NL192324C - Dragerbasismateriaal voor een geneesmiddel met vertraagde afgifte alsmede gevormd en gecomprimeerd geneesmiddel dat een dergelijk dragerbasismateriaal bevat. - Google Patents
Dragerbasismateriaal voor een geneesmiddel met vertraagde afgifte alsmede gevormd en gecomprimeerd geneesmiddel dat een dergelijk dragerbasismateriaal bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192324C NL192324C NL8003214A NL8003214A NL192324C NL 192324 C NL192324 C NL 192324C NL 8003214 A NL8003214 A NL 8003214A NL 8003214 A NL8003214 A NL 8003214A NL 192324 C NL192324 C NL 192324C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- base material
- carrier base
- carrier
- hydrolysis
- release
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 192324
Dragerbasismateriaal voor een geneesmiddel met vertraagde afgifte alsmede gevormd en gecomprimeerd geneesmiddel dat een dergelijk dragerbasismateriaal bevat
De uitvinding heeft betrekking op een dragerbasismateriaal geschikt om te worden gecombineerd met een 5 therapeutisch actieve stof en te worden gevoimd en gecomprimeerd tot een therapeuticum met vertraagde afgifte, welk dragerbasismateriaal wordt gevormd door hydroxypropylmethylcellulose of een mengsel van hydroxypropylmethylcellulose en ten hoogste 30% ethylcellulose en/of ten hoogste 30% natriumcarboxyme-thylcellulose.
Een dergelijk dragerbasismateriaal, ook aangeduid als dragerpoeder, is bekend uit het Amerikaanse 10 octrooischrift 3.870.790. Dit bekende dragerpoeder wordt gevormd door hydroxypropylmethylcellulose, of een mengsel daarvan met ten hoogste 20% ethylcellulose, gedurende lange tijd bloot te stellen aan een vochtige atmosfeer. Door een geregelde variatie van het vochtgehalte van het verkregen dragerpoeder kan de duur van de afgiftetijd van een actief geneesmiddel, dat met het dragerpoeder gecomprimeerd is, geregeld worden.
15 Het dragerbasismateriaal, dat uit voomoemd Amerikaans octrooischrift bekend is, heeft als nadelen dat het relatief slecht oplosbaar is in water en dat het, als het verwerkt is in een therapeuticum, niet voorziet in een geregeld afgiftepatroon en geen gelijkmatige bloedspiegel van de afgegeven therapeutisch actieve stof oplevert. Bovendien zijn tabletten met deze therapeutische samenstelling onvoldoende hard en te bros. Het Amerikaanse octrooischrift 3.870.790 wordt nader besproken verderop in deze beschrijving, na de 20 voorbeelden.
Het dragerbasismateriaal als in de aanhef beschreven wordt volgens de uitvinding daardoor gekenmerkt, dat het tevoren is gehydrolyseerd en geoxideerd, en wel tot een carbonylgehalte tussen 0,2 en 3,0 g/100 g en een carboxylgehalte tussen 0,37 en 2,6 g/100 g.
Dit dragerbasismateriaal bewerkstelligt een verbeterde afgifte van een therapeutisch actieve stof, 25 waarmee het gecomprimeerd kan zijn, hetgeen een gelijkmatige bloedspiegel van die actieve stof oplevert. Daarnaast heeft het een verbeterde stabiliteit, een geringere neiging tot klonteren en levert het geen irritatie op voor de patiënt.
De toepassing van hydroxypropylmethylcellulose bij de bereiding van geneesmiddelen is ook beschreven in de Britse octrooischriften 1.171.691 en 1.279.214. Als zodanig bleek het echter niet geschikt voor 30 tabletten met vertraagde afgifte, daarom is het geheel of gedeeltelijk vervangen door magere melkpoeder gecombineerd met guargom, zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.590.117, of door carboxypolymethyleen en natriumcaseïnaat, zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.594.467.
Een voorkeursuitvoeringsvorm volgens de uitvinding betreft een dragerbasismateriaal, met het kenmerk, dat (a) de hydrolyse is uitgevoerd door bevochtiging in een ruimte bij kamertemperatuur of verhoogde 35 temperatuur, tot de vochtigheid in deze ruimte een waarde van ten minste 85% heeft bereikt, welk vochtigheidsgehalte ten minste 12 uren is gehandhaafd, of dat de hydrolyse is uitgevoerd door het dragerbasismateriaal met water te.mengen en dit geheel ten minste 12 uren op 30-100°C te verwarmen, en (b) de oxidatie is uitgevoerd bij 30-50°C in aanwezigheid van zuurstof of een luchtstroom gedurende een tijdsperiode die voldoende is om de gewenste carbonyl- en carboxylgehalten te verkrijgen.
40 Het dragermateriaal volgens deze uitvoeringsvorm heeft als voordeel dat het zeer eenvoudig en efficiënt kan worden bereid.
Bijzondere voorkeur heeft een dragerbasismateriaal dat gekenmerkt wordt, doordat de hydrolyse en de oxidatie gelijktijdig zijn uitgevoerd door het dragerbasismateriaal bij verhoogde temperatuur te behandelen met lucht of zuurstof, waarin een voldoende hoeveelheid water voor de hydrolyse aanwezig is.
45 Deze voorkeursuitvoeringsvorm is toegelicht in voorbeeld 2 verderop in deze beschrijving en geeft de meest praktische en economische wijze van werken weer.
Tenslotte heeft de uitvinding ook betrekking op een gevormd en gecomprimeerd geneesmiddel met vertraagde afgifte, dat een van de bovenbeschreven dragerbasismaterialen bevat. Het als uitgangsmateriaal gebruikte hydroxypropylmethylcellulose is bekend en in de handel onder de aanduiding Methocel E-50, een 50 bijzondere kwaliteit. Deze methocelcellulose-ether heeft een methoxylgehalte van 28-30 gew.% overeenkomend met een methoxylgraad van 1,8-2,0 en een hydroxypropylgehalte van 7,5-12 gew.% overeenkomend met een molaire substitutie van 0,2-0,31.
Deze hydroxypropylmethylcellulose kan desgewenst worden gemengd met 0-30 gew.% van een mengsel van ethylcellulose en/of 0 tot 30 gew.% natriumcarboxymethylcellulose. Aldus kan het hydroxypropylmethyl-55 cellulosegehalte van de drager zijn gelegen tussen 40 en 100%. De hydroxypropylmethylcellulose kan op zichzelf worden behandeld en daarna worden gemengd met ethylcellulose en/of natriumcarboxymethylcellulose. Ook kan een mengsel van hydroxymethylcellulose met ethylcellulose en/of natriumcarboxymethylcellu- 192324 2 lose in poedervorm worden onderworpen aan de volgende behandelingstrappen. Nadat deze materialen aldus zijn behandeld kan een actief bestanddeel in een passende hoeveelheid daarin worden verwerkt tot een zuigtablet, tablet of suppositorium.
