CN113423664A

CN113423664A - 晶体二氧化硅的螯合

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Publication number: CN113423664A
Application number: CN202080012056.2A
Authority: CN
Inventors: J·U·齐利斯; M·凯勒曼; P·佩兹-马莱茨
Original assignee: Quartz Walker
Current assignee: Quartz Walker; Quarzwerke GmbH
Priority date: 2019-01-30
Filing date: 2020-01-30
Publication date: 2021-09-21
Also published as: JP7453982B2; CA3127921A1; PL3917881T3; TWI812835B; BR112021014856A2; EP3917881C0; EP3917881B9; TW202033450A; KR20210118092A; US20220162080A1; EP3917881A1; EP3917881B1; ES2954908T3; JP2022519249A; WO2020157193A1

Abstract

一种处理晶体二氧化硅的方法，所述方法包括将晶体二氧化硅与0.05‑1.00％重量的选自下组的物质一起研磨：多元醇、高岭土、铝醇盐，或其组合。

Description

晶体二氧化硅的螯合

本发明涉及一种处理晶体二氧化硅的方法，以及由此获得的晶体二氧化硅粉。

矽肺是一种结节性肺纤维化，由长时间和大量吸入晶体SiO₂的肺泡可呼吸部分引起，长期接触可导致肺部肿瘤的形成。因此，A级石英和方石英已被国际癌症研究机构(IARC)列为1类人类致癌物质。然而，源自特定SiO₂的实际危害基本上取决于它们的来源及其化学加工、热加工和机械加工，以及其各自的工业暴露情况(IARC(1997)，二氧化硅、某些硅酸盐、煤尘和对位芳纶纤维.(Lyon:IARC,PP.41-240.ISBN 9 283 212 68 1)。

具有与SiO₂基质相同的化学和矿物学成分，表面改性材料可能具有截然不同的毒性潜力(Fubini(1998)，《表面化学与石英危害》.《职业卫生年鉴annals of occupationalhygiene》；42(8)：521-30，和(1998a)《二氧化硅对健康的影响》。在“二氧化硅的表面性质”.纽约：Wiley,pp.415-464.ISBN 978 0 471 9 533 2 6)。

根据职业和消费者安全，有选择地修饰晶体二氧化硅表面，以导致表面所描述的不希望有的生物活性失活，同时仍保留技术上重要的性质，例如水溶液的良好润湿性，这是可取的。因此，除了遵守当局规定的职业接触限制外，表面改性SiO₂粉末的使用还可以作为一种额外的风险管理措施，以保护加工或生产晶体SiO₂的工业部门免于矽肺。

和Brockhaus(1961)将SiO₂表面的活性硅醇基团描述为病理效应的一个非常重要的触发因素。因此，其失活可降低SiO₂加工过程中的风险。

JP 2005263566中描述了一种用聚亚烷基二醇处理二氧化硅粉尘从而防止二氧化硅粉固化的方法。所述的二氧化硅粉是一种尺寸特别小的非晶形材料。

在文献中，聚乙烯吡啶N-氧化物和铝盐，例如乳酸铝，被反复测试用于石英的表面改性，从而预防矽肺。然而，迄今为止，对于非共价键合物质，还无法展现足够的体内有效性(Weller(1975)恒河猴煤矽肺的长期PVNO治疗试验。吸入部分；4(1)：1975年，379-87年；赵等人。(1983)PVNO治疗矽肺的长期随访观察。Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg B；178(3)：259-62；

等人。(1984)聚乙烯吡啶N-氧化物(BAY3504,P-204,PVNO)治疗人矽肺.Wien Klin Wochenschr；96(23)：848-53；Bégin等人。(1986)乳酸铝治疗改变石英的肺生物活性。《实验肺脏研究(experimental lung research)》；10：385-99；Goldstein和Rendall(1987)对暴露于石英粉尘中的狒狒预防性使用聚乙烯吡啶-N-氧化物(PVNO)。《环境研究期刊(ENVIRONMENTAL RESEARC)》；42(2)：469-81；Dubois等人。(1988)吸入铝减少矽肺的绵羊模型实验。《美国呼吸***疾病回顾(American Review of RespiratoryDisease)》；137(5)：1172-9；Dufresne等人。(1994)用铝治疗绵羊矽肺石英肺潴留的影响。《实验肺脏研究experimental lung research》》；20(2)：157-68；Bégin等人。(1995)矽肺铝吸入的进一步信息。《职业环境医学(OCCUP ENVIRONMED/OCCUPATIONAL ANDENVIRONMENTAL MEDICINE)》；52(11)：778-80).

