CN1134278A - 肺结核病防传播及治疗用气雾剂、制备方法及其增效方法 - Google Patents

Abstract

本发明为肺结核病防传播及治疗用气雾剂、制备方法及抗结核药的增效方法。它是在笔者的申请号为93114694.1专利申请的基础上，增加缓释机制以延长药物在肺部的作用时间，加入增效机制以使肺结核病的疗程大大缩短及愈后良好等内容完成的。

Description

肺结核病防传播及治疗用气雾剂、 制备方法及其增效方法

本发明属于抗肺结核病的药物制剂及抗结核药的增效方法。

近年来宣传媒介及临床上曾多次报道，肺结核病近年来在全世界范围内里高发趋势，借此提请公众提高对肺结核病的防治意识。目前临床应用的抗结核药物主要是通过口服或注射等两个途径给药。由于药物特性、细菌特性及给药途径的限制，当给药剂量小时，经过吸收入血，全身分布，分布到肺部病灶时药物已达不到使病菌全部抑制或杀灭的应有浓度，因此将诱发细菌产生耐药菌株而出现耐药性，为了达到治疗的目的，则必须加大给药剂量，然而给药剂量增大时，则累及相关脏器而产生毒性以致在治疗的过程中经常需要停药、换药、配药(配用对其它相关脏器解毒的药)，从而给医患双方带来很大不必要的麻烦及经济负担。为了解决上述问题已有部分医药工作者将注意力转到雾化吸入，局部病灶给药，以期提高病灶部位的药物浓度，减少全身用药总量，提高疗效、降低毒副反应。如《临床医学》1989、9(5)205-206新乡医学院、二附院、刘多伍等用超声雾化吸入抗痨药(异烟肼、链霉素、卡那霉素等其中两种)治疗长期排菌肺结核。38例(其中III型肺结核30例IV型肺结核8例，III型肺结核中有16例胸部X线显示有肺空洞存在)中除2例痰持续阳性外36例均于雾化吸入给药后痰菌转阴，转阴时间为15--45天，平均30天，16例有空洞的III型肺结核中，4例空洞闭合，6例空洞缩小，对照组(维持原化疗方案给药)38例仅4例痰菌转阴，34例持续阳性，12例有空洞的肺结核，无一例空洞缩小、《中国医院药学杂志》1983、3(2)-5-7，上海市卢湾区中心医院汤国柱等研制的利福平气雾剂临床疗效亦属上乘；《药学通报》1980、15(8)-15，苏州市传染病结核病医院药剂科乔章星试制并应用的链霉素粉末气雾剂，其临床应用也获令人满意的结果。但是若从药剂学或工业化大生产的角度来看，上述三例均有各自的不足。起声雾化吸入器械成本太高故只能在医院进行应用，不能进入千家万户，不适于广大患者随身携带使用；利福平粉末气雾剂，由于原料药在溶媒三氯一氟甲烷及抛射剂二氧二氟甲烷中均有一定溶解度，同时又由于该气雾剂的组方中没有加入比重调节剂，因此该气雾剂放置一段时间后产生重结晶使部分结晶变大，同时颗粒上浮相互粘连从而阻塞喷头现象的发生是不可避免的(原文献中提及该气雾剂易阻塞喷头)；链霉素粉末气雾剂的组方中没有加入为了便于分装而增大容积的潜溶媒三氯一氟甲烷，以致于其分装工序的剂量控制很难适用于工业化大生产，同时由于组方中也没有加入比重调节剂，因此也同样导致了该气雾剂放置一段时间后颗粒上浮，相互粘连而阻塞喷头的现象发生(原文有提及)，在这种粒径下，药物即使不阻塞喷头也很难进入肺泡而起治疗作用。同时由于结核菌与机体免疫力相互斗争出现的特异性病理变化，使药物对潜伏于包裹性干酪中的活菌尚无理想的杀灭效果，至使临床上常以全程1-2年巩固治疗后出现的干酪中心钙化或暂时失去活性等为临床治愈的指标，但由于干酪中的细菌只是在低氧张力、低酸碱度及高脂肪酸环境中处于潜伏状态。一旦机体免疫力衰退，巨噬细胞及菌碎屑的蛋白酶、核酸酶、脂酶等水解的干酪物释出即成为适于细菌生长的培养基，干酪溃入支气管，空气进入液化区，其高氧分则起助长原干酪中活菌增殖和扩展的作用。此即可成为临床治愈多年后发作的根源。