Het actieve bestanddeel kan elk soort medicament zijn, dat systemisch wordt opgenomen en oraal kan 5 worden toegediend en door resorptie in het maagdarmkanaal in de bloedsomloop komt zonder een snelle en excessieve plekconcentratie. Dit medicament mag niet worden geïnactiveerd door fysiologische vloeistoffen en niet ongewijzigd het lichaam van de patiënt verlaten zonder te zijn geresorbeerd. Ook kan het actieve bestanddeel behoren tot elk soort medicament, dat via de mondweefsels in de bloedsomloop komt waardoor maag- en darmvloeistoffen, die diverse medicamenten kunnen inactiveren, worden ontlopen. 10 Het actieve bestanddeel kan tevens een medicament zijn, dat via de rectale weefsels in de bloedsomloop komt.
Representatieve medicamenten zijn antacida, ontstekingswerende stoffen, coronair-verwijdende middelen, hersenvat-verwijdende middelen, vaat-verwijdende middelen, antibacteriële stoffen, psychotropica, antimanica, stimulantia, antihistaminica, laxatiemiddelen, decongestiva, vitaminen enz. De uitvinding is 15 toepasbaar op sublinguale zuigtabletten, suppositoria en tabletten, welke laatste in ene moeten worden ingeslikt en bij ingestie volgens voorschrift een langzame maar regelmatige afgifte van het actieve bestanddeel garanderen.
Het chemisch gemodificeerde hydroxypropylmethylcellulose op zichzelf of met ten hoogste 30% ethylcellulose en/of ten hoogste 30% natriumcarboxymethylcellulose vormt een langdurig werkzame, 20 langzaam afgevende drager, die een beschermend, demulgerend en bufferend effect heeft in het lichaam en ervoor zorgt, dat het actieve medicament zijn optimale therapeutische werking onmiddellijk en incrementeel gedurende vele uren uitoefent, waardoor het volle nut kan worden getrokken van nagenoeg de gehele hoeveelheid toegediend actief bestanddeel. Deze onverwacht hoge mate aan doelmatigheid is een bijzonder voordeel van de uitvinding en dringt nevenverschijnselen tot een minimale waarde terug.
25 Het onderhavige chemisch gemodificeerde hydroxypropylmethylcellulose wordt bereid door de cellulose-ether achtereenvolgens of gelijktijdig te hydrolyseren en te oxyderen.
De hydrolyse kan worden uitgevoerd door het methocel in een vochtige ruimte onder te brengen en bij kamertemperatuur of verhoogde temperatuur met een hoog vochtgehalte te behandelen. Meestal zal de vochtigheidsgraad in de ruimte ten minste 85% bedragen, terwijl het materiaal ten minste 12 uur aan deze 30 voorwaarden wordt blootgesteld. Desgewenst kan de methocel ook met 50-100% van zijn gewicht aan water worden gemengd en ten minste 12 uur bij een temperatuur van 30-100°C worden bewaard. De temperatuur kan variëren binnen een ruim traject. De optimale tijd, temperatuur en watergehalten worden bepaald door de beschikbare uitrusting.
Na de hydrolyse van de methocel kan het product worden geoxideerd. Volgens een uitvoeringsvorm 35 daarvan wordt verwarmd op 30-50°C, terwijl een stroom zuurstof of lucht over het polymeer wordt geleid. Volgens een andere methode wordt de gehydrolyseerde methocel in een verticale buis of toren ondergebracht en lucht of zuurstof, gemengd met water of stoom of eerder geleid door water van kamer- of verhoogde temperatuur en daarna gebracht op een temperatuur van ten minste 30°C, in bovenwaartse richting door de methocel geleid. Desgewenst kan de toren worden verwarmd om de temperatuur op 40 30-50°C te houden. Het doorleiden van lucht duurt ten minste 5 uren en wel tot een chemische analyse aangeeft, dat de gewenste carbonyl- en carboxylgehalten zijn bereikt.
Op deze uitvoeringsvorm is de hierboven genoemde eerste voorkeursuitvoeringsvorm gebaseerd.
Volgens een andere methode worden hydrolyse en oxidatie gelijktijdig uitgevoerd door de hydroxypropyl-cellulose met lucht of zuurstof te behandelen, die een voldoende hoeveelheid water en een verhoogde 45 temperatuur bezitten, b.v. met een vloeiend bedprocédé.
Hierop is de tweede genoemde voorkeursuitvoeringsvorm gebaseerd.
Het carbonylgehalte van het polymeer wordt bepaald door een bekende hoeveelheid van een hydroxyl-amineoplossing in 1 N natronloog aan een polymeermonster toe te voegen. Na 2 uren bij 50°C wordt dit mengsel afgekoeld op kamertemperatuur, gedestilleerd water toegevoegd en het mengsel geroerd tot alle 50 materiaal is opgelost. Een portie van deze oplossing wordt vervolgens getitreerd met 0,1 N HCI tot een pH van 3,2 ter bepaling van de hoeveelheid onomgezette base.
Het carboxylgehalte van het polymeer wordt bepaald door een monster in gedestilleerd water te roeren en daarna 0,1 N natriumhydroxide toe te voegen. Het mengsel wordt hierna geroerd tot al het monster is opgelost en daarna de overmaat base met 0,1 N zoutzuur getitreerd onder toepassing van fenolftaleïne ais 55 indicator.
Het onbehandelde hydroxypropylmethylcellulose heeft gewoonlijk een carbonylgehalte beneden 0,9 g/100 g en een carboxylgehalte beneden 0,36 g/100 g. Na hydrolyse en oxidatie ligt het carbonylgehalte tussen 3 192324 0,2 en 3,0 g/100 g en het carboxylgehalte tussen 0,37 en 2,6 g/100 g. Het carbonylgehalte van de behandelde hydroxypropylmethylcellulose komt gedeeltelijk voort uit hydrolyse van de hemiacetaaleenheden in de ketenstructuur van het niet-behandelde materiaal. Het carboxygehalte komt gedeeltelijk voort uit oxidatie van de carbonyl- en de secundaire en tertiaire C-H-functionaliteiten. Het carbonylgehalte van het 5 niet-behandelde dragerbasismateriaal kan weliswaar groter zijn dan de 0,2 g/100 g, maar zoals beschreven, worden bij de onderhavige behandeling carbonylgroepen geoxideerd tot carboxylgroepen, terwijl ook nieuwe carbonylgroepen worden gevormd. Het is evenwel essentieel dat in het uiteindelijke product het carbonylgehalte is gelegen tussen 0,2 en 0,3 g/100 g.
Het vochtgehalte van het chemisch gemodificeerde hydroxymethylcellulose ligt gewoonlijk tussen 0,5 en 10 10%. Desgewenst kan het op dit niveau worden gebracht door een extra verwarming in lucht, door een passage van verwarmde lucht over of door het materiaal danwel door verwarming in vacuo. Het bereiken van een vochtgehalte binnen het gewenste traject zonder oxidatie levert een onbevredigend product. Indien dus methocel E-50 gedurende een lange periode bij een hoog vochtgehalte wordt bewaard en het vochtige en/of gehydrolyseerde methocel bij afwezigheid van lucht in vacuo wordt gedroogd, zal het carboxylgehalte 15 van het product berieden het gewenste niveau liggen en het product daarmee niet de gewenste eigenschappen bezitten, wanneer het als drager wordt gebruikt voor medicamenten met vertraagde afgifte.