因此，仍然需要更有效的方法，修饰晶体SiO2粉末，降低其产生不良生物效应的可能性。

本发明的一个目的是提供所述的方法。

所述目的通过处理晶体二氧化硅的方法来实现，所述方法包括将晶体二氧化硅与0.05-1.00％重量的选自下组的物质一起研磨：多元醇、高岭土、铝醇盐，或其组合。

因此，根据本发明，将晶体二氧化硅与多元醇、铝醇盐或高岭土一起研磨。使得多元醇、铝醇盐和/或高岭土与晶体二氧化硅及其新断裂/产生的表面的密切混合和立即反应。

在此步骤中，由研磨引起的晶体二氧化硅晶粒尺寸的实际变化是次要的，而重要的是产生反应表面的断裂。

适合结晶二氧化硅粉的粒度是研磨后的0.2-90μm的d50晶粒范围，优选地，0.3-10μm。

d50是指50％粒度的体积大于给定D50值，50％的粒度的体积小于给定D50值。这些数值可通过激光衍射法获得。

通常，这种磨碎二氧化硅材料的d90值约为d50值的两倍至三倍，d95值约为d50值的五倍。如果将1μm描述为晶粒尺寸的上限，这意味着d50值最多为0.3μm，甚至可能更小。这类材料的值通常为：