本发明的目的是在对抗结核药物加以修饰成盐、缓释及增效的基础上向社会提供可病灶直接给药的肺结核病防传播及治疗用气雾剂及抗结核药的增效方法。

本发明的抗结核药物对一般结核的增效方法是与抗结核药同时配伍给予能使药物顺利进入包裹性干酪及结核性肉芽组织的改善缺血区血流的药物及能使药物顺利进入包裹性于酪、结核性肉芽组织，能使干酪液化、包裹软化的酶制剂，然而对于肺结核来说还是以增效药物与抗结核药物同时或单独制成气雾剂喷入肺部于病灶中直接起作用为好。

本发明的肺结核病防传播及治疗用气雾剂可分为溶媒型、溶液缓释型、混悬型和混悬缓释型四种。现分述如下：

溶液型肺结核病防传播及治疗用气雾剂是由药物、增效剂、潜溶媒、抛射剂等构成。其中药物可选用盐酸乙胺丁醇，力复霉素钠、甲哌利福霉素钠，异丁基哌嗪力复霉素钠、环戊基哌嗪利福霉素钠等其中至少一种，其用量应占气雾剂总量的1-22％；增效剂可选用盐酸地尔硫等，其用量应占气雾剂总量的0-10％；潜溶媒可选用水、乙醇、丙二醇、二甲基亚砜等基中至少一种，其用量应占气雾剂总量的10-90％；抛射剂可选用压缩空气，氧化亚氮、氮气、二氧化碳，液化气体，碳氢化合物、氟氯代烷化合物等其中至少一种，其用量应占气雾剂总量的10-80％。其制备方法是通过投料、调剂、检验、分装、压盖、充入抛射剂等几道工序完成。

溶液缓释型肺结核病防传播及治疗用气雾剂。此气雾剂除加入可溶性缓释载体材料外，其处方、工艺均与溶液型相同故从略。可溶性缓释载体材料可选用可溶于潜溶媒及抛射剂的微囊载体材料、(毫)微球载体材料、及脂质体包封材料等其中至少一种，其用量应为气雾剂总重量的0-30％，并在调剂工序中溶入潜溶媒。此类气雾剂需喷出时抛射剂及潜溶媒迅速蒸发后，构成微囊、(毫)微球、脂质体等。从而在病灶处起缓释作用。

混悬型肺结核病防传播及治疗用气雾剂是由药物、增效剂、比重调节剂，助悬剂、增加容积的潜溶媒、抛射剂等构成。其中药物可选用异烟肼磺钠、盐酸异烟肼、盐酸吡嗪酰胺、甲哌利福霉素钠、异丁基哌嗪利福霉素钠、环戍基哌嗪利福霉素钠、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、对氨基水杨酸钠等其中至少一种，其用量应占气雾剂总量的0-22％；增效剂可选用胰蛋白酶、糜蛋白酶、菠萝酶、链激酶、脱氧核糖核酸酶、玻璃酸酶、胶原酶、尿激酶、中性蛋白酶等其中至少一种，其量应占气雾剂总量的0-10％；比重调节剂可选用无水硫酸钠或无水乳糖，其用量应占气雾剂总量的0-30％；助悬剂可选用司盘-85或油酸乙酯，其用量应占气雾剂总量的0-20％；潜溶媒可选用三氯一氟甲烷或植物油等，其用量应占气雾剂总量的10-50％；抛射剂可选用碳氢化合物、氟氯代烷化合物等液化气体中至少一种，其用量应占气雾剂总量的30-80％，其制备方法是通过粉碎、投料、调剂、分装、充入抛射剂等几道工序完成。

混悬缓释型肺结核病防传播及治疗用气雾剂是由药物、增效剂、缓释载体材料、助悬剂、比重调节剂、潜溶媒、抛射剂等构成，其中药物可选用链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、异烟肼、异烟腙、乙(丙)硫异烟胺、异烟肼磺钠、对氨基水场酸、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氨硫脲、抗痨患、环丝氨酸、紫霉素、利福平、利福定、利福喷丁、利福霉素钠等其中至少一种，其用量应占气雾剂总量的0-22％；增效剂可选用地尔硫、胰蛋白酶、糜蛋白酶、中性蛋白酶、菠萝酶、链激酶、脱氧核糖核酸酶、玻璃酸酶、胶原酶、尿激酶等其中至少一种，其用量应占气雾剂总量的0-10％；缓释载体材料可选用微囊载体材料、微球载体材料、毫微球载体材料、脂质体包封材料及包合物主体材料等其中至少一种，其用量应为气雾剂总重量的0-30％；比重调节剂可选用无水硫酸钠或无水乳糖，其用量应占气雾剂总量的0-30％；助悬剂可选用司盘-85或油酸乙脂，其用量应占气雾剂总量的0-20％；潜溶媒可选用三氯一氟甲烷或植物油等，其用量应占气雾剂总量的10-50％；抛射剂可选用碳氢化合物、氯氟代烷化合物等液化气体之中至少一种，其用量应占气雾剂总量的30-80％；其制备方法是通过将所选药物及增效剂依其理化特性将其制备成包合物、微囊、微球、毫微球或脂质体，干燥、粉碎(或喷雾干燥)，投料、调剂、分装、压盖、充入抛射剂等几道工序完成。或将可溶于潜溶媒及抛射剂的微囊载体材料、(毫)微球载体材料或脂质体包封材料等在调剂工序溶于潜溶媒，其余可完全依据混悬型气雾剂的制务工艺完成。

