备的目标物为苄基(3-苯基-4-氨基-1,2,4-氮***-5-基)二硫醚。该制得的产物设编号为e。
以上实施例所制得的产物抗肿瘤生物活性体外筛选试验：
产物样品以DMSO溶解，受试化合物浓度为5×10-5mol/L，药剂处理48小时，采用CCK-8法测定系列化合物对人体***细胞(Hela)、人体肝癌细胞(SMMC-7721)和人体肺癌细胞(A549)的增殖抑制率。
检测结果：
1)产物的物理数据如表1所示：
表1
2)产物的高分辨质谱(HRMS)[M+H]+峰值如表2所示：
表2
3)产物的红外光谱(IR)数据如表3所示：
表3
4)产物的核磁共振氢谱(1HNMR)数据如表4所示：
表4
5)产物的增殖抑制率如表5所示：
表5
检测结果表明：该类化合物对肿瘤细胞增殖具有较好的抑制效果，具有应用于制备抗肿瘤的药物组合物，包括抗***(Hela)、肝癌(SMMC-7721)和肺癌(A549)的前景。
上述内容，仅是本发明代表性实施例，并非对本发明作任何形式的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (4)
1.一种基于1,2,4-三氮唑的二硫醚类化合物，其特征在于：化学结构式如下所示：
结构式中：R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或C5-14的芳香环基团，其中芳香环基团可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子；
R2为C1-6烷基、苄基基团或C5-14的芳香环基团，其中苄基基团可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，芳香环基团可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子。
2.一种如权利要求1所述基于1,2,4-三氮唑的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：以乙醇为溶剂，在碳酸氢钠存在下，通过3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑与巯基异硫脲盐酸盐进行反应制备，步骤如下：
1)将3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑、巯基异硫脲盐酸盐和乙醇混合并搅拌均匀，在0-10℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，搅拌反应6-8h，得到浑浊状反应液；
2)将上述反应液经抽滤、水洗后，以体积比为1:1的乙醇-水混合液重结晶，制得目标物。
3.根据权利要求2所述基于1,2,4-三氮唑的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述巯基异硫脲盐酸盐为乙巯基异硫脲盐酸盐、正丙巯基异硫脲盐酸盐、正丁巯基异硫脲盐酸盐、正戊巯基异硫脲盐酸盐或苄基巯基异硫脲盐酸盐；3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑与巯基异硫脲盐酸盐的摩尔比为1:1-1.3；3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑与乙醇的用量比为1mmol：5-8mL；碳酸氢钠与3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑的摩尔比为1.2-1.5:1。
4.一种如权利要求1所述基于1,2,4-三氮唑的二硫醚类化合物的应用，其特征在于：用于制备抗肿瘤的药物组合物，包括抗***(Hela)、肝癌(SMMC-7721)和肺癌(A549)。
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