Wanneer de gewenste carbonyl- en carboxylgehalten worden bereikt, wordt het chemisch gemodificeerde hydroxypropylmethylcellulose geleid door een roestvrij stalen zeef No. 2 onder toepassing van Fitzpatrick-verbrijzelaar met zijn messen voorwaarts gericht en werkend met een middelmatige snelheid.
20 De hydrolyse-oxidatiebehandeling kan worden toegepast op een mengsel van hydroxypropylmethylcellulose en ten hoogste 30% ethylcellulose en/of ten hoogste 30% natriumcarboxymethylcellulose. In dit geval kan nadat het vochtgehalte is verlaagd tot 0,5-10% de verkleiningstrap worden overgeslagen omdat het materiaal reeds vrij vloeiend en poedervormig is. Het vochtgehalte van de drager speelt een rol bij de vervaardiging van gevormde geneesmiddelen en beïnvloedt de integriteit van het product.
25 Bij wijze van voorbeeld wordt bij het maken van tabletten met een oraal toedienbare, resorbeerbare actieve stof, zoals een van de bovengenoemde medicamenten, het behandelde orale dragermateriaal goed gemengd met het geneesmiddel, dat eveneens poedervormig of granulair is, waarbij desgewenst ook verdere gebruikelijke stoffen als magnesiumstearaat, lactose, zetmeel en in het algemeen bindmiddelen, vulmiddelen en uiteenvalmiddelen kunnen worden toegevoegd. Het volledig mengsel wordt in een vol-30 doende hoeveelheid voor het maken van een uniforme charge, b.v. 50.000 tabletten, waarvan elk een effectieve hoeveelheid actieve stof bevat, getabletteerd in een gebruikelijke tabletteermachine, onder b.v. een compressiedruk van 62 tot 233 Pa, en vanwege een toepassing van een speciaal behandeld dragermateriaal wordt aldus een product verkregen, dat de gewenste eigenschappen heeft wat betreft de verlengde werking en het regelmatige afgiftepatroon, zodat het actieve bestanddeel over een periode van 35 1-12 uur afhankelijk van de tabletg rootte, zijn hardheid en het specifieke dragermengsel, wordt afgegeven. Aldus is het mogelijk op een economische wijze en op een technische schaal langzaam afgevende tabletten te vervaardigen.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
40 Voorbeeld I:
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E-50) of een mengsel van hydroxypropylmethylcellulose met ethylcellulose en/of natriumcarboxymethylcellulose werd gebracht in een verwarmingsruimte voorzien van een afvoer die op dit ogenblik was gesloten, welke ruimte was voorzien van een verhitter en een luchtinbla-zer, die op dit ogenblik nog was afgezet. Het te behandelen dragermateriaal werd in dunne lagen aange-45 bracht (niet meer dan 6 mm dik) en wel op schotels die waren gevoerd met warmte-resistent perkamentpa-pier, welke schotels werden geplaatst op rekken onder toepassing van slechts afwisselende planken, waardoor een passende ruimte tussen de lagen te behandelen dragermateriaal ontstond. In de oven werd vervolgens een bevochtiger aangebracht, voorzien van een humidistaat, die was ingesteld om de vochtigheid in de oven op 85% te houden. Deze bevochtiger werd gevuld met voldoende gedestilleerd of 50 gedemineraliseerd water om 24-36 uur te kunnen werken.
De gebruikte bevochtiger was Arvin Model 50 H 42 van Sears Roebuck; deze had een capaciteit van 38 I en was voorzien van lage en hoge luchtsnelheden; de humidistaat was voorzien van negen mogelijkheden voor het regelen van het vochtgehalte. Bij dit voorbeeld werd de humidistaat geplaatst op cijfer 7, hetgeen overeenkomt met een vochtgehalte van 85-90% in de oven bij een luchtstroom van 8 m3 en een tempera-55 tuur van 24°C.
De bevochtiger werd in werking gesteld en de verwarmingsruimte gesloten. Men liet het geheel 24 uur werken. Daarna werd de bevochtiger uit de verwarmingsruimte verwijderd, de afvoer geopend en een 192324 4 luchtblazer aangezet, waarbij een temperatuur van 43-49°C werd toegepast. Na 12 uur werden de carbonyl* en carboxylgehalten van het behandelde materiaal geanalyseerd.
De carbonyl- en carboxylgehalten van het behandelde materiaal bedroegen 1,34 en 0,54 g/100 g terwijl de onbehandelde celluloseëther. een carbonyl- en carboxylgehalte had van 0,56 resp. 0,33 g/100 g.
5 Het behandelde materiaal werd uit de oven verwijderd en geleid door een roestvrij stalen zeef No. 2 onder toepassing van een op regelmatige snelheid werkende Fitzpatrick comminuter.
Voorbeeld II:
Een charge van 1000 g Methocel E-50 werd gemengd met 1000 g water in een Waring-menger. Het 10 mengsel werd in een glazen houder gebracht, die werd gesloten met een rubberen deksel. Deze houder werd 24 uur bij 90°C bewaard om een hydrolyse te doen optreden.
De gehydrolyseerde methocel werd daarna overgebracht in een verticale cylinder, omwonden met verhittingsband, waardoor een bedtemperatuur van ca. 50°C werd gehandhaafd. Vervolgens werd lucht in een kolf met water van 60°C gepompt, daarna door koperwindingen, gedompeld in een waterbad van 50°C, 15 en tenslotte door het polymeerbed. Deze warme vochtige lucht kwam binnen bij de bodem van het polymeerbed en wel via vier geperforeerde buizen, waardoor een zeer fijn gedispergeerde gasstroom ontstond. De oxidatie liet men 24 uur duren bij 50°C.
Monsters van onbehandeld, gehydrolyseerd en geoxideerd methocel E-50 werden in vacuo gedroogd tot constant gewicht en daarna geanalyseerd. De resultaten luidden als volgt: 20 -
Methocel E-50 Carbonylgeh. Carboxylgeh.
g/100 g g/100 g onbehandeld 0,80 0,34 25 gehydrolyseerd 1,95 0,40 geoxideerd 1,59 0,89
De viscositeiten van 2%’s oplossingen van de onbehandelde, gehydrolyseerde en geoxideerde materialen 30 bij 25°C waren nagenoeg gelijk, hetgeen erop wijst, dat de hydrolyse en oxidatiereacties geen splitsingen in de ketens veroorzaakten, waardoor het molecuulgewicht van de cellulose-ether niet belangrijk was teruggelopen.
Preparaten met chemisch gemodificeerde hydroxypropylmethylcellulose zijn weergegeven in de volgende voorbeelden HI—XVI, waarbij ’’Synchron drager” een dragerbasis is, bereid volgens de methode van 35 voorbeeld I met de daarin weergegeven carbonyl- en carboxylgehalten.