-d50＝0.5μm→d90＝1μm

-d50＝2μm→d90＝6μm

-d50＝3μm→d90＝10μm。

d50晶粒在0.5μm或更小范围内的材料不能再通过机械加工进行有效粉碎。

优选地，本发明所得的产品的d90值为1μm或更大，优选地，d90值为1μm或更大。例如，研磨后，d90值为1-30μm，优选地，为1-15μm。

本发明使用的“晶体二氧化硅”是指晶体质量比例至少为70％的二氧化硅。用X射线衍射法测定结晶比例。优选地，结晶比例至少为75质量％。

可通过实验部分所述的方法进行二氧化硅结晶比例的测定。

特别优选地，所述二氧化硅选自下组：石英、方石英或鳞石英，尤其是其粉末形式。

甘油和聚乙二醇或聚丙烯二醇尤其适合用作所述多元醇。也可以使用这些物质的混合物或共聚物。

优选地，使用甘油或聚乙二醇。

特别地，合适的聚乙二醇选自下组：PEG200、PEG300、PEG500、PEG1500、PEG35000，或其组合。

优选地，所述多元醇的摩尔质量为92-50000g/mol。

高岭土是一种白色岩石，其主要成分是高岭石，一种晶粒度(d50)小于10μm的片状铝硅酸盐。优选d50小于2μm的高岭土。

特别地，三异丙酸铝(aluminum tris-isopropoxide))是一种合适的铝醇盐。

令人惊讶的是，通过本发明所述的方法可以降低晶体二氧化硅粉末的细胞毒性和促炎症潜能。

通过本申请的实验部分描述的方法测量细胞毒性和促炎潜能。所述方法依据弗劳恩霍夫毒理学和实验医学研究所项目条例(德国汉诺威)对样品和标准品进行操作。

本发明还涉及一种晶体二氧化硅的制剂，包括晶体二氧化硅和0.05-1.00重量％的选自下组的物质：多元醇、铝醇盐、高岭土，或其组合。

X射线荧光法测量表明，本发明所述的制剂包含至少97重量％的二氧化硅，优选地，至少98重量％的二氧化硅，或99重量％的二氧化硅或更多。

X射线衍射法测量表明，所述二氧化硅的结晶度至少为70重量％或更高。

优选地，本发明所述的晶体二氧化硅制剂的d50晶粒尺寸优选为0.2-90μm，更优选地，d50晶粒尺寸为0.3-10μm。

本发明还涉及多元醇、醇酸铝和/或高岭土在降低晶体二氧化硅的细胞毒性和促炎症潜能上的用途，以及通过本发明所述的方法获得的晶体二氧化硅制剂。

图1显示了LDH释放，用于测量标准材料诱导的膜损伤。

图2显示了与标准相比，LDH释放用于测量不同石英粉样品对膜损伤诱导。

图3显示了以Hprt1基因为参考基因，用Cxcl2 RTqPCR(Δ-CT法)测量不同石英粉样品对大鼠原代肺泡巨噬细胞Cxcl2基因表达的诱导。

材料

阴性对照(样品：1)D-MEM细胞培养基+10％FCS

根据文献(Ziemann等人，2017年，和Ziemann C，Reamon-Buettner SM，Tillmann T等人)，使用达尔伯克必需基本培养基(D-MEM)与来自生命科技有限公司(Darmstadt,德国)的高葡萄糖(4.5g/L)、、GlutaMax^TM和丙酮酸钠(110mg/L)，作为非微粒阴性/载体对照。(2014b)SILICOAT项目：传统陶瓷工业中石英品种的体内外毒性筛选及有效石英表面涂层的制备方法(In vitro and in vivo toxicity screening of quartz varieties fromtraditional ceramics industry and approaches for an effective quartz surfacecoating)。Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol；387(补编1)：p.23)。

微粒阴性控制(样品：2)三氧化二铝(Al₂O₃)

为了能够区分一般颗粒效应和石英诱导效应，用三氧化二铝(Al₂O₃；“三氧化二铝粉末，<10mm，99.5％痕量金属基”；西格玛-阿拉丁Chemie公司,慕尼黑)作为微粒阴性对照。体外研究表明，Al₂O₃在所使用的模型***中几乎没有体现出有害的生物活性(Ziemann等人，2009；Ziemann等人，2014；Ziemann等人，2017)。

阳性对照(石英效应；样品：3)石英DQ12(DQ12)

作为石英依赖效应的阳性对照，采用了来自

的石英DQ12(87％α-石英，13％非晶型SiO₂；质量平均几何直径：2.99±1.53μm；Bergbauforschung，Essen，德国)，代表欧洲实验毒理学工人的阳性标准(Robock(1973)，德意志联邦共和国实验尘肺研究项目的标准石英DQ12＜5μm。《职业卫生年鉴annals of occupational hygiene》；16：63-6；Clouter等人。(2001)在工作场所收集的可呼吸石英与标准DQ12石英的炎症效应：颗粒表面相关。《毒理科学TOXICOLOGICAL SCIENCES》；63：90-8；Creutzenberg等人。(2008)在对大鼠进行的90天气管内滴注研究中，一种表面封闭石英的毒性。《吸入毒理学INHALATIONTOXICOLOGY》；20：995-1008).DQ12能够在所使用的模型***中重复地诱导DNA和膜损伤(Monfort等人，2008；Ziemann等人，2009，2014和2017)，并在大鼠肺中引发炎症反应。

石英依赖效应的猝灭；乳酸铝(AL)

为了能够区分石英依赖的生物效应和不由石英介导的效应，对每个石英粉样品进行了测试±乳酸铝(铝；100μM；西格玛-阿拉丁Chemie公司,慕尼黑)。铝对石英依赖生物效应的灭活作用可以在大鼠的原代肺泡巨噬细胞(AM)中反复证实(Monfort等人，2008；Ziemann等人，2009；Ziemann等人，2014；Ziemann等人，2017)。

阳性对照(膜损伤)：Triton X-100

用Triton X-100阳性对照(高对照)和计算参考(100％细胞毒性)处理细胞作为，进行乳酸脱氢酶(LDH)释放实验。用这种非离子表面活性剂处理细胞，细胞膜被完全破坏，任何正常细胞内存在的乳酸脱氢酶(LDH)都会被释放。

测试物质

产品的单一平均粒径d50为2μm。

无菌检查及内毒素含量检测

首先，检查晶体二氧化硅的无菌和内毒素含量，因为相应的污染可能会导致体外测试中的非特异性影响。特别是，测试促炎潜能的终点可能会受到人工制品的影响。

为了测试无菌性，样品在34-35℃巯基乙酸肉汤中培养14天，巯基乙酸肉汤支持多种细菌和真菌的生长。将接种了金黄色葡萄球菌的培养物作为阳性对照。14天后通过目视检查(浊度、形态真菌生长)进行评估。

另外，用独立实验室(Lonza，Verviers，比利时)提供的动力学显色LAL法”(方法D)(见欧洲药典第2.6.14节)分三个稀释阶段测量内毒素含，因为内毒素作为体外实验的人工制品也能产生免疫反应。

处理溶液

根据Ziemann等人，2017制备AM的预培养物，测试和参考物质在超声解聚后以双浓缩颗粒悬浮液的形式谨慎添加。加入每种粒子的三种不同浓度(25、50和75μg/cm²)，以阐明LDH释放和Cxcl2基因表达的最佳敏感性范围。经初步实验，所述范围设置为75μm/cm²，以确保对不同样品之间的区别做出足够的反应。

