CN1133844A - 氧杂-或硫杂脂族桥连喹喔啉-2，3-二酮 - Google Patents

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Abstract

通式I的氧杂或硫杂脂族桥连喹喔啉-2，3-二酮及其药学上可接受的盐，其中A1、A2、A3、n、R1、R2、R3的定义如说明书中所述，它们在刺激性的氨基酸方面具有拮抗性质，它们可以用作抗惊厥和抗神经变性的药物活性成分。

Description

氧杂-或硫杂脂族桥连喹喔啉-2，3-二酮
本发明涉及新的通式I氧杂-或硫杂脂族桥连喹喔啉-2，3-二酮及其盐，包含新化合物的药物组合物以及它们作为药物活性成分的应用：其中A1是低级亚烷基或式＞CH-A4-R4(1a)基团，A2是低级亚烷基或式＞CH-A4-R4(1a)，＞C＝O(1b)或＞CH(OH)-A5-R4(1c)基团，A3是氧基，任意氧化的硫基或基团＞c(＝0)(1b)，A4是低级亚烷基A5是低级亚烷基或直接连键n是0或1R1和R2各自独立表示氢、未取代或低级烷基和/或低级链烷酰基-取代的氨基、硝基、低级链烷酰基、游离的或醚化的或酯化的羟基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、任意卤化了的低级烷基或卤素R3是氢或羟基，和R4是氢、氰基、游离或酯化的或酰胺化的羧基，游离或酯化的膦酰基或5-四唑基。
任意性氧化的硫代为硫代，亚磺酰或磺酰。
未取代的或低级烷基-和/或低级链烷酰基-取代的氨基是指，例如，氨基，低级烷基氨基，低级链烷酰氨基，二-低级烷基氨基或N-低级链烷酰基-N-低级烷基氨基。
游离或醚化的或酯化的羟基是指，例如，游离羟基或被低级链烷醇醚化的或被低级链烷酸酯化的羟基，尤指羟基，低级烷酰氧基或低级烷氧基，但也可以为低级链烯氧基或低级炔氧基。
任意卤化的低级烷基是指，例如，低级烷基或多卤代-低级烷基，尤其是三氟甲基。
未取代的或低级链烷酰基-取代的氨基是指，例如，氨基或低级链烷酰氨基。
游离或酯化或酰胺化的羧基是指，例如，羧基，低级烷氧羰基，羧基-低级烷氧羰基，低级烷氧羰基-低级烷氧羰基，低级烷酰氧基-低级烷氧羰基；苯氧羰基，苯甲酰氧基-低级烷氧羰基或苯基-低级烷氧羰基，它们各自可以是未取代的或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基取代；氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级链烯基氨基甲酰基，二-低级烷基氨基甲酰基，二-低级烷氨基-低级烷基氨基甲酰基，氨基-低级烷氨基-低级烷基氨基甲酰基，2-氧代咪唑-1-基-低级烷基氨基甲酰基，未取代的或氨基-低级烷基氨基-或2-氧代咪唑-1-基-取代的低级亚烷基氨基-低级烷基氨基甲酰基，如氨基-低级烷氨基-低级亚烷基氨基甲酰基或2-氧代咪唑-1-基-低级亚烷基氨基甲酰基，氧杂-低级亚烷基氨基-低级烷基氨基甲酰基，未取代的或羧基-或低级烷氧羰基-取代的环烷基甲酰基，环烷基-低级烷基氨基甲酰基，未取代的或氧代-取代的氮杂环烷基氨基甲酰基，任意苯并-稠合的低级亚烷基氨基甲酰基，未取代的或低级烷基-，低级烷氧基-，羟基-，卤代-和/或三氟甲基-取代的苯基-低级烷基氨基甲酰基，未取代的或低级烷基-，低级烷氧基-，羟基-，卤素-，氨基-，低级烷氧羰基氨基-，硝基-，羧基-，低级烷氧羰基-，苯基-，苯氧基-，和/或三氟甲基-取代的N-苯基-或N-低级烷基-N-苯基-氨基甲酰基，选择性部分氢化的N-萘基氨基甲酰基，N-2，3-二氢化茚基氨基甲酰基，N-杂芳基-或N-杂芳基-低级烷基-氨基甲酰基，单-或二羟基-低级烷基氨基甲酰基，单-或二-低级烷氧基-低级烷基氨基甲酰基，多卤代-低级烷基氨基甲酰基，游离或酯化的单-或二-羧基-低级烷基氨基甲酰基，氰基-低级烷基氨基甲酰基，游离或酯化的羧基-低级链烯基氨基甲酰基或游离或酯化的N-羟基氨基甲酰基，如N-羟基氨基甲酰基，N-低级烷氧基氨基甲酰基，N-低级烷氧基-N-低级烷基氨基甲酰基，N-低级链烯氧基氨基甲酰基或未取代的或低级烷基-，低级烷氧基-，羟基-，卤素-，和/或三氟甲基-取代的N-苯氧基，N-苯基-低级烷氧基-或N-苯基-低级链烯氧基-氨基甲酰基。
未取代的或羧基-或低级烷氧基-取代的环烷基氨基甲酰基是指，例如C3-C7环烷基氨基甲酰基，羧基-C3-7环烷基氨基甲酰基或C1-C4烷氧基羰基-C3-C7环烷基氨基甲酰基，如1-羧基-，1-甲氧基羰基-或1-乙氧基羰基-环丙基氨基甲酰基。游离或酯化的膦酰基可以是全部或部分被酯化并且它们是指，例如，膦酰基，低级烷基膦酰基，二-低级烷基膦酰基或三-低级烷基膦酰基。
选择性苯并-稠合的低级亚烷基氨基甲酰基是指，例如，氮丙啶-或2-甲基氮丙啶-羰基，2，3-二氢吲哚-1-基氨基甲酰基，吡咯烷羰基，哌啶子基羰基，吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基，哌嗪羰基或N′-低级烷基哌嗪羰基，如N′-甲基哌嗪羰基。
未取代的或氧-取代的氮杂环烷基氨基甲酰基是指，例如，3-氮杂-2-氧代环庚基氨基甲酰基。
选择性部分氢化的萘基氨基甲酰基是指，例如，萘基氨基甲酰基或5，6，7，8-四氢化萘基氨基甲酰基。
游离或酯化的羧基-低级链烯基氨基甲酰基是指，例如，羧基-低级链烯基氨基甲酰基或低级烷氧基羰基-低级链烯基氨基甲酰基。游离或酯化的单-或二-羧基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，羧基-低级烷基氨基甲酰基，低级烷氧基羰基-低级烷基氨基甲酰基，二羧基-低级烷基氨基甲酰基或二-低级烷氧基羰基-低级烷基氨基甲酰基。
在上文和下文中，低级残基和化合物应理解为，例如，它们具有多至且包括7个，尤其是多至且包括4个碳原子。
二-低级烷基氨基是指，例如，N，N-二-C1-7烷基氨基，优选N，N-二-C1-4烷基氨基，如尤其是二甲基氨基，或，其次是，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基或二丁基氨基。
氨基-低级烷基氨基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，N-(氨基-C2-4烷基氨基-C1-4烷基)氨基甲酰基，如N-[2-(2-氨基乙基氨基)乙基]氨基甲酰基。
氨基-低级烷基氨基-低级亚烷基氨基甲酰基是指，例如，氨基-C2-4烷基氨基哌啶子基羰基，如4-(2-氨基乙基氨基)哌啶子基羰基。
羧基-低级烷氧基羰基是指，例如，羧基-C1-4烷氧基羰基，如羧基甲氧基羰基，2-羟基乙氧基羰基，3-羧基丙氧基羰基或4-羧基丁氧基羰基。
羧基-低级链烯基氨基甲酰基是指，例如，羧基-C2-4链烯基氨基甲酰基，如羧基乙烯基氨基甲酰基，3-羧基丙-2-烯-2-基氨基甲酰基或3-羧基丙-2-烯-1-基氨基甲酰基。
羧基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，羧基-C1-C4烷基氨基甲酰基，如羧基甲基氨基甲酰基，2-羧基乙基氨基甲酰基或1-羧基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基。
氰基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，氰基-C1-C4烷基氨基甲酰基，尤其是氰基甲基氨基甲酰基。