Voorbeeld III:
Demulgerend en adsorberend
Een demulgerend en adsorberend zuigtablet werd bereid uit de volgende bestanddelen en in de 40 volgende relatieve hoeveelheden.
Bestanddelen mg/tablet 1 Synchron drager 232 2 Maagmucine 25 45 3 Aluminiumhydroxidegel, droog, granulair 250 4 Magnesiumtrisilicaatgranulair 250 5 Methylparaben 0,8 6 Propylparaben 0,08 7 Felcofix kersenaroma No. 1265 16 50 8 Syloid 244 (silica-aerogel) 5 9 Carbowax 6000W 6,81 10 Stearinezuur 8,0
Uit deze bestanddelen werd een charge van 793,69 g bereid door de bestanddelen 1-4 af te wegen, de bestanddelen 5-10 te zeven en het geheel gedurende 20 minuten te mengen, waarna werd gecomprimeerd 55 op een tabletteermachine tot tabletten met een gemiddeld gewicht van 0,794 g en een dikte van ca. 52 mm. De hardheid van het tablet was 2 kg/cm2.
5 192324
Voorbeeld IV:
Analgeticum
Ingrediënten mg/tablet 1 Aspirinepoeder 525,0 5 2 Synchron drager 325,5 3 Glycine 45,0 4 Syloid 244 (silica-aerogel) 4,5
De bestanddelen 1,2 en 3 werden gemengd, waarna na zeven bestanddeel 4 werd toegevoegd en het geheel 20 minuten gemengd en tot tabletten geslagen op de wijze beschreven in voorbeeld III. Elk tablet 10 woog 0,9 g.
Voorbeeld V:
Antihistaminicum
Ingrediënten mg/tablet 15 1 Chloorfeniraminemaleaat 12,60 2 Synchron drager 509,20 3 Methylparaben 0,52 4 Propylparaben 0,06 5 Syloid 244 (silica-aerogel) 2,63 20 Bestanddeel 2 werd in een houder gebracht en de bestanddelen 1,3, 4 en 5 uitgewogen en toegevoegd na zeven, waarna het geheel 20 min. werd gemengd, gevolgd door het slaan van tabletten. Aldus veikreeg men tabletten met een dikte van 6,3 mm en een hardheid van 2 kg/cm2. Elk tablet woog 0,525 g.
Voorbeeld VI: 25 Ingrediënten mg/tablet 1 Synchron drager 60,0 2 Benzocaine 9,9 3 Saccharine 0,3 4 Felcofix pepermunt 1,5 30 5 Felcofix kersenaroma No. 1265 2,5 6 Carbowax 6000W 0,4 7 Syloid 244 (silica-aerogel) 0,4 8 Methylparaben 0,075 9 Propylparaben 0,0075 35 Bestanddeel 1 werd gemengd met de bestanddelen 2 t/m 9 die tevoren werden afgewogen en gezeefd.
Alle bestanddelen werden 20 min. goed gemengd, waarna ze tot tabletten werden geslagen. Deze tabletten hadden een dikte van 2,8 mm en een hardheid van 1,5 kg/cm2. Elk tablet woog 0,075 g.
Voorbeeld VII: 40 Laxeermiddel
Ingrediënten mg/tablet 1 Fenolftaleïne 33,0 2 Synchron drager 513,64 3 Methylparaben 0,55 45 4 Propylparaben 0,06 5 Syloid 244 (silica-aerogel) 2,75
Bestanddelen 1 en 2 werden in een houder gebracht waarna de bestanddelen 3, 4 en 5 werden toegevoegd na zeven, waarna het geheel 20 minuten werd gemengd en tot tabletten geslagen. De dikte van de tabletten bedroeg 6,3 mm, hun hardheid 1,7 kg/cm2. Elk tablet woog 0,55 g.
50
Voorbeeld VIII:
Laxeermiddel
Ingrediënten mg/tablet 1 Fenolftaleïne 66,0 55 2 Synchron drager 480,64 3 Methylparaben 0,55 4 Propylparaben 0,06 192324 6 5 Syloid 244 (silica-aerogel) 2,75
Dezelfde procedure werd gevolgd als bij voorbeeld VII met dezelfde resultaten.
Voorbeeld IX: 5 Ingrediënten mg/tablet 1 Synchron drager 629,9 2 Sorbitol 37,5 3 Mannitol 37,5 4 Natriumbicarbonaat granulair 15,0 10 5 Stearinezuur 15,0 6 Syloid 244 (silica-aerogel) 7,5 7 Pepermuntolie 3,8 8 Wintergreenolie 3,8
De bestanddelen 1-5 werden in een houder gebracht en de bestanddelen 7 en 8 op bestanddeel 6 15 geadsorbeerd, waarna werd gezeefd en dit geheel aan de inhoud van de houder toegevoegd. Alle bestanddelen werden vervolgens 20 minuten goed gemengd en tot tabletten geslagen, en wel in wafelvorm met een dikte van 4,5 mm en een hardheid van 1,5 kg/cm2. Elk tablet woog 0,75 g.
Voorbeeld X: 20 Ingrediënten mg/tablet 1 Synchron drager 728,5 2 Sorbitol 42,5 3 Mannitol 42,5 4 Stearinezuur 17,2 25 5 Menthol 4,3 6 Eucalyptusolie 2,1 7 Kamfer 4,3 8 Syloid 244 (silica-aerogel) 8,6
De bestanddelen 1-4 werden gezeefd en in een houder gebracht, waarna de bestanddelen 5, 6 en 7 30 werden aangewreven tot een vloeistof en vervolgens geadsorbeerd op bestanddeel 8. Dit mengsel werd opnieuw gezeefd en aan de overige bestanddelen toegevoegd, waarna werd gemengd en tot tabletten geslagen. Deze tabletten hadden een dikte van 5 mm en een hardheid van 1,5 kg/cm2. Elk tablet woog 0,85 g.
35 Voorbeeld XI:
Vitamine
Ingrediënten mg/tablet 1 Ascorbinezuur, poeder 105 2 Synchron drager 691 40 3 Syloid 244 (silica-aerogel) 4
De bestanddelen 1 en 2 werden uitgewogen en in een houder gebracht, waarna bestanddeel 3 na zeven werd toegevoegd en het geheel 20 minuten gemengd en tot tabletten geslagen. Deze tabletten hadden een dikte van 5,3 mm en een hardheid van 2 kg/cm2. Elk tablet woog 0,8 g.
Bij de volgende voorbeelden XII—XVI werden de weergegeven hoeveelheden gebruikt voor het maken 45 van 50.000 doseringseenheden, waarbij het mengen en tabletteren werd uitgevoerd als bovenbeschreven.