在乳酸铝(AL)的存在和不存在的条件下，对所有测试和参考物质都进行检测。

细胞***

采用大鼠肺原代肺泡巨噬细胞(AM)作为石英相关的体外细胞模型。培养的大鼠AM代表了一种非常敏感的筛选石英和方石英效应的体外模型***，很多例子中均有显现(例如，Ziemann等人，2009；Ziemann等人，2014；Ziemann等人，2017)。

根据Ziemann等人2017年的解释，对AM进行回收和培养以及颗粒悬浮液的添加和进一步培养。

方法：

X射线衍射法测定结晶分数

二氧化硅结晶部分的测定是通过类似根据BGIA 8522进行X射线衍射石英细粉尘测定-测定A粉尘中的方石英和鳞石英，以及分析材料样品中的结晶二氧化硅；博士。M.Kirchner，IGF分析博士H.-H.Fricke，IGF分析T.Faak；IGF分析；04/2014"(“SOP No.A04

Quarzfeinstaubbestimmung

BGIA 8522-Bestimmungvon Cristobalit und Tridymit im A-Staub sowie Analyse kristalliner

in Materialproben；Dr.M.Kirchner,IGF Analytik Dr.H.-H.Fricke,IGFAnalytik T.Faak；IGF Analytik；04/2014”)和"ISO标准24095；第一版2009-12-15；工作场所空气——可吸入结晶二氧化硅测量指南。

矿物填料中晶相的鉴定和定量是在石英厂(Quarzwerke GmbH)的中心实验室通过Bruker AXS公司的D4型X射线衍射仪进行的，该衍射仪采用铜X射线管，具有Bragg-Brentano几何结构。

样品以粉末压片形式进行测量，或是用Herzog公司的自动样品制备装置将样品压入钢圈中，或用载玻片将样品手工涂入样品架中。

使用Bruker AXS公司的DIFFRAC.EVA版本4软件，使用ICDD结构数据库PDF-2(1998发行)，对衍射图进行定性评价。

用Rietveld法(Bruker AXS的TOPAS 5)、加成法(DIN 32633)或校准法(BrukerAXS公司的Diffrac.Dquant版本1)进行定量分析。

乳酸脱氢酶(LDH)释放

LDH释放

将大鼠原代肺泡巨噬细胞与测试材料和参考材料共同孵育后，用比色法测定孵育上清液中LDH的活性。

在细胞培养上清液中检测到的酶活性增加表明细胞膜受到损伤，这种损伤可以由石英-细胞膜与活性石英粉的直接相互作用引起。

除了易于确定性和可靠性之外，所述终点还具有一个优点，即它可以用作体外和早期体内肺部灌洗的终点，从而关联体外和体内产生的数据。

采用的“细胞毒性检测试剂盒(LDH)“来自罗氏应用科学公司(德国曼海姆)，并根据制造商的说明确定LDH的活性。

数据表示为3个独立培养物的平均值±SD，每组三个平行样。

最后，用tritonx-100处理完全溶解的细胞作为阳性对照，计算细胞毒性百分比。所有处理样品的测量值最终基于Triton X-100处理的细胞的值。

Cxcl2基因表达

Cxcl2 RTqPCR(Δ-CT法)

为了评估不同表面修饰的石英粉样品的生物活性，选择RT-qPCR法检测促炎性C-X-C基序趋化因子配体2(Cxcl2)基因的表达作为进一步的研究终点。

促炎蛋白Cxcl2是由活化的巨噬细胞产生的，对多形核中性粒细胞(PMN)具有吸引作用。PMNs的数量和百分比是一个重要的体内终点。例如，对接触石英的动物，通过计算肺灌洗液中的中性粒细胞，通过肺灌洗液中PMN的计数可以高度揭示石英在肺中的不良生物活性程度。欧盟的一个项目(SILICOAT)已经体现了这一点。对于石英依赖的Cxcl2(MIP-2)响应，参见Driscoll等人。(1996)α-石英诱导大鼠肺上皮细胞趋化因子表达：体内和体外接触颗粒的影响。《美国病理学杂志(AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY)》1495).1627-37.