环烷基氨基甲酰基是指，例如，N-C3-C6环烷基氨基甲酰基，如环丙基氨基甲酰基，环丁基氨基甲酰基，环戊基氨基甲酰基或环己基氨基甲酰基，但也可以是多环环烷基氨基甲酰基，如二环[2.2.1]庚基-，二环[2.2.2]辛基-或金刚烷基-氨基甲酰基。
环烷基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，N-(C3-C6环烷基)-C1-C4烷基氨基甲酰基，如N-(环丙基甲基)氨基甲酰基，N-(环丁基甲基)氨基甲酰基，N-(环戊基甲基)氨基甲酰基或N-(环己基甲基)氨基甲酰基。
二羟基-低级烷基是指，例如，β，γ-二羟基-C3-C4烷基，如2，3-二羟基丙基。
二羟基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，N，N-二(羟基-C2-4烷基)氨基甲酰基，如N，N-二(2-羟基甲基)氨基甲酰基，N-(2-羟基乙基)-N-羟基甲基-氨基甲酰基或N，N-二(2-羟基乙基)氨基甲酰基。
二羧基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，二羧基-C1-4烷基氨基甲酰基，如二-羧基甲基氨基甲酰基。
二-低级烷氧基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲酰基，如二-甲氧基甲氧基羰基或二乙氧基甲氧基羰基。
二-低级烷基氨基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，N，N-二-C1-C4烷基氨基-C2-4烷基氨基甲酰基，如N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基。
二-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，N，N-二-C1-7烷基氨基甲酰基，优选N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基，如尤其是二甲基氨基甲酰基，或，其次是二乙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基，二异丙基氨基甲酰基或二丁基氨基甲酰基。
二-低级烷氧基羰基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，二-C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基氨基甲酰基，如二甲氧基羰基甲基氨基甲酰基或二乙氧基羰基甲基氨基甲酰基。
二-低级烷基膦酰基是指，例如，二-C1-7烷基膦酰基，优选二-C1-C4烷基膦酰基，如尤其是二甲基膦酰基，或，其次是二乙基膦酰基，二丙基膦酰基，二异丙基膦酰基或二丁基膦酰基。
卤素是指，例如，原子序数为多至且包括35的卤原子，如氯或氟，也可以为溴。
羟基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，N-(羟基-C2-C4烷基)氨基甲酰基，如羟基甲基氨基甲酰基或2-羟基乙基氨基甲酰基。
杂芳基氨基甲酰基是指，例如，呋喃-2-基氨基甲酰基，噻吩-2-基氨基甲酰基，噻唑-2-基氨基甲酰基或N-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基。
杂芳基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，呋喃-2-基-C1-C4烷基氨基甲酰基，噻吩-2-基-C1-C4烷基氨基甲酰基或噻唑-2-基-C1-C4烷基氨基甲酰基，如呋喃-2-基甲基氨基甲酰基，噻吩-2-基甲基氨基甲酰基，噻唑-2-基甲基氨基甲酰基或N-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲基氨基甲酰基。
N-低级链烷酰基-N-低级烷基-氨基是指，例如，N-C1-C7链烷酰基-N-C1-C4烷基氨基，尤其是N-C1-C4链烷酰基-N-C1-C4烷基氨基，如N-甲酰基-N-甲基氨基，N-乙酰基-N-甲基氨基，N-乙酰基-N-乙基氨基，N-乙基-N-丙酰基-氨基，N-甲基-N-丙酰基-氨基，N-丁酰基-N-甲基-氨基，或N-异丁酰基-N-甲基-氨基。
低级链烷酰基是指，例如，N-C1-C7链烷酰基，尤其是N-C1-C4链烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基，但也可以是C5-C7链烷酰基，如新戊酰基。
低级链烷酰基氨基是指，例如，N-C1-C7链烷酰基氨基，尤其是N-C1-C4链烷酰基氨基，如甲酰基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，丁酰基氨基或异丁酰基氨基，但也可以是C5-C7链烷酰基氨基，如新戊酰基氨基。
低级链烷酰氧基是指，例如，N-C1-C7链烷酰氧基，尤其是N-C1-C4链烷酰氧基，如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基或异丁酰氧基，但也可以为C5-C7链烷酰氧基，如新戊酰氧基。
低级链烷酰氧基-低级烷氧基羰基是指，例如，N-C1-C4烷酰氧基-C1-C4烷氧基羰基，如乙酰氧基甲氧基羰基，丙酰氧基甲氧基羰基，叔丁酰氧基甲氧基羰基或新戊酰基氧基甲氧基羰基。
低级链烯基氨基甲酰基是指，例如，C2-C4链烯基氨基甲酰基，如烯丙基氨基甲酰基。
低级烷氧羰基-低级烷氧羰基是指，例如，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷氧羰基，如甲氧基羰基甲氧基羰基，乙氧基羰基甲氧基羰基或2-甲氧基羰基乙氧基羰基。
低级烷氧羰基-低级链烯基氨基甲酰基是指，例如，C1-C4烷氧羰基-C2-C4链烯基氨基甲酰基，如甲氧基羰基乙烯基氨基甲酰基，乙氧基羰基乙烯基氨基甲酰基，3-甲氧基羰基丙-2-烯-2-基氨基甲酰基，3-乙氧基羰基丙-2-烯-2-基氨基甲酰基，3-甲氧基羰基丙-2-烯-1-基氨基甲酰基或3-乙氧基羰基丙-2-烯-1-基氨基甲酰基。
低级烷氧羰基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基氨基甲酰基，如甲氧基羰基甲基氨基甲酰基，乙氧基羰基甲基氨基甲酰基，2-甲氧基羰基乙基氨基甲酰基或1-甲氧基羰基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基。
低级烷氧基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲酰基，如甲氧基甲基氨基甲酰基，2-甲氧基乙基氨基甲酰基或乙氧基甲基氨基甲酰基。
低级链烯氧基是指，例如，C3-C4链烯氧基，如烯丙基氧基或甲代烯丙基氧基。
N-低级链烯氧基氨基甲酰基是指，例如，N-C2-C4链烯氧基氨基甲酰基，如N-乙烯基氧基氨基甲基酰基，N-烯丙基氧基氨基甲酰基或N-甲代烯丙氧基氨基甲酰基。
低级炔氧基是指，例如，C3-C4炔氧基，如炔丙氧基。
低级烷氧基是指，例如，C1-C7烷氧基，优选C1-C4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基但也可以是异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基或C5-C7烷氧基，如戊氧基，己氧基或庚氧基。