Voorbeeld XII:
Vaatverwijdend middel
Nitroglycerine 325 g 50 Beta-lactose 2.975 g
Syloid No. 244 50 g
Kersenaroma 100 g
Synchron drager 23.750 g 55 Voorbeeld XIII:
Anti-inflammatoir middel
Prednisolon 250 g 7 192324
Synchron drager 9.465 g
Syloid No. 244 50 g
Kersenaroma 100 g 5 Voorbeeld XIV:
Anti-depressivum
Lithiumcarbonaat 15.000 g
Synchron drager 19.880 g
Syloid No. 244 10 g 10 Kersenaroma 15 g
Voorbeeld XV:
Antacidum
Aluminiumhydroxidegel 12.500 g 15 Magnesiumglycinaat 12.500 g
Maar-mucine 5.000 g
Carbowax 6000 W 34,5 g
Synchron drager 12.000 g
Syloid No. 244 250 g 20 Kersenaroma 500 g
Voorbeeld XVI:
Antibioticum
Ampicilline 12.500 g 25 Synchron drager 2.500 g
Syloid No. 244 30 g
Kersenaroma 25 g ~ In Amerikaans octrooischrift 3.870.790 is weergegeven dat het gebruik van tevoren bevochtigd hydroxy-propylmethylcellulose met een vochtgehalte van 5-25% bij de bereiding van doseringseenheden preparaten 30 oplevert met een vertraagde afgifte. Deze afgifte wordt geregeld door een verhoogde compressie of een hogere compressie mogelijk gemaakt door de aanwezigheid van het vocht.
Bij de uitvinding werd gevonden, dat men het afgiftepatioon beter kan regelen door een chemische modificatie, die men verkrijgt door een verhoging van het carboxylgroepengehalte van de hydroxypropylme-thylcellulose. Mogelijk wordt de verminderde afgifte veroorzaakt door een verminderde mate van zwelling of 35 een geringere oplosbaarheid in water door een waterstofbindingsinteractie tussen de carboxyl- en de carbonyl- en/of hydroxylgroepen in het hydroxypropylmethylcellulosemolecuul, dat enigszins gehydrolyseerd en geoxideerd weid. In tegenstelling tot Amerikaans octrooischrift 3.870.790 werd gevonden, dat ook vochtgehalten van 0,5% tijdens de bereiding van de tabletten en andere gevormde geneesmiddelen kan optreden. Het gehalte aan vocht beïnvloedt de benodigde druk voor het maken van de gevormde prepara-40 ten en de sterkte daarvan, maar speelt een ondergeschikte rol vergeleken met de chemische structuur bij de afgiftesnelheid van de geneesmiddelen uit het chemisch gemodificeerde hydroxypropylmethylcellulose. Hoewel het afgiftepatroon ten minste gedeeltelijk door de grootte van het tablet of het andere voorwerp alsmede door de mate van compressie wordt geregeld, heeft de chemische structuur van het chemisch gemodificeerde hydroxypropylmethylcellulose een extra invloed en dit effect is een dominante factor bij de 45 regeling van de afgiftesnelheid.
Er wordt op gewezen, dat de verbetering in de afgifte-eigenschappen wordt verkregen door het eerder gebruikte hydroxypropylmethylcellulose te behandelen. Hoewel het Amerikaanse octrooischrift 3.870.790 over Methocel HG 60 spreekt en de uitvinding over Methocel E-50, zijn dit dezelfde materialen; de producent heeft inmiddels de aanduiding gewijzigd.
50 Het afgiftepatroon van de actieve bestanddelen uit de nieuwe drager kan worden geregeld overeenkomstig het gewenste therapeutisch effect. Voor een sublinguaal zuigtablet of een tablet met een bepaald afgiftepatroon, kan de afgifte variëren van een kwartier tot 4 uren. Voor oraal toe te dienen tabletten bedraagt de afgiftetijd 4-8 uren of 8-10 uren al naar gewenst en dit is bevestigd met een rontgenstraal-onderzoek bij bariumsulfaat, waarbij de motiliteit en de uiteenvaltijd van het tablet zijn nagegaan in het 55 maagdarmkanaaf. Voor vaginale en rectale suppositoria bedraagt het afgiftepatroon 12-36 uren, hoewel deze tijd ook lager kan worden gekozen indien zulks is gewenst. Voor bepaalde afgiftepatronen met een ongebruikelijke betrouwbaarheid en constantheid kunnen aldus worden verkregen. Dit is medisch vaak van 192324 8 belang, speciaal bij een behandeling van patiënten met coronairziekten, zoals angina pectoris dat behandeld wordt met nitroglycerine, of verwante aandoeningen, zoals een hoge bloeddruk, alsmede psychotrope of manisch depressieve schizofrenie. Ook is de uitvinding van belang bij het behandelen van zweren of mucose-lesies en andere problemen die voortvloeien uit een hyperaciditeit of een metabole dysfunctie. De 5 totale dosering wordt geregeld naar gelang van de toestand van de patiënt en wanneer voldoend grote doses actieve stof in de dosering worden verwerkt, kunnen zowel systemische als locale effecten worden verkregen om de pathologische toestand van de patiënt te verbeteren.
De aanwezigheid van een stabilisatiemiddel in de orale drager kan ongewenste veranderingen in de carbonyl- en carboxylgehalten tijdens vervoer en opslag tegengaan. Een reduceermiddel als ascorbyl-10 stearaat of palmitaat of natriummetabisulfiet kunnen aan het dragermateriaal worden toegevoegd om oxidatie tegen te gaan. Het stabilisatiemiddel of het reductiemiddel wordt gewoonlijk toegevoegd nadat de hydroxypropylmethylcellulose is gehydrolyseerd en geoxideerd en wel in een concentratie van 0,1-1% van het gewicht van het dragermateriaal. Bij het beoordelen van geneesmiddelen verwerkt in het orale dragersysteem of de basis volgens de uitvinding is het belangrijk de factoren te onderkennen, welke de 15 absorptie en het therapeutische effect van de geneesmiddelen beïnvloeden. Onder gebruikelijke omstandigheden zal uiteenvallen van een tablet in kleine deeltjes in het maagdarmkanaal de dissolutie bevorderen, omdat het geneesmiddel een groter oppervlak krijgt. De resorptie is dus sneller en de duur van het therapeutisch effect hangt dan primair af van de mate van resorptie. De mate en de snelheid van de geneesmiddelresorptie kunnen dus zowel de duur van het effect als de mate van het effect beïnvloeden.
20 Hieruit volgt, dat hoe sneller de resorptie, des te eerder wordt het piekniveau van het geneesmiddel bereikt, maar indien de resoiptie te langzaam is, zal de concentratie van de actieve stof in het bloed en de weefsels nooit het gewenste niveau bereiken. Na de resorptie treedt een concentratieverval op, dat hoofdzakelijk wordt beïnvloed door eliminatie en/of het metabolisme.