本发明生产出的肺结核病防传播及治疗用气雾剂，除具备笔者93114694.1申请中“由于气雾剂是通过呼吸道直接向病灶给药，在治疗方面具有给药剂量小，局部病灶药物浓度高，疗效高，见效快、毒副作小等特点；在预防肺结核传播方面：由于气雾剂是通过呼吸道向肺部给药，呼吸道内残留的药物与呼吸道内逐步上移的痰液中的细菌有足够的时间与空间充分接触，可使患者咳出的痰液中的结核杆菌数量迅速减少或转阴，从而阻断了肺结核的正常传播途径，可望使肺结核病的社会总体发病率降低或根除等特点外，采用了缓释技术，药物的微球到达病灶后缓释给药，克服了由于肺血循环旺盛93114694.1申请方法所给药物在肺病灶只能短时间停留的弊病，从而可进一步提高疗效。另外，由于采用了增效手段，能促进药物对病灶的渗透与扩散。使药物可直接作用于潜伏在包裹性干酪中的细菌，以达到突破性的缩短肺结核病疗程的目的，与此同时由于增效剂中含有酶制剂可使慢性纤维空洞型肺结核(W型肺结核)的干酪液化、纤维空洞壁软化，残余空腔恢复成大肺泡，从而打破了以往此类病灶所在肺叶瘘缩、气管与纵隔移向病侧，余肺里代尝性气肿，直至发展成肺心病的定局

为了对发明作进上步说明，给出如下实施例：

实施例1：溶液型盐酸乙胺丁醇气雾剂的制备方法：处方：盐酸乙胺丁醇75g、盐酸地尔硫25g、丙二醇25g、乙醇400g、二氯二氟甲烷825g、制法：将盐酸乙胺丁醇、盐酸地尔硫溶于相当于3/4量的乙醇中，然后加入丙二醇，再用乙醇稀释至足量，滤过、检验合格后，分装于100瓶中压盖、通过盖体上阀门每瓶充入8.25g二氯二氟甲烷即得。

实施例2：混悬型复方利福平气雾剂的制备方法：取经由气流式粉碎机粉碎的粒径在5μm以下的甲哌利福霉素钠60g、异烟肼磺钠40g菠萝酶20g无水硫酸钠60g低温低温条件下与50g司盘-85、100g三氯一氟甲烷研磨成匀浆，并移至于调剂缸中，再加入300g三氯一氟甲烷，搅拌均匀，检验合格后，分装于100个铝厅瓶中、压盖、并通过盖体上阀门每瓶充入8g二氯二氟甲烷即得。

实施例3、混悬缓释型复方利福平气雾剂的制备方法：取经由气流式粉碎机粉啐的粒径在3μm以下的甲派利福霉素钠60g、异烟肼磺钠40g、菠萝酶20g、无水硫酸钠40g，在低温低湿的条件下与大豆磷脂60g、司盘-85、20g、三氯一氟甲烷380g混合均匀，检验合格后，分装于100个铝厅瓶中、压盖、并通过盖体上阀门每瓶充入8g二氧二氟甲烷即得。

注：实施例3是由实施例2加大豆磷脂变得，此气雾剂喷射时由于潜溶媒及抛射剂的迅速蒸发，到达病灶时即成为缓释给药的固体核芯脂质体。同时溶液缓释型气雾剂也可由实施例1变得。从略。

Claims (10)

1、一种溶液型肺结核病防传播及治疗用气雾剂，其特征在于此气雾剂是由药物、增效剂、潜溶媒、抛射剂等构成，其中药物可选用盐酸乙胺丁醇，力复霉素钠、甲哌利福霉素钠，异丁基哌嗪力复霉素钠、环戊基哌嗪利福霉素钠等其中至少一种；增效剂可选用盐酸地尔硫等；潜溶媒可选用水、乙醇、丙二醇、二甲基亚砜等其中至少一种；抛射剂可选用压缩空气二氧化碳、氧化亚氮、氮气、液化气体碳氢化合物、氟氮代烷化合等其中至少一种。