在初始生长期24小时后，将AM与试验和参考材料一起孵育4小时。随后用RT-QPCR检测Cxcl2和Hprt1的基因表达。数据来源于每个条件3个技术样品的方法。根据对比CT法进行评估(Schmittgen TD,Livak KJ.(2008)用比较C(T)法分析实时PCR数据。Nat Protoc.3:1101-1108))，其中还测试了线性度和效率。下表列出了与引物有关的信息：

统计学

对于LDH释放，结果如图所示，三种培养物每组测量三次或两次，表示为平均值±相关标准差(SD)。

用Sigmastat3.1软件(Systat软件公司，美国里士满角)进行统计学分析。用Student t检验对结果进行统计学评价。采用双侧非配对t检验，测定颗粒阴性对照的统计学显著性差异，并评价铝处理和铝未处理培养物之间的显著差异，以及参照物石英37797和表面改性石英粉样品之间的显著性差异。误差概率小于5％(p<0.05)，结果具有统计学意义。

结果和讨论

首先，对所有的12份石英粉样品进行了无菌检查和内毒素含量检查，因为石英粉的相应污染可能会导致体外试验中的人工生物效应。

根据内部进行的无菌检查和内毒素检测，所检测的石英粉样本均未显示受到细菌、真菌或内毒素污染。因此，基本排除基于相应污染物的人工生物效应。

在一个中试实验中，一方面在体外模型***(AM)中表征了参照物石英(37797；未经研磨介质研磨的新鲜石英粉)的生物活性，并确定了进一步测量的最佳测试浓度。

用参照物石英粉37797、38361(DQ12 QW)和DQ12(Fraunhofer项目)作为阳性对照，用Al₂O₃(75μg/cm²)作为一个微粒阴性对照。

对于37797和38361石英粉样品，很明显的是每组试验的浓度均有75μg/cm²，因为只有在此浓度下，37797(36.43[2^-CT x 10^2])实验中，Cxcl2基因的表达量显著增加，相比于微粒阴性对照(2.88[2^-CT x 10^2])，在AL(2.77[2^-CT×10^2])的存在下，Cxcl2基因的表达可完全被抑制，表明该效应具有石英特异性。

在优化试验浓度下，对12种不同研磨/表面修饰的石英粉进行了细胞毒性和促炎活性的体外比较筛选。尽管个别方法有一定的局限性，但仍评估LDH释放和Cxcl2基因表达，以便能够做出明确的说明。

另外，对比微粒阴性对照Al₂O₃，进行显著性检验以及对Al处理和Al未处理石英粉样品进行了显著性差异测试，以获得关于实际石英依赖性效应的信息。

乳酸脱氢酶(LDH)释放

将AM与75μ/cm²测试样品和参照材料共孵育4h后，终点LDH释放图十分清晰。虽然阴性对照(细胞培养基)和颗粒阴性对照(Al₂O₃)的细胞毒性值较低，分别为5.3±0.10和4.6±0.29％，表明细胞活力良好，相比于颗粒阴性对照(P≤0.001；如图2)，所有“活性”样品(DQ1233797、38423和38361)的孵育上清液中均检测到LDH活性显著提高。阳性对照物(DQ12)和样品38361(DQ12-QW阳性空白)的细胞毒性分别为61.6±0.27和48.7±2.95％，对细胞膜的损伤最严重。样品38423(在气流粉碎机上新研磨的石英)也如预期显示30.1±6.25％的高细胞毒性。参照材料石英粉37797(在球磨机上新鲜研磨的石英)主要测量(如图2)的细胞毒性为16.0±0.42％，比确定活性浓度范围(图1)(39.4％±0.38％)的初次测量中展现的活性显著要低，表明具有老化效应。然而，剩余的膜损伤效应的强度与表面修饰的样品有明显的区别。用铝进行平行处理，“活性”石英粉样品的膜损伤作用几乎完全被抑制。

样品37935(处理剂：聚乙二醇35000)的细胞毒性低于颗粒阴性对照Al₂O₃和阴性对照(无颗粒)。38174(处理剂：甘油)也没有显示出负面影响，其次是38193(处理剂：三异丙醇铝)和38272(处理剂：高岭土KBE-1)。

Cxcl2基因表达

以石英粉处理的培养物Cxcl2基因表达为进一步的终点。

如果考虑纯Cxcl2基因表达数据，所有定义为“活性”的石英粉样品(DQ12、37797、38423和38361)都显示出明显的Cxcl2基因表达诱导(图3)。特别地，相比于颗粒阴性对照Al₂O₃(2.88[2^-CT x 10^2])，参照石英37797(在球磨机上新鲜研磨的不含处理剂的石英)的Cxcl2基因表达显著增加，达到36.43[2^-CT×10^2],几乎可以被AL完全抑制(2.77[2^-CT×10^2])。非颗粒阴性对照的基因表达量为3.43[2^-CT×10^2]。与DQ12相比，样品38361的Cxcl2基因表达明显较弱，这可能与样品的老化有关。与DQ12相比，样品38361在两者的细胞毒性实验中都显示出较低的反应(图1和图2)。在Cxcl2基因表达中，这种效应在增强的程度上仍可见。