Actieve stoffen omgeven door de onderhavige ”Synchron”-drager zijn bedoeld om een constante 25 concentratie aan geneesmiddel in bloed of weefsels te bereiken en te handhaven. Aldus kunnen de geneesmiddelen minder vaak worden toegediend, waardoor de therapie eenvoudiger wordt. Bovendien kan door handhaving van een vrijwel constante plasmaconcentratie een actieve stof een excessieve en te vroege piek worden vermeden, waarmede eveneens neveneffecten kunnen worden vermeden of in ieder geval worden verminderd. Bovendien gaat een meer uniforme concentratie van de actieve stof in het bloed 30 en de weefsels gepaard met een meer uniform farmacologisch effect. Aangezien disolutie de belangrijkste beperkende trap is bij geneesmiddelresorptie zal de mate van oplossing van de actieve stof uit het geneesmiddel in de omringende vloeistoffen worden geregeld door de chemische veranderingen tijdens de productie van de synchron-drager. Met de onderhavige synchron-drager kan de actieve stof verder op een bepaalde plaats worden vrijgegeven en wel met een uniforme snelheid onafhankelijk van de pH in de 35 omgeving, waardoor constante concentraties van de actieve stof in de weefsels worden verkregen. Actieve stoffen verwerkt in een synchron-drager worden dus meer compleet geresorbeerd maar ook langzamer, waardoor het therapeutisch effect langer duurt, maar geen piek optreedt en ook de uitscheiding van ongeassimileerde actieve stof wordt verminderd.
De resorptiecijfers kunnen worden bepaald en uitgedrukt als een cumulatief percentage van de 40 geresorbeerde dosis uitgezet tegen de tijd of verder worden geanalyseerd om informatie te krijgen wat betreft de kinetica van het resorptieproces. Gewoonlijk wordt de totale uitscheiding van een actieve stof eerst bepaald. Het totale oppervlak onder de plasma-concentratie/tijdskrommen is evenredig met de geresorbeerde dosis en onafhankelijk van de resorptiesnelheid. Oppervlakte-analysen vormen de basis omtrent een schatting en een vergelijking van de mate van resorptie wanneer dezelfde dosis wordt gegeven 45 in verschillende vormen of langs diverse toedieningswegen, danwel in verschillende dragersystemen. Het synchron-dragersysteem heeft het verdere voordeel vergeleken met andere dragers met verlengde werking toegepast in geneesmiddelvormen, dat de actieve stof niet te snel wordt afgegeven, waardoor een gevaar van een overdosering verder wordt vermeden. De methode voor het bepalen van de verlengde afgifte-dosering bij het onderhavige dragersysteem kan worden uitgedrukt door de formule 50 D x 0,693 x SV/L1/2 waarin D de normale therapeutische dosis is, SV het aantal uren, dat men het effect wil laten duren en L1/2 de halveringstijd van de actieve stof. Het primaire verschil tussen het gebruik van een synchron-dragersysteem en andere middelen voor vertraagde afgifte is dat het uiteenvallen van de drager niet afhankelijk is van de pH of de enzymactiviteit van de darmsappen. Plaatsbepaalde effecten zijn mogelijk via 55 de concentratie van het vehiculum in de doseringsvorm.
Claims (4)
1. Dragerbasismateriaal geschikt om te worden gecombineerd met een therapeutisch actieve stof en te worden gevormd en gecomprimeerd tot een therapeuticum met vertraagde afgifte, welk drager- 5 basismateriaal wordt gevormd door hydroxypropylmethylcellulose of een mengsel van hydroxypropylmethyi-cellulose en ten hoogste 30% ethylcellulose en/of ten hoogste 30% natriumcarboxymethylcellulose, met het kenmerk, dat het dragerbasismateriaal tevoren is gehydrolyseerd en geoxideerd, en wel tot een carbonylge-halte tussen 0,2 en 3,0 g/100 g en een carboxylgehalte tussen 0,37 en 2,6 g/100 g,
2. Dragerbasismateriaal volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat (a) de hydrolyse is uitgevoerd door 10 bevochtiging in een ruimte bij kamertemperatuur of verhoogde temperatuur, tot de vochtigheid in deze ruimte een waarde van ten minste 85% heeft bereikt, welk vochtigheidsgehalte ten minste 12 uren is gehandhaafd, of dat de hydrolyse is uitgevoerd door het dragerbasismateriaal met water te mengen en dit geheel ten minste 12 uren op 30-100°C te verwarmen, en (b) de oxidatie is uitgevoerd bij 30-50°C in aanwezigheid van zuurstof of een luchtstroom gedurende een tijdsperiode die voldoende is om de gewenste 15 carbonyl- en carboxylgehalten te verkrijgen.
3. Dragerbasismateriaal volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de hydrolyse en de oxidatie gelijktijdig zijn uitgevoerd door het dragerbasismateriaal bij verhoogde temperatuur te behandelen met lucht of zuurstof, waarin een voldoende hoeveelheid water voor de hydrolyse aanwezig is.
4. Gevormd en gecomprimeerd geneesmiddel met vertraagde afgifte, met het kenmerk, dat het geneesmid-20 del een dragerbasismateriaal volgens de conclusies 1-3 bevat.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/048,344 US4226849A (en) | 1979-06-14 | 1979-06-14 | Sustained release therapeutic compositions |
US4834479 | 1979-06-14 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8003214A NL8003214A (nl) | 1980-12-16 |
NL192324B NL192324B (nl) | 1997-02-03 |
NL192324C true NL192324C (nl) | 1997-06-04 |
Family
ID=21954071
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8003214A NL192324C (nl) | 1979-06-14 | 1980-06-02 | Dragerbasismateriaal voor een geneesmiddel met vertraagde afgifte alsmede gevormd en gecomprimeerd geneesmiddel dat een dergelijk dragerbasismateriaal bevat. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4226849A (nl) |
JP (1) | JPS565413A (nl) |
AT (1) | AT373147B (nl) |
BE (1) | BE883779A (nl) |
CA (1) | CA1141295A (nl) |
CH (1) | CH650685A5 (nl) |
DE (2) | DE3020724C2 (nl) |
ES (1) | ES492205A0 (nl) |
FR (1) | FR2459049A1 (nl) |
GB (1) | GB2061950B (nl) |
IL (1) | IL58279A (nl) |
IT (1) | IT1136186B (nl) |
NL (1) | NL192324C (nl) |
PL (1) | PL134410B1 (nl) |
SE (1) | SE449179B (nl) |
YU (1) | YU41736B (nl) |
ZA (1) | ZA796086B (nl) |
Families Citing this family (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4842854A (en) * | 1979-05-29 | 1989-06-27 | Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademii Meditsinskiki Nauk Ssr | Antianginal plate for treating ischemic heart disease |
US4357469A (en) * | 1979-06-14 | 1982-11-02 | Forest Laboratories, Inc. | Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions |
IE49324B1 (en) * | 1979-12-19 | 1985-09-18 | Euro Celtique Sa | Controlled release compositions |
US4547358A (en) * | 1980-05-06 | 1985-10-15 | Mead Johnson & Company | Sustained release tablet containing at least 95 percent theophylline |
NZ197543A (en) * | 1980-07-02 | 1984-12-14 | Commw Scient Ind Res Org | Controlled release compositions for inclusion in intraruminal devices |
US4302440B1 (en) * | 1980-07-31 | 1986-08-05 | Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof | |
NZ198241A (en) * | 1980-09-27 | 1983-12-16 | Beecham Group Ltd | Tablet containing amoxycillin and potassium clavulanate |