N-低级链烯氧基氨基甲酰基是指，例如，N-C2-C4链烯氧基氨基甲酰基，如N-乙烯基氧基氨基甲酰基，N-烯丙基氧基氨基甲酰基或N-甲代烯丙氧基氨基甲酰基。
低级烷氧羰基是指，例如，C1-C7烷氧基羰基，优选C1-C4烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基或丁氧基羰基，但也可以是异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基或戊氧基羰基，己氧基羰基或庚氧基羰基。
低级烷基是指，例如，C1-C7烷基，优选C1-C4烷基，如尤其是甲基，或，其次为乙基，丙基，异丙基或丁基，但也可以为异丁基，仲丁基，叔丁基或C5-C7烷基，如戊基，己基或庚基。
低级烷基氨基是指，例如，N-C1-C7烷基氨基，优选N-C1-C4烷基氨基，如尤其是甲基氨基或，其次为乙基氨基，丙氨基，异丙氨基或丁氨基，但也可以为异丁基氨基，仲丁基氨基，叔丁基氨基或C5-C7烷基氨基，如戊氨基，己氨基或庚氨基。
低级烷基氨基甲酰基是指，例如，N-C1-C7烷基氨基甲酰基，优选N-C1-C4烷基氨基甲酰基，如尤其是甲基氨基甲酰基，其次为乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基或丁基氨基甲酰基，但也可以为异丁基氨基甲酰基，仲丁基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基或C5-C7烷基氨基甲酰基，如戊基氨基甲酰基，己基氨基甲酰基或庚基氨基甲酰基。
低级亚烷基可以是直链或支链的并且在任何需要位置键合，且为，例如，直链或支链的C1-C7亚烷基，优选C1-C4亚烷基，如亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-或1，2-亚丙基，1，4-，1，3-或2，3-亚丁基或，其次为1，5-1，4-或2，5-亚戊基。
低级亚烷基(lower alkylidene)可以是直链或支链形式并且成对键合在任何需要位置，而且为，例如，直链或支链C1-7亚烷基，优选C1-4亚烷基，如亚甲基，1，1-亚乙基，1，1-或2，2-亚丙基，1，1-或2，2-亚丁基或者，其次为1，1-或2，2-亚戊基。
N-低级烷基-N-苯基-氨基甲酰基是指，例如，N-C1-4烷基-N-苯基-氨基甲酰基，如尤其是N-甲基-N-苯基-氨基甲酰基，或者，其次为N-乙基-N-苯基-氨基甲酰基，N-丙基-N-苯基-氨基甲酰基，N-异丙基-N-苯基-氨基甲酰基或N-丁基-N-苯基氨基甲酰基，但还可以为N-异丁基-N-苯基-氨基甲酰基，N-仲丁基-N-苯基氨基甲酰基或N-叔丁基-N-苯基氨基甲酰基。
低级烷基膦酰基是指，例如，C1-7烷基膦酰基，优选C1-4烷基膦酰基，如尤其是甲膦酰基，或者，其次为乙膦酰基，丙膦酰基，异丙基膦酰基或丁膦酰基，但还可以为异丁基膦酰基，仲丁基膦酰基，叔丁基膦酰基或C5-7-烷基膦酰基，如戊膦酰基，己基膦酰基或庚基膦酰基。
氧杂-低级亚烷基氨基-低级烷基氨基甲酰基包括，例如，N-(吗啉代-C2-4烷基)-氨基甲酰基，如尤其是N-(2-吗啉代乙基)乙基氨基甲酰基。
2-氧代咪唑烷-1-基-低级亚烷基氨基甲酰基指，例如，N-(2-(氧代咪唑烷-1-基-C4-5-亚烷基)氨基甲酰基，如N-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶基]羰基。
2-氧代咪唑烷-1-基-低级烷基氨基甲酰基指，例如，N-(2-氧代咪唑烷-1-基-C2-5-烷基)氨基甲酰基，如N-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基氨基甲酰基。
苯基-低级烷氧基氨基甲酰基指，例如，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-4-烷氧基氨基甲酰基，如苄氧基氨基甲酰基或1-苯乙氧基氨基甲酰基。
苯氧基-低级烷氧羰基指，例如，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯氧基-C1-4-烷氧羰基，如苯氧基甲氧基羰基或2-苯氧基乙氧羰基。
N-苯基-低级链烯氧基氨基甲酰基指，例如，N-苯基-C2-4链烯氧基氨基甲酰基，如N-苯基乙烯氧基氨基甲酰基或N-(3-苯丙-2-烯氧基)氨基甲酰基。
苯基-低级烷氧羰基是指，例如，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-或/或三氟甲基-取代的苯基-C1-4烷氧羰基，如苄氧基羰基或1-苯基乙氧羰基。
苯基-低级烷基氨基甲酰基是指，例如，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，如苄基氨基甲酰基或2-苯乙基氨基甲酰基。
三-低级烷基膦酰基是指，例如，三-C1-7-烷基膦酰基，优选三-C1-4烷基膦酰基，如尤其是三甲基膦酰基，或者其次为，三乙基膦酰基，三丙基膦酰基，三异丙基膦酰基或三丁基膦酰基。
具有酸性基团的式I化合物，例如其中至少一个残基R1，R2和R4是或包含羧基，膦酰基或四唑基的式I化合物，可以与碱成盐。通式I化合物也可以形成酸加成盐。
式I化合物与碱所成的盐可以是，例如，其与药学上可接受上的碱所成的盐，如由Ia，Ib，IIa和IIb族金属派生而得到无毒金属盐，例如，碱金属盐，尤其是钠或钾盐，碱土金属盐，尤为钙或镁盐，还可以是与氨或有机胺或季铵碱所成的铵盐，所述有机胺或季铵碱如任意C-羟基化的脂族胺，尤其是单-，二-或三-低级烷基胺，例如，甲基-，乙基-或二乙基-胺，单-，二-或三-(羟基-低级烷基)胺，如乙醇-，二乙醇-或三乙醇胺，三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔丁基胺，或N-(羟基-低级烷基)-N，N-二-低级烷基胺或N-(多羟基-低级烷基)-N-低级烷基胺，如2-(二甲氨基)乙醇或D-葡糖胺或胆碱，或氢氧化季脂族铵，如氢氧化四丁基铵。
式I化合物的酸加成盐例如是其与适宜的无机盐，如盐酸，硫酸或磷酸所成的药学上可接受的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐或磷酸盐，或为与适宜的脂族或芳族磺酸或N-取代的氨基磺酸所成的盐，如甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐或N-环己基氨基磺酸盐(cyclamates)。
同样包括全部和部分盐，既指每摩尔式I的酸与1，2，或3，优选2，当量的碱所成的盐或者每摩尔式I的碱与1，2，或3，优选1当量的酸所成盐。
为了分离或纯化，还可以使用药学上不接受的盐。只有药学上可接受的，无毒的盐用于治疗，因而优选这些盐。
本发明式I化合物具有有价值的药学性质。它们对温血动物的N-甲基-D-天冬氨酸敏感的(NMDA-sensitive)兴奋性氨基酸受体显示出选择性非竞争性拮抗作用。更具体地讲它们能与NMDA-受体的马钱子碱不敏感的甘氨酸调节剂结合。本发明所制备的化合物及其盐与NMDA-受体的马钱子碱不敏感的甘氨酸结合部位的结合能力可以按照，例如，Baron et al.，Eur.J.Pharmacol.，Molec.Pharmacol.Section206，P149-154(1991)和Canton et al.，J.Pharm.Pharmacol.44，P812-816(1992)的实验方法在大鼠皮质膜和大鼠海马膜上体外测定。在这些实验方法中是测定[3H]-5，7-二氯犬尿喹啉酸被取代的量，测定百分抑制率并且通过任意测试大量浓度，测定需要50％取代的浓度(IC50)。需要50％取代的浓度(IC50)处于毫微摩尔和较低毫摩尔范围内，即浓度大约为0.01至10μmol。