因此，根据Cxcl2基因表达的数据，区分表面修饰石英粉是非常可能的。与阳性对照37797相比，样品37935(处理剂：聚乙二醇35000S)的基因表达量为2.68[2^-CT×10^2]，38174(处理剂：甘油)的基因表达量为3,65[2^-CT×10^2]，38193(处理剂：三异丙醇铝)的基因表达量为2,22[2^-CT×10^2]，38272(处理剂：高岭土KBE-1)的基因表达量为1.95[2^-CT×10^2]，38328(处理剂：3-(三乙氧基甲硅基)丙基琥珀酸酐)的基因表达量为2.54[2^-CT×10^2]，表明Cxcl2基因表达的诱导作用很低，因而促炎的可能性较低。相反，38132(处理剂：四乙基硅酸盐)的基因表达量为26.39[2^-CT×10^2]、38157(处理剂：硅溶胶)的基因表达量为18.02[2^-CT×10^2]和38287(ε-己内酰胺)的基因表达量为10.45[2^-CT×10^2]，在上述样品中，Cxcl2基因的表达显著增加是显而易见的，但Cxcl2基因的表达均显著被AL抑制，因此似乎是基于石英依赖机制。

结论

如果同时考虑两个体外终点(LDH细胞毒性作为一个主要效应和Cxcl2基因表达作为一个次要效应)，聚乙二醇(样品37935)或甘油(样品38174)处理晶体SiO₂均显示了同样好的猝灭活性。因此，改性结晶SiO₂粒子对大鼠肺泡巨噬细胞的负面影响无法在体外检测到。因此，与阴性对照(培养基和Al₂O₃)的影响程度相同，所述表面改性介导了晶体SiO₂的细胞毒性和促炎潜能的最大程度地降低。在阴性意义上具有活性的(即产生生物有害影响)SiO₂表面的位点上也具有的优异的“螯合潜力”可通过铝化合物三异丙醇铝(样品38913)和高岭土KBE-1(样品38272)显示。

序列表

<110> 夸兹沃克公司

<120> 晶体二氧化硅的螯合

<130> P2021-1977

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 引物

<400> 1

ctgtcatgtc gaccctcagt 20

<210> 2

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 引物

<400> 2

tcgagcaagt ctttcagtcc 20

Claims

1.一种处理晶体二氧化硅的方法，其特征在于，所述方法包括将晶体二氧化硅与0.05-1.00％重量的选自下组的物质一起研磨：多元醇、高岭土、铝醇盐，或其组合。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述晶体二氧化硅在研磨后的d50晶粒尺寸为0.2-90μm；优选地，0.3-10μm；和/或所述晶体二氧化硅在研磨后的d90晶粒尺寸为1-300μm；优选地，1-15μm。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述多元醇选自下组：甘油、聚乙二醇、丙二醇，或其混合物和共聚物。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述多元醇的摩尔质量为90-50000g/mol。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述晶体二氧化硅的晶体比例至少为70％。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述晶体二氧化硅选自下组：石英、方石英、鳞石英。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述处理降低晶体二氧化硅的细胞毒性和促炎潜能。

8.一种晶体二氧化硅制剂，其特征在于，所述制剂包括晶体二氧化硅和0.05-1.00重量％的选自下组的物质：多元醇、铝醇盐、高岭土，或其组合。

9.如权利要求8所述的晶体二氧化硅制剂，其特征在于，所述制剂包含至少97％重量的二氧化硅。

10.如权利要求8或9所述的晶体二氧化硅制剂，其特征在于，所述制剂包括结晶比例至少70％的二氧化硅。

11.如权利要求8、9或10所述的晶体二氧化硅制剂，其特征在于，所述晶体二氧化硅的d50晶粒尺寸为0.2-90μm，优选地0.3-10μm。

12.一种多元醇用于降低晶体二氧化硅细胞毒性和促炎潜能的用途。

13.一种高岭土用于降低晶体二氧化硅细胞毒性和促炎潜能的用途。

14.一种铝醇盐用于降低晶体二氧化硅细胞毒性和促炎潜能的用途。

15.一种可通过权利要求1-7中任一项所述的方法获得的晶体二氧化硅制剂。