US4465660A (en) * | 1981-04-01 | 1984-08-14 | Mead Johnson & Company | Sustained release tablet containing at least 95 percent theophylline |
DE3125178A1 (de) * | 1981-06-26 | 1983-01-13 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur zeitlichen steuerung der freisetzung von wirkstoffen aus wirkstoffzubereitungen, insbesondere arzneimittelzubereitungen |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4571333A (en) * | 1983-06-14 | 1986-02-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets |
DE3479122D1 (en) * | 1983-10-14 | 1989-08-31 | Eastman Kodak Co | Carboxylated cellulose ester |
US4680323A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals for oral administration |
WO1985004100A1 (en) * | 1984-03-21 | 1985-09-26 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical capsules |
US4540566A (en) * | 1984-04-02 | 1985-09-10 | Forest Laboratories, Inc. | Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose |
JPS61218516A (ja) * | 1985-03-25 | 1986-09-29 | Ichimaru Fuarukosu Kk | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
US4657757A (en) * | 1985-03-29 | 1987-04-14 | Schering Corporation | Controlled release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine sulfate and dexbrompheniramine maleate |
US4601894A (en) * | 1985-03-29 | 1986-07-22 | Schering Corporation | Controlled release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine sulfate and dexbrompheniramine maleate |
US4695591A (en) * | 1985-03-29 | 1987-09-22 | Schering Corporation | Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose |
US4738851A (en) * | 1985-09-27 | 1988-04-19 | University Of Iowa Research Foundation, Inc. | Controlled release ophthalmic gel formulation |
US4775535A (en) * | 1986-04-04 | 1988-10-04 | Hans Lowey | Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics |
US4855143A (en) * | 1986-04-04 | 1989-08-08 | Hans Lowey | Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics |
DE3614095A1 (de) * | 1986-04-25 | 1987-10-29 | Goedecke Ag | Oxyalkylcellulose enthaltende gelzubereitung |
US4859467A (en) * | 1986-09-25 | 1989-08-22 | Colgate-Palmotive Company | Sustained release fluoride composition |
US4861590A (en) * | 1986-09-25 | 1989-08-29 | Colgate-Palmolive Company | Sustained release fluoride and calcium composition |
US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
US4851232A (en) * | 1987-02-13 | 1989-07-25 | Alza Corporation | Drug delivery system with means for obtaining desirable in vivo release rate pattern |
US4786503A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
US4983398A (en) * | 1987-12-21 | 1991-01-08 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates |
GB8802391D0 (en) * | 1988-02-03 | 1988-03-02 | Ddsa Pharmaceuticals Ltd | Medicinal formulations |
US5096714A (en) * | 1988-06-28 | 1992-03-17 | Hauser-Kuhrts, Inc. | Prolonged release drug tablet formulations |
DE3834794A1 (de) * | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
ATE130189T1 (de) * | 1989-08-25 | 1995-12-15 | Bioglan Ireland R & D Ltd | Pharmazeutische zusammensetzung und einnahmevorrichtung dafür. |
JP2845342B2 (ja) * | 1990-04-28 | 1999-01-13 | 大正製薬株式会社 | ビタミンd▲下3▼誘導体含有固形製剤組成物 |
DE69129608T2 (de) * | 1990-07-02 | 1998-10-15 | Aqualon Co | Niedrigviskose-Polysaccharidzusammensetzung mit hohem Festkörpergehalt |
US5204116A (en) * | 1991-05-01 | 1993-04-20 | Alza Corporation | Dosage form providing immediate therapy followed by prolonged therapy |
US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
US6080428A (en) * | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
US6129930A (en) * | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
US5484607A (en) * | 1993-10-13 | 1996-01-16 | Horacek; H. Joseph | Extended release clonidine formulation |
US5393765A (en) * | 1993-12-13 | 1995-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release |
DK0719145T3 (da) * | 1994-05-27 | 2001-01-02 | Cellegy Pharma Inc | Nitrogenoxiddonorpræparat til behandling af anale lidelser |
US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
US5614207A (en) * | 1995-06-30 | 1997-03-25 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dry mouth lozenge |
US5948437A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-07 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions using thiazepine |
GB9700624D0 (en) | 1997-01-14 | 1997-03-05 | Danbiosyst Uk | Drug delivery composition |
US7179486B1 (en) | 1997-04-01 | 2007-02-20 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing sustained release tablets |
US6010718A (en) * | 1997-04-11 | 2000-01-04 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
US6551616B1 (en) * | 1997-04-11 | 2003-04-22 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
US20050064033A1 (en) * | 1997-04-11 | 2005-03-24 | Notario Gerard F. | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
US6210710B1 (en) | 1997-04-28 | 2001-04-03 | Hercules Incorporated | Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications |
DE19842753A1 (de) * | 1998-09-18 | 2000-03-23 | Bayer Ag | Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US20020169145A1 (en) * | 1998-10-14 | 2002-11-14 | Rajen Shah | Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent |
FR2802424B1 (fr) * | 1999-12-17 | 2002-02-15 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale |
US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6372252B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-04-16 | Adams Laboratories, Inc. | Guaifenesin sustained release formulation and tablets |
US7985420B2 (en) * | 2000-04-28 | 2011-07-26 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
US6955821B2 (en) * | 2000-04-28 | 2005-10-18 | Adams Laboratories, Inc. | Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients |
US8012504B2 (en) * | 2000-04-28 | 2011-09-06 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
US7838032B2 (en) * | 2000-04-28 | 2010-11-23 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin |
US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
US20060127474A1 (en) * | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
US20040247746A1 (en) * | 2002-02-11 | 2004-12-09 | Edizone, Lc | Delivery units of thick orally soluble polymer |
US20050003048A1 (en) * | 2002-02-11 | 2005-01-06 | Edizone, Lc | Electrolyte-containing orally soluble films |
AU2003245504A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Andrx Corporation | Pharmaceutical compositions for drugs having ph-dependentsolubility |
US7476403B2 (en) * | 2003-06-16 | 2009-01-13 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Oral extended-release composition |
WO2005009368A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
CA2533358C (en) | 2003-07-21 | 2014-03-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005009365A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1653925A1 (en) | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
AU2004264356B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1658034A4 (en) * | 2003-08-29 | 2011-06-22 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