由于这些性质，式I化合物及其药学上可接受的盐特别适合于预防或治疗应答NMDA-敏感受体的甘氨酸-拮抗抑制的病症，例如神经变性疾病，如由中风，低血糖，缺氧或大脑麻痹症状引发的那些病；大脑局部缺血病症，如大脑局部缺血，心外科或心动停止引发的大脑局部缺血，产期窒息，癫痫发作，享延顿舞蹈病，Alzheimer病和帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，脊柱创伤和大脑创伤，还有由神经毒素或药物滥用造成的中毒症；以及眼睛局部缺血病症；血管及肌肉痉挛，如偏头痛或局部或全身痉挛；惊厥，如癫痫；以及焦虑症和疼痛，如三叉神经痛。
本发明化合物的抗惊厥特性可通过参照它们对由电击或戊四氮诱发的惊厥的显著保护作用在小鼠体内测定，可以使用，例如已知的电击老鼠模型或Schmutz et al.，Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.342，61-66(1990)中的戊四氮诱发惊厥的老鼠模型。
本发明涉及，例如，其中各基团定义如下的式I化合物及其盐：其中A1表示亚甲基或通式＞CH-A4-R4(Ia)基团，A2表示低级亚烷基且A3表示氧，硫基，亚硫酰基，磺酰基或羰基，或者A2表示羰基以及A3表示氧，硫基，亚硫酰基，磺酰基，A4表示低级亚烷基，n代表0或1，R1和R2各自独立表示氢，氨基，低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，二-低级烷基氨基，N-低级烷酰基-N-低级烷基氨基，羟基，低级烷氧基，低级链烯氧基，低级炔氧基，低级烷基，多卤代-烷基或卤素，R3表示氢，以及R4表示氢，羧基，低级烷氧基羰基，未取代的或低级烷基-，低级烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低级烷氧基羰基，氨基甲酰基，氰基或低级烷基氨基甲酰基，未取代的或低级烷基-，低级烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基氨基甲酰基或二-低级烷基氨基甲酰基。本发明涉及，例如，其中各基团定义如下的式I化合物及其盐：其中A1表示低级亚烷基或通式＞CH-A4-R4(Ia)基团A2表示低级亚烷基或通式＞CH-A4-R4(Ia)基团或＞C＝O(Ib)基团，A3表示氧或任意氧化的硫基，A4表示低级亚烷基，n代表0或1，R1和R2各自独立表示氢，未取代的或低级烷基和/或低级烷酰基-取代的氨基，游离羟基或被低级链烷醇醚化的羟基，任意卤化的低级烷基或卤素，R3表示氢，羟基或未取代的或低级烷酰基-取代的氨基，以及R4表示氢，氰基，四唑基或游离或酯化的或酰胺化的羧基，如其中各基团如下定义的化合物及其盐；A1表示通式＞CH-A4-R4(Ia)基团，A2表示低级亚烷基，A3表示氧，任意氧化的硫基或羰基，A4表示低级亚烷基，R1和R2各自独立表示氢，未取代的或低级烷基和/或低级烷酰基-取代的氨基，游离羟基或被低级链烷醇醚化的羟基，任意卤化的低级烷基或卤素，R3表示氢或羟基，以及R4表示氢，氰基或游离或酯化的或酰胺化的羧基。本发明尤其涉及其中各基团定义如下的式I化合物及其盐：其中A1表示低级亚烷基或通式＞CH-A4-R4(Ia)基团，A2表示低级亚烷基或通式＞CH-A4-R4(Ia)基团或＞C＝O(Ib)基团或＞CH(OH)-A5-R4(Ic)基团，A3表示氧，硫基，亚硫酰基或磺酰基或者＞C＝O(Ib)基团，A4表示低级亚烷基，A5表示低级亚烷基或直接连键，n表示0或1，R1和R2各自独立表示氢，氨基，低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，二-低级烷基氨基，N-低级烷酰基-N-低级烷基氨基，硝基，低级链烷酰基，羟基，低级烷酰氧基，低级烷氧基，低级链烯氧基，低级炔氧基，羧基，低级烷氧羰基，氨基甲酰基，氰基，低级烷基，多卤代-低级烷基或卤素，R3表示氢或羟基，以及R4表示氢，氰基，羧基，低级烷氧羰基，羧基-低级烷氧羰基，低级烷氧羰基-低级烷氧羰基，低级烷酰氧基-低级烷氧羰基，未取代的或低级烷基-，低级烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯氧羰基，苯甲酰氧基-低级烷氧羰基或苯基-低级烷氧羰基，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级链烯基氨基甲酰基，二-低级烷基氨基甲酰基，二-低级烷基氨基-低级烷基氨基甲酰基，氨基-低级烷基氨基-低级烷基氨基甲酰基，2-氧代咪唑烷-1-基-低级烷基氨基甲酰基，氨基-低级烷基氨基-低级亚烷基氨基甲酰基，2-氧代咪唑烷-1-基-低级亚烷基氨基甲酰基，氧杂-低级亚烷基氨基-低级烷基氨基甲酰基，3-至7-员环烷基氨基甲酰基，3-至7-员羧基环烷基氨基甲酰基，3-至7-员低级烷氧羰基环烷基氨基甲酰基，3-至7-员环烷基-低级烷基氨基甲酰基，3-氮杂-2-氧代环庚基氨基甲酰基，氮丙啶羰基，2-甲基氮丙啶羰基，2，3-二氢吲哚-1-基氨基甲酰基，吡咯烷子基羰基，哌啶子基羰基，吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基，哌嗪羰基或N′-低级烷基哌嗪羰基，未取代的或低级烷基-，低级烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低级烷基氨基甲酰基，未取代的或低级烷基-，低级烷氧基-，羟基-，卤素-，氨基-，低级-烷氧羰基氨基-，硝基-，羧基-，低级烷氧羰基-，苯基-，苯氧基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲酰基或N-低级烷基-N-苯基氨基甲酰基，萘基氨基甲酰基，5，6，7，8-四氢化萘基氨基甲酰基，N-2，3-二氢化茚基氨基甲酰基，呋喃-2-基氨基甲酰基，噻吩-2-基氨基甲酰基，噻唑-2-基氨基甲酰基，N-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基，呋喃-2-基甲基氨基甲酰基，噻吩-2-基甲基氨基甲酰基或噻唑-2-基甲基氨基甲酰基，N-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲基氨基甲酰基，单-或二羟基-低级烷基氨基甲酰基，单-或二-低级烷氧基-低级烷基氨基甲酰基，多卤代低级烷基氨基甲酰基，羧基-低级烷基氨基甲酰基，低级烷氧羰基-低级烷基氨基甲酰基，二羰基-低级烷基氨基甲酰基，二-低级烷氧羰基-低级烷基氨基甲酰基，氰基-低级烷基氨基甲酰基，羧基-低级链烯基氨基甲酰基或低级烷氧羰基-低级链烯基氨基甲酰基，N-羟基氨基甲酰基，N-低级烷氧基氨基甲酰基，N-低级烷氧基-N-低级烷基氨基甲酰基，N-低级链烯基氨基甲酰基或未取代的或低级烷基-，低级烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氮甲基-取代的N-苯氧基氨基甲酰基，N-苯基-低级烷氧基氨基甲酰基或N-苯基-低级链烯氧基氨基甲酰基，膦酰基，低级烷基膦酰基，二-低级烷基膦酰基或三-低级烷基膦酰基或5-四唑基。