2、如权利要求1所述的肺结核病防传播及治疗用气雾剂，其特征在于构成气雾剂内溶物的各组分占气雾剂内容物总重量的百分比为药物1-22％；增效剂0-10％；潜溶媒10-80％，抛射剂10-80％。

3、一种溶液型肺结核病防传播及治疗用气雾剂，其特征在于此气雾剂是通过投料、调剂、检验、分装、压盖、充入抛射剂等至少四道工序完成。

4、一种溶液缓释型肺结核病防传播及治疗用气雾剂，其特征在于此气雾剂除于调剂工序中加入可溶性缓释载体材料外，其处方、工艺均与权利要求1、2、3所述溶液中型气雾剂相同，可溶性缓释体材料可选用可溶于潜溶媒及抛射剂的微囊载体材料、(毫)微球载体材料及脂质体包封材料等其中至少一种，其用量应为气雾剂总重量的0-30％。

5、一种混悬型肺结核病防传播及治疗用气雾剂，其特征在于此气雾剂的内容物是由药物、增效剂、比重调节剂、助悬剂、潜溶媒、抛射剂等构成，其中药物可选用异烟肼磺钠、盐酸异烟肼、盐酸吡嗪酰胺、甲哌利福霉素钠、异丁基哌嗪利福霉素钠，环戊基哌嗪利福霉素钠、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、对安基水杨酸钠等其中至少一种；增效剂可选用胰蛋白酶、糜蛋白酶、菠萝酶、链激酶、脱氧核糖核酸酶、玻璃酸酶、胶原酶、尿激酶、中性蛋白酶等其中至少一种；比重调节剂可选用无水硫酸钠或无水乳糖；助悬剂可选用司盘-85或油酸乙酯；潜溶媒可选用三氯一氟甲烷或植物油；抛射剂可选用碳氢化合物、氟氯代烷化合物等液化气体中至少一种。

6、一种混悬缓释型肺结核病防传播及治疗用气雾剂，其特征在于此气雾剂的内容物是由药物、增效剂、缓释载体材料、比重调节剂、助悬剂、潜溶媒、抛射剂等构成，其中药物可选用链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、异烟肼、异烟腙、乙(丙)硫异烟胺、异烟肼磺钠、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氨硫脲、抗痨患、环丝氨酸、利福平、利福定、利福喷丁、利福霉素钠等其中至少一种；增效剂可选用地尔硫#、胰蛋白酶、糜蛋白酶、中性蛋白酶、菠萝酶、链激酶、脱氧核糖核酸酶、玻璃酸酶、胶原酶、尿激酶等其中至少一种，缓释载体材料可选用微囊载体材料、(毫)微球载体材料、脂质体包封材料、包合物主体材料等其中至少一种；比重调节剂可选用无水硫酸钠或无水乳糖；助悬剂可选用司盘-85或油酸乙酯；潜溶媒可选用碳氢化合物、氟氯代烷化合物等液化气体中至少一种。

7、如权利要求5及权利要求6所述的混悬型及混悬型缓释肺结核病防传播及治疗用气雾剂，其特征在于此两类气雾剂内容物的各组分占气雾剂内容物总重量的百分比为药物0-22％；增效剂0-10％；缓释载体材料0-30％；比重调节剂0-30％；助悬剂0-20％；潜溶媒10-50％；抛射剂30-80％。

8、一种混悬型肺结核病防传播及治疗用气雾剂，其特征在于此气雾剂是通过粉碎、投料、调剂、分装、压盖、充入抛射剂等至少五道工序完成。

9、一种混悬型缓释肺结核病防传播及治疗用气雾剂，其特征在于此气雾剂是通过将一种或多种药物及增效剂依其理化性质制成微囊、微球、毫微球、包合物或脂质体后干燥、粉碎(或喷雾干燥)，投料、调剂、分装、压盖、充入抛射剂等至少六道工序完成，或将可溶于潜溶媒及抛射剂的缓释载体材料在调剂工序溶于潜溶媒，其余可完全依据权利要求8所述混悬型气雾剂的制备工艺完成。

10、权利要求8利要求9述的混悬型及混悬型缓释肺结核病防传播及治疗用气雾剂的制备方法，其特征在于投料用的固体药物、药物缓释体、比重调节剂等无论经由何种粉碎方式进行粉碎或喷雾干燥，其粒度必须达到10μm以下；调剂、分装、压盖等三道工序操作***的温度必须控制在23℃以下；粉碎、投料、调剂、分装、压盖等几道工序及所有的原料、辅料都应采取严格的控制水分的措施，成品含水量应控制在300ppM以下。