CA2538064C (en) | 2003-09-15 | 2013-12-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
CA2572292A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
AU2008261957A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Addrenex Pharmaceuticals, Inc. | Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation |
US20100172991A1 (en) * | 2007-06-08 | 2010-07-08 | Henry Joseph Horacek | Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation |
JP5336483B2 (ja) * | 2007-07-05 | 2013-11-06 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | その場液体活性化皮膜コーティング錠およびその製法 |
ES2555927T3 (es) | 2011-01-20 | 2016-01-11 | Bionevia Pharmaceuticals Inc. | Composiciones de liberación modificada de epalrestat o un derivado del mismo y métodos para el uso de las mismas |
CA2936740C (en) | 2014-10-31 | 2017-10-10 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
US11278506B2 (en) | 2015-10-09 | 2022-03-22 | Rb Health (Us) Llc | Pharmaceutical formulation |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
CN112704668B (zh) * | 2021-01-12 | 2022-09-30 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种盐酸普拉克索缓释组合物 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2726982A (en) * | 1950-05-24 | 1955-12-13 | Irving L Ochs | Hydrous gels |
US3034964A (en) * | 1954-03-29 | 1962-05-15 | Vitamix Pharmaceuticals Inc | Sustained action tablet containing oxytetracycline |
US2949401A (en) * | 1958-07-28 | 1960-08-16 | Dome Chemicals Inc | Buccal tablet containing vitamin a |
US2980589A (en) * | 1958-09-12 | 1961-04-18 | American Cyanamid Co | Process for producing anhydrous granulation of a medicinally active waterlabile powder |
US3065143A (en) * | 1960-04-19 | 1962-11-20 | Richardson Merrell Inc | Sustained release tablet |
US3251824A (en) * | 1961-08-22 | 1966-05-17 | Fmc Corp | Method of preparing stable aqueous dispersion-forming cellulosic aggregates |
DE1228029C2 (de) * | 1964-05-09 | 1973-05-17 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von Tabletten durch Pressen von Pulvergemischen ohne vorhergehende Granulation |
GB1171691A (en) | 1967-02-24 | 1969-11-26 | Forest Laboratories | Lond-Acting Oral Carrier |
GB1279214A (en) * | 1970-01-22 | 1972-06-28 | Forest Laboratories | Long-acting oral carrier |
US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
US3852421A (en) * | 1970-03-23 | 1974-12-03 | Shinetsu Chemical Co | Excipient and shaped medicaments prepared therewith |
FR2183546B1 (nl) * | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
US3965256A (en) * | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
GB1430684A (en) * | 1972-06-26 | 1976-03-31 | Lowey H | Prolonged release lozenges |
US3896108A (en) * | 1974-05-10 | 1975-07-22 | Hercules Inc | Carboxyalkyl modified ethyl cellulose |
US4136145A (en) * | 1974-07-05 | 1979-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein |
-
1979
- 1979-06-14 US US06/048,344 patent/US4226849A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-19 IL IL58279A patent/IL58279A/xx unknown
- 1979-10-05 GB GB7934719A patent/GB2061950B/en not_active Expired
- 1979-10-24 CA CA000338329A patent/CA1141295A/en not_active Expired
- 1979-11-13 ZA ZA00796086A patent/ZA796086B/xx unknown
- 1979-11-14 FR FR7928056A patent/FR2459049A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-05-27 CH CH4092/80A patent/CH650685A5/it not_active IP Right Cessation
- 1980-05-31 DE DE3020724A patent/DE3020724C2/de not_active Expired
- 1980-05-31 DE DE3050558A patent/DE3050558C2/de not_active Expired
- 1980-06-02 AT AT0290380A patent/AT373147B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-02 NL NL8003214A patent/NL192324C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-06-03 YU YU1469/80A patent/YU41736B/xx unknown
- 1980-06-06 ES ES492205A patent/ES492205A0/es active Granted
- 1980-06-09 SE SE8004284A patent/SE449179B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-06-11 BE BE0/201008A patent/BE883779A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-06-13 JP JP8007380A patent/JPS565413A/ja active Pending
- 1980-06-13 PL PL1980224943A patent/PL134410B1/pl unknown
- 1980-06-13 IT IT12572/80A patent/IT1136186B/it active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8104911A1 (es) | 1981-05-16 |
FR2459049B1 (nl) | 1984-03-16 |
CH650685A5 (it) | 1985-08-15 |
ATA290380A (de) | 1983-05-15 |
DE3020724C2 (de) | 1985-02-21 |
DE3020724A1 (de) | 1981-01-29 |
YU41736B (en) | 1987-12-31 |
CA1141295A (en) | 1983-02-15 |
SE449179B (sv) | 1987-04-13 |
IL58279A0 (en) | 1979-12-30 |
DE3050558C2 (de) | 1985-04-18 |
GB2061950A (en) | 1981-05-20 |
GB2061950B (en) | 1983-03-30 |
IT8012572A0 (it) | 1980-06-13 |
JPS565413A (en) | 1981-01-20 |
NL192324B (nl) | 1997-02-03 |
AT373147B (de) | 1983-12-27 |
BE883779A (fr) | 1980-10-01 |
ZA796086B (en) | 1980-11-26 |
NL8003214A (nl) | 1980-12-16 |
DE3050558A1 (nl) | 1982-07-22 |
SE8004284L (sv) | 1980-12-15 |
IT1136186B (it) | 1986-08-27 |
US4226849A (en) | 1980-10-07 |
YU146980A (en) | 1983-04-30 |
ES492205A0 (es) | 1981-05-16 |
PL224943A1 (nl) | 1981-03-13 |
IL58279A (en) | 1982-11-30 |
PL134410B1 (en) | 1985-08-31 |
FR2459049A1 (fr) | 1981-01-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL192324C (nl) | Dragerbasismateriaal voor een geneesmiddel met vertraagde afgifte alsmede gevormd en gecomprimeerd geneesmiddel dat een dergelijk dragerbasismateriaal bevat. | |
US4357469A (en) | Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions | |
KR910004572B1 (ko) | 경구용 당뇨병 치료제 제형의 제조방법 | |
US3870790A (en) | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose | |
JP2519296B2 (ja) | イブプロフェン除放性錠剤及びその製造方法 | |
SE453797B (sv) | Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt | |
KR910004571B1 (ko) | 경구용 당뇨병치료 제제를 제조하는 방법 | |
JPH0248525B2 (nl) | ||
EP1086701B1 (en) | Simethicone containing laxative composition | |
KR19990013918A (ko) | 시메티콘/무수 인산칼슘 조성물 | |
DK146434B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af tabletter eller suppositorier med langvarig frigoerelse | |
JPH0753364A (ja) | 高及び低粘度のhpmcを用いた持続性の放出 | |
JPWO2007074856A1 (ja) | 口腔内崩壊性固形製剤の製造法 | |
WO2013117963A1 (en) | Stable oral tablet dosage form of an antidiabetic compound | |
CA1103161A (en) | Oral carrier base, its preparation and dosage units made therefrom | |
AU2004262964A1 (en) | Solid dispersible and/or orodispersible non-filmy containing at least one type of active substance pharmaceutical composition and method for the preparation thereof | |
JPH07242550A (ja) | 二次性副甲状腺機能亢進症治療剤 | |
JP4185974B2 (ja) | カリウム、ナトリウムおよびトリスオキサプロジン塩医薬組成物 | |
US5035898A (en) | Potassium/magnesium supplement | |
WO2001087228A2 (en) | Sustained release pharmaceutical composition containing glipizide and method for producing same | |
RU2240784C1 (ru) | Лекарственное средство на основе арбидола | |
KR100700472B1 (ko) | 프로펜 함유 제약 혼합물 | |
JP2001342128A (ja) | 湿度に対して安定された硬度を有する口腔内崩壊錠 | |
JP2003137778A (ja) | 医薬組成物及び医薬品 | |
US20110038928A1 (en) | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20000602 |