本发明尤其涉及具有如下定义的式I化合物或其盐：其中A1表示直链或支链的C1-7亚烷基，优选C1-C4亚烷基，如亚甲基，1，1-亚乙基，1，1-或2，2-亚丙基，1，1-或2，2-亚丁基，或式＞CH-A4-R4(Ia)基团，A2表示直链或支链的C1-7亚烷基，优选C1-C4亚烷基，如亚甲基，1，1-亚乙基，1，1-或2，2-亚丙基，1，1-或2，2-亚丁基，或式＞CH-A4-R4(Ia)基团或式＞CH(OH)-A5-R4(Ic)基团，A3表示氧，硫基，亚硫酰基或磺酰基，A4表示直链或支链的C1-7亚烷基，优选C1-C4亚烷基，如亚甲基，1，1-亚乙基，1，1-或2，2-亚丙基或1，1-或2，2-亚丁基，A5表示C1-C4亚烷基，如亚甲基，1，1-亚乙基，1，1-或2，2-亚丙基，1，1-或2，2-亚丁基，或直接链键，n表示0或1，R1和R2各自独立表示氢，氨基，N-C1-C4烷基氨基，如甲基氨基，乙基氨基，丙氨基，异丙基氨基或丁氨基，N-C1-C7烷酰基氨基，如甲酰基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，丁酰基氨基，或异丁酰基氨基，N，N-二-C1-C4烷基氨基，如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基或二丁基氨基，N-C1-C7烷酰基-N-C1-C4烷基氨基，如N-甲酰基-N-甲基氨基，N-乙酰基-N-甲基氨基，N-乙酰基-N-乙基氨基，N-乙基-N-丙酰基氨基，N-甲基-N-丙酰基氨基，N-丁酰基-N-甲基氨基或N-异丁酰基-N-甲基氨基，硝基，N-C1-C4烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，或异丁酰基，新戊酰基，羟基，N-C1-C4烷酰氧基，如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基或异丁酰氧基，新戊酰氧基，C1-4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，C3-C4链烯氧基，如烯丙氧基或甲代烯丙氧基，C3-C4炔氧基，如炔丙氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基，氨基甲酰基，氰基，C1-C4烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基，卤素或三氟甲基或卤素，R3表示氢或羟基，以及R4表示氢，氰基，羧基，C1-C7烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，或叔丁氧基羰基，羧基-C1-C4烷氧基羰基，如羧基甲氧基羰基，2-羧基乙氧基羰基，3-羧基丙氧基羰基，或4-羧基丁氧基羰基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4烷氧基羰基，如甲氧基羰基甲氧基羰基，乙氧基羰基甲氧基羰基，或2-甲氧基羰基乙氧基羰基，N-C1-C4烷酰氧基-C1-C4烷氧基羰基，如乙酰氧基甲氧基羰基，丙酰氧基甲氧基羰基，叔丁酰氧基甲氧基羰基或新戊酰氧基甲氧基羰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基，卤素-和/或三氟甲基取代的苯氧基羰基，苯甲酰氧基-C1-C4烷氧基羰基或苯基-C1-C4烷氧基羰基，如苯甲酰氧基羰基或苯甲酰氧基甲氧基羰基，氨基甲酰基，N-C1-C4-烷基氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，异丁基氨基甲酰基，仲丁基氨基甲酰基或叔丁基氨基甲酰基，C2-C4链烯基氨基甲酰基，如烯丙基氨基甲酰基，N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基，或，其次为二乙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基，二异丙基氨基甲酰基或二丁基氨基甲酰基，C3-7环烷基氨基甲酰基，如环丙基-或环己基-氨基甲酰基，羧基-C3-7环烷基氨基甲酰基，如1-羧基氨基甲酰基，C1-C4烷氧基羰基-C3-7环烷基氨基甲酰基，如1-甲氧基羰基-或1-乙氧基羰基-环丙基氨基甲酰基，3-至7-员的N-(C3-C6环烷基)-C1-C4烷基氨基甲酰基，如N-(环丙基甲基)氨基甲酰基，N-(环丁基甲基)氨基甲酰基，N-(环戊基甲基)氨基甲酰基或N-(环己基甲基)氨基甲酰基，3-氮杂-2-氧代环庚基氨基甲酰基，氮丙啶羰基，2-甲基氮丙啶羰基，2，3-二氢吲哚-1-基氨基甲酰基，吡咯烷子基羰基，哌啶子基羰基，吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基，哌嗪羰基，N′-C1-C4烷基-，如N′-甲基-哌嗪羰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-C4烷基氨基甲酰基，如苄基氨基甲酰基或2-苯乙基氨基甲酰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-，三氟甲基-，氨基-，C1-C4烷氧羰基氨基-，如甲氧基-或乙氧基羰基氨基，硝基-，羧基，C1-C4烷氧羰基-，如甲氧基-或乙氧基-羰基-，苯基-，苯氧基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲酰基或N-C1-C4烷基-N-苯基氨基甲酰基，如N-甲基N-苯基氨基甲酰基，萘基氨基甲酰基，5，6，7，8-四氢化萘基氨基甲酰基，2，3-二氢化茚基氨基甲酰基，呋喃-2-基氨基甲酰基，噻吩-2-基氨基甲酰基，噻唑-2-基氨基甲酰基，N-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基，呋喃-2-基甲基氨基甲酰基，噻吩-2-基甲基氨基甲酰基或噻唑-2-基甲基氨基甲酰基，N-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲基氨基甲酰基，N-(羟基-C2-4烷基)氨基甲酰基，如羟甲基氨基甲酰基或2-羟乙基氨基甲酰基，N，N-2-(羟基-C2-4烷基)氨基甲酰基，如N，N-二(2-羟乙基)氨基甲酰基，C1-4烷氧基-C1-4烷基-氨基甲酰基，如甲氧甲基氨基甲酰基，2-甲氧乙基氨基甲酰基或乙氧基甲基氨基甲酰基，二-C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基甲酰基，如二甲氧基甲氧基氨基甲酰基或二乙氧基甲氧基氨基甲酰基，多卤代-C2-4烷基氨基甲酰基，如2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基，羧基-C1-4烷基氨基甲酰基，如羧甲基氨基甲酰基，2-羧乙基氨基甲酰基或1-羧基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基，C1-4烷氧羰基-C1-4烷基氨基甲酰基，如甲氧羰基甲基氨基甲酰基，乙氧羰基甲基氨基甲酰基，2-甲氧羰基乙基氨基甲酰基或1-甲氧羰基-2，2-二甲基丙基氨基甲酰基，二-羧基-C1-4烷基氨基甲酰基，如二-(羧基)甲基氨基甲酰基，或二-C1-4烷氧羰基-C1-4烷基氨基甲酰基，如二(甲氧羰基)-甲基氨基甲酰基或二-(乙氧羰基)-甲基氨基甲酰基，氰基-C1-4烷基氨基甲酰基，特别是氰甲基氨基甲酰基，羧基-C2-4-链烯基氨基甲酰基，如羧基乙烯基氨基甲酰基，3-羧基丙-2-烯-2-基氨基甲酰基或3-羧基丙-2-烯-1-基氨基甲酰基，C1-4烷氧羰基-C2-4-链烯基氨基甲酰基，如甲氧羰基乙烯基氨基甲酰基，乙氧基羰基乙烯基氨基甲酰基，3-甲氧羰基丙-2-烯-2-基氨基甲酰基，3-乙氧羰基羰基丙-2烯-2-基氨基甲酰基，3-甲氧羰基丙-2-烯-1-基氨基甲酰基，或3-乙氧羰基丙-2-烯-1-基氨基甲酰基，N-羟基氨基甲酰基，N-C1-4烷氧基氨基甲酰基，如甲氧基氨基甲酰基，乙氧基氨基甲酰基，丙氧基氨基甲酰基，异丙氧基氨基甲酰基，丁氧基氨基甲酰基或者尤其是叔丁氧基氨基甲酰基，N-C2-4链烯氧基氨基甲酰基，N-乙烯氧基氨基甲酰基，N-烯丙基氨基甲酰基或N-甲代烯丙氧基氨基甲酰基，或者未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的N-苯氧基氨基甲酰基，N-苯基-C1-4烷氧基氨基甲酰基，如苄氧基氨基甲酰基或1-苯乙氧基氨基甲酰基，或N-苯基-C2-4链烯氧基氨基甲酰基，如N-苯乙烯氧基氨基甲酰基或N-(3-苯基丙-2-烯氧基)氨基甲酰基，膦酰基，C1-4-烷基膦酰基，如甲膦酰基，乙膦酰基，丙膦酰基，异丙基膦酰基或丁基膦酰基，二-C1-4烷基膦酰基，如尤其是二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二丙基膦酰基，二异丙基膦酰基或二丁基膦酰基，三-C1-4烷基膦酰基，如特别是三甲基膦酰基，或者，其次为三乙基膦酰基，三丙基膦酰基，三异丙基膦酰或三丁基膦酰基，或5-四唑基。
本发明尤其涉及其中各基团定义如下的式I化合物及其盐：其中A1表示亚甲基或式＞CH-A4R4(Ia)基团，A2表示直链或支链C1-7亚烷基，如亚甲基，1，1-亚乙基，1，1-或2，2-亚丙基，1，1-或2，2-亚丁基或者，其次为1，1-或2，2-亚戊基，A3表示氧，硫基，亚硫酰基或磺酰基，A4表示直链或支键C1-7亚烷基，如亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-或1，2-亚丙基，1，4-，1，3-或2，3-亚丁基或1，5-，1，4-或2，5-亚戊基，n为0或1，R1和R2彼此独立代表氢，氨基，N-C1-7烷基氨基，如甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙基氨基或丁氨基，还有异丁基氨基，仲丁基氨基，叔丁基氨基或C5-7烷基氨基，如戊氨基，己氨基或庚氨基，N-C1-7烷酰基氨基，如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基或异丁酰氨基，还包括C5-7烷酰基氨基，如新戊酰氨基，N，N-二-C1-7烷基氨基，如二甲氨基，二乙氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基或二丁基氨基，N-C1-7烷酰基-N-C1-4烷基氨基，如N-甲酰基-N-甲基-氨基，N-乙酰基-N-甲基-氨基，N-乙酰基-N-乙基-氨基，N-乙基-N-丙酰基-氨基，N-甲基-N-丙酰基-氨基，N-丁酰基-N-甲基-氨基或N-异丁酰基-N-甲基氨基，羟基，C1-7烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基，还有异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，C3-4链烯氧基，如烯丙氧基或甲代烯丙氧基，C3-4炔氧基，如炔丙氧基，C1-7烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基或丁基，此外还有异丁基，仲丁基，叔丁基或C5-7烷基，如戊基，己基，或庚基，三氟甲基或卤素，R3表示氢或羟基，以及R4表示氢，羧基，C1-7烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基或丁氧基羰基，并且还可以为异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基或戊氧基羰基，己氧基羰基或庚氧基羰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4-烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，四唑基，氰基，C1-4烷基氨基甲酰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基氨基甲酰基或N，N-二-C1-7烷基氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基，二异丙基氨基甲酰基或二丁基氨基甲酰基。
本发明特别涉及其中各基团定义如下的式I化合物及其盐：其中残基A1和A2之一代表式＞CH-A4-R4(Ia)基团且另一代表直链或支链C1-4亚烷基，如亚甲基，1，1-亚乙基，1，1-或2，2-亚丙基，1，1-或2，2-亚丁基，A3表示氧基，硫基，亚硫酰基或磺酰基，A4表示直链或支链C1-4亚烷基，如亚甲基，1，1-亚乙基，1，1-或2，2-亚丙基，1，1-或2，2-亚丁基，n为0，R1和R2彼此独立表示氢，硝基，N-C1-4烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基，新戊酰基，羟基，C1-4烷氧基，如甲氧基，羧基，C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基或乙氧羰基，氨基甲酰基，氰基，C1-4烷基，如甲基或乙基，卤素，三氟甲基或卤素，R3表示氢，以及R4表示氢，羧基，C1-7烷氧羰基，如甲氧羰基或乙氧羰基，C1-4烷氧羰基-C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基甲氧羰基，1-乙氧羰基甲氧基羰基，或2-甲氧羰基乙氧基羰基，N-C1-4烷酰氧基-C1-4烷氧基羰基，如叔丁酰氧基甲氧基羰基；苯氧羰基，苯甲酰氧基-C1-4烷氧基羰基或苯基-C1-4烷氧羰基，如苄氧羰基或苯甲酰氧基甲氧基羰基，它们各自可以是未取代的或被C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基，卤素和/或三氟甲基取代；氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基或叔丁基氨基甲酰基，C2-4链烯基氨基甲酰基，如烯丙基氨基甲酰基，N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基或二丁基氨基甲酰基，C3-7环烷基氨基甲酰基，如环丙基氨基甲酰基，C1-4烷氧-羰基-C3-7环烷基氨基甲酰基，如1-甲氧羰基-或1-乙氧羰基-环丙基氨基甲酰基，3-至7-元的N-(C3-6环烷基)-C1-4烷基氨基甲酰基，如N-(环丙甲基)氨基甲酰基，3-氮杂-2-氧代-环庚基氨基甲酰基，氮丙啶羰基，2-甲基氮丙啶羰基，2，3-二氢吲哚-1-基氨基甲酰基，吡咯烷羰基，哌啶子基羰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-4烷基氨基甲酰基，如苄基氨基甲酰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-，硝基-，羧基-，C1-4烷氧羰基，如甲氧基-或乙氧基-羰基-，苯基，苯氧基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲酰基或N-C1-4烷基-N-苯基氨基甲酰基，如N-甲基-N-苯基-氨基甲酰基，萘基氨基甲酰基，5，6，7，8-四氢化萘基氨基甲酰基，呋喃-2-基氨基甲酰基，噻吩-2-基氨基甲酰基，噻唑-2-基氨基甲酰基，呋喃-2-基甲基氨基甲酰基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基或噻唑-2-基-甲基氨基甲酰基，C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基甲酰基，如甲氧甲基氨基甲酰基，2-甲氧乙基氨基甲酰基或乙氧基甲基氨基甲酰基，二-C1-4烷氧基-C1-4-烷基氨基甲酰基，如二甲氧基甲氧基氨基甲酰基或二乙氧基甲氧基氨基甲酰基，羧基-C1-4-烷基氨基甲酰基，如羧甲基氨基甲酰基，2-羧乙基氨基甲酰基或1-羧基-2，2-二甲基-丙基-氨基甲酰基，C1-4烷氧羰基-C1-4烷基氨基甲酰基，如甲氧羰基甲基氨基甲酰基，乙氧羰基-甲基氨基甲酰基，2-甲氧羰基乙基氨基甲酰基或1-甲氧羰基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基，二羧基-C1-4烷基氨基甲酰基，如二羧基甲基氨基甲酰基，或二-C1-4烷氧羰基-C1-4烷基氨基甲酰基，如二(甲氧基羰基)甲基氨基甲酰基，羧基-C2-4链烯基氨基甲酰基，如3-羧基-丙-2-烯-2-基氨基甲酰基，C1-4烷氧羰基-C2-4链烯基氨基甲酰基，如3-甲氧羰基-丙-2-烯-2-基氨基甲酰基，3-乙氧羰基丙-2-烯-2-基氨基甲酰基，3-甲氧羰基丙-2-烯-1-基-氨基甲酰基或3-乙氧羰基丙-2-烯-1-基氨基甲酰基，N-羟基氨基甲酰基，N-C1-4烷氧基氨基甲酰基，如甲氧基氨基甲酰基，乙氧基氨基甲酰基，丙氧基氨基甲酰基，异丙氧基氨基甲酰基，丁氧基氨基甲酰基，或者尤其是叔丁氧基氨基甲酰基，N-C2-4链烯氧基氨基甲酰氧基，如N-乙烯氧基氨基甲酰基，N-烯丙氧基氨基甲酰基或N-甲代烯丙氧基氨基甲酰基，或未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的N-苯基-C1-4烷氧基氨基甲酰基，如苄氧基氨基甲酰基或1-苯乙氧基氨基甲酰基，N-苯基-C2-4链烯氧基氨基甲酰基，如N-苯基乙烯氧基氨基甲酰基或N-(3-苯基丙-2-烯氧基)氨基甲酰基，膦酰基或5-四唑基。
本发明特别涉及，例如，其中各基团定义如下的通式I化合物及其盐：其中A1表示亚甲基或式＞CH-A4-R4(Ia)基团，A2表示式＞CH-A4-R4(Ia)基团，或者，当A1表示式＞CH-A4-R4(Ia)基团时，A2表示直链或支链C1-4亚烷基，如亚甲基，1，1-亚乙基，1，1-或2，2-亚丙基，1，1-或2，2-亚丁基，A3表示氧基，硫基，亚硫酰基或磺酰基，A4表示直链或支链C1-4亚烷基，如亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-或1，2-亚丙基或者1，4-，1，3-或2，3-亚丁基，n为0，R1和R2彼此独立代表氢，羟基，C1-4烷氧基，如甲氧基，C1-4烷基，如甲基或乙基，三氟甲基或卤素，R3表示氢或羟基，以及R4表示氢，羧基，C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基或丁氧基羰基，还有异丁氧羰基，仲丁氧羰基或叔丁氧基羰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-4烷氧羰基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基氨基甲酰基，N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基，二异丙基氨基甲酰基，或二丁基氨基甲酰基或5-四唑基。
本发明优选其中各基团定义如下的通式I化合物及其盐：残基A1和A2之一代表式＞CH-A4-R4(Ia)基团且另一代表亚甲基，A3表示硫基，A4代表亚甲基，n为0，R1和R2彼此独立代表氢，C1-4烷基，如甲基或乙基，三氟甲基或卤素R3代表氢，以及R4代表氢，羧基，C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基或丁氧羰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯甲酰氧基-C1-4烷氧羰基，如苯甲酰氧基甲氧羰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-，硝基-，羧基-，C1-4烷氧羰基-，如甲氧基-或乙氧基-羰基-，和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲酰基，萘基氨基甲酰基，5，6，7，8-四氢化萘基氨基甲酰基，呋喃基-2-氨基甲酰基，噻吩-2-基氨基甲酰基，噻唑-2-基氨基甲酰基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基-或金刚烷基氨基甲酰基，3-氮杂-2-氧代-环庚基氨基甲酰基，N-C1-4烷氧基氨基甲酰基，如甲氧基氨基甲酰基或叔丁氧基氨基甲酰基，N-(C2-4链烯氧基氨基甲酰基，如N-烯丙氧基氨基甲酰基或N-甲代烯丙氧基氨基甲酰基，或未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基，卤素-和/或三氟甲基-取代的N-苯基-C1-4烷氧基氨基甲酰基，如苄氧基氨基甲酰基或1-苯乙氧基氨基甲酰基，N-苯基-C2-4链烯氧基氨基甲酰基，如N-苯乙烯氧基氨基甲酰基或N-(3-苯基丙-2-烯氧基)氨基甲酰基，或5-四唑基。
本发明优选，例如，涉及其中各基团定义如下的式I化合物及其盐：残基A1和A2之一代表亚甲基或式＞CH-A4-R4(Ia)基团，且另一代表亚甲基，A3代表硫基，n为0，R1和R2彼此独立代表氢，C1-4烷基，如甲基或乙基，三氟甲基或卤素，R3代表氢，以及R4代表羧基，C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基或丁氧羰基，5-四唑基或未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基氨基甲酰基。
本发明尤其涉及通式I′化合物及其盐：
Figure A9511712800561
其中R1和R2彼此独立代表氢，C1-4烷基，如甲基或乙基，三氟甲基或卤素，R3代表氢，以及R4代表氢，羧基，C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基或丁氧基羰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯甲酰氧基-C1-4烷氧羰基，如苯甲酰氧基甲氧羰基，二环[2.2.1]庚基-，二环[2.2.2]辛基-或金刚烷基-氨基甲酰基，3-氮杂-2-氧代-环庚基氨基甲酰基，未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-，硝基-，羧基-，C1-4烷氧羰基-，如甲氧基-或乙氧基-羰基-，和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲酰基，萘基氨基甲酰基，5，6，7，8-四氢化萘基氨基甲酰基，呋喃基-2-氨基甲酰基，噻唑-2-基氨基甲酰基，噻唑-2-基氨基甲酰基，二环[2.2.1]庚基-，二环[2.2.2]-辛基-或金刚烷基-氨基甲酰基，3-氮杂-2-氧代-环庚基氨基甲酰基，N-C1-4烷氧基氨基甲酰基，如甲氧基氨基甲酰基或叔丁氧基氨基甲酰基，N-CC2-4链烯氧基氨基甲酰基，如N-烯丙氧基氨基甲酰基或N-甲代烯丙氧基氨基甲酰基，或未取代的或C1-4烷基-，C1-4烷氧基-，羟基-卤素-和/或三氟甲基-取代的N-苯基-C1-4烷氧基氨基甲酰基，如苄氧基氨基甲酰基或1-苯乙氧基氨基甲酰基，N-苯基-C2-4链烯氧基氨基甲酰基，如N-苯乙烯氧基氨基甲酰基或N-(3-苯基丙-2-烯氧基)氨基甲酰基，或5-四唑基。
本发明特别涉及实施例中所述的通式I化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐。
通式I新化合物的制备方法可按照本专业已知的方法进行，例如，按下述方法制备：a)分子内环化通式II化合物或其盐
Figure A9511712800581
其中残基Y1和Y2之一代表式-C(＝O)-Y3(IIa)基团，其中Y3表示官能性改性羧基基团，且另一表示氢，或者b)分子内环化通式III化合物：其中X1表示式-A2-(CH2)n-CH(Y3)-A4-R4(IIIa)或-A2-(CH2)n-CH＝A′4-R4(IIIb)基团，其中Y3表示亲核离去基团，且A′4相应于基团A4表示低级烷基亚基(alkanylylidene)，X2表示氢以及R1，R2，R3，A1，A2，A3和A4的定义如上；或者c)将式IV化合物中的环外双键还原成单键：
Figure A9511712800591
其中A′1表示式＞C＝A′4-R4(IIIa)基团，其中A′4表示低级亚烷基(alkanylylidene)
并且在各种情况下，如果需要，将生成的化合物转换成不同的式I化合物，将按本发明方法所能得到的异构体混合物分离成各组分且分离所优选的异构体，和/或将按本发明方法所能得到的游离化合物转换成盐或者将按本发明方法所能得到的盐转换成相应的游离化合物。
根据Varianta的方法，制备的分子内环化式II化合物是按常规方式进行，如果需要，可以在惰性有机溶剂中，例如，丙酮，四氢呋喃，二噁烷或二甲基甲酰基，其中，比较适合与水混合和/或在碱性缩合剂存在下，例如叔脂肪胺，例如，三乙胺或叔芳香族的氮碱，如吡啶或金属碱，例如，碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或碱金属氨化物(alkali metal amide)，例如，氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾，或氨基(化)钠(sodinm amide)或氨基(化)钾，最好予以加热，例如，温度范围大约在25℃至120℃，优选在50°至100°。
式II的起始原料优选为现场制备和不经分离进行分子内环化，例如，其中Y1为-C(＝O)-Y3(IIa)基团，Y2为氨基的式II化合物是用常用方法缩合式IIb化合物得到的，例如在叔胺如三乙胺存在下，在二氯甲烷中与活性草酸衍生物反应，如与式Y3-C(＝O)-C(＝O)＝Y′3(IIc)化合物反应，其中Y3和Y′3为相同或不同的亲核离去基团，Y3优选为卤素，Y′3优选为醚化羟基、如低级烷氧基，用常用方法硝化式IId的反应产物，例如，用硝酸和硫酸，
Figure A9511712800602
然后还原硝化产物，在其形成的条件下，按照本发明现场被环化，形成中间产物式IIe化合物，
制备式IIb的中间产物，其中A1为式＞CH-A4-R4(Ia)基团，A2和A4为亚甲基，A3优选为硫，R1和R2定义如前，R3为氢，R4为一个酯化的羧基，n为0。例如，用常用方法，通过使式化合物与式Hal-A2-C(＝O)-CH2-R4(IIf)的ω-卤代乙酰乙酸酯缩合来制备，或者，在式IIg化合物中，
Figure A9511712800621
用常用方法将羰基转化成硫代羰基，例如，根据Lawesson，使式IIh反应产物与式Hal-CH2-COOR
Figure A9511712800622
(IIi，R＝低级烷基)的卤代乙酸酯缩合。用三苯磷处理式IIj的反应产物，
Figure A9511712800623
在每种情况下在式IIk反应产物中，都用常用方法
Figure A9511712800631
将环外双键还原成单键，例如，通过与氰基氢硼化钠反应，或者与立体有择均匀的铑催化剂反应。
根据另一方法，式IIe中间产物能与3-卤代丙-2-烯酸酯直接反应形成相应的式IIb化合物。
依照这个过程的另一种改进，式IIe化合物能以本专业公知方法，例如，在四氢呋喃中与(S)-表氯醇反应，产生式IIv化合物，
Figure A9511712800632
然后，以本专业公知的方法，例如，在乙醇中通过用氢氧化钾处理，被环化成相应的IIw化合物，其中的羟基按照已知方法，由R4基团之一进行取代，例如，由氰基，任意酯化或酰胺化的羧基，四唑基，或任意酯化的膦酰基取代。
依次得到式IIe化合物，例如，通过水解相应的式IIh化合物，或，用如硫代硫酸钠以相似的方法还原相应的式IIn二硫化物，也可能得到式IIb的中间产物，其中A1和A2是亚甲基，A3是由式IIe化合物与含水卤代乙酸，如氯乙酸，反应得到的硫。
式II化合物，其中A1为＞CH-A4-R4(Ia)，A2为亚甲基，A3为氧，A4为亚甲基，n为0，Y1为式-C(＝O)-Y3(IIa)基团，Y2为氨基，该化合物可用通常方法，通过式IIo化合物与式Hal-CH2-C(＝O)-CH2-R4(IIp，Hal＝卤素)的ω-卤代乙酰乙酸酯缩合而能被很方便地制备，并且可用通常的方法，将式IIq反应产物中的卤素除去，例如用氢化钠在四氢呋喃中处理，随着环被扩大，用通常方法，将式IIr最终产物中的硝基还原成氨基，例如，采且阮内镍在乙醇中催化氢化，然后将环外双键还原成单键，例如采用溶于乙醇的氰基氢硼化钠，以及采用通常方法，例如在叔胺如三乙胺存在下，在二氯甲烷中，使式IIs
Figure A9511712800671
的最终产物与活性草酸衍生物缩合，例如，与式Y3-C(＝O)-C(＝O)-Y′3(IIc)化合物缩合，其中，Y3和Y′3是相同或不同的亲核离去基团，Y3优选为卤素，Y′3优选为醚化羟基，如低级烷氧基，相应的式II化合物作为中间产物形成，在其形成的条件下，按照本发明现场被环化。
采用类似的方法，其中A1为亚甲基或＞C(＝O)(1b)基团，A2为亚甲基，A3为氧，n为0，Y1为式-(C＝O)-Y3(IIa)基团，及Y2为氨基的式II化合物可通过式IIt的化合物与含水卤代乙酸，如氯乙酸反应，很方便地制备；采用通常方法，将所得式IIu化合物的硝基还原成氨基，并且如果需要，将羰基还原成亚甲基，并且将反应产物与活性草酸衍生物缩合，例如与式Y3-C(＝O)-C(＝O)-Y′3(IIc)化合物缩合，其中Y3和Y′3是相同或不同的亲核离去基团，Y3优选为卤素，Y′3优选为醚化羟基，如，低级烷氧基。相应的式II化合物作为中间产物形成，在其形成的条件下，按照本发明现场被环化。
所述的式II化合物的制备，其中A3为氧化硫，即亚磺酰基或磺酰基，上述的其中A3是硫的中间产物之一的硫基团，依照IId---＞IIe各自硝基化合物的制备步骤，用通常方法进一步被氧化。
式II化合物的制备，其中R1和R2不是氢，以及R1为例如结合在相对于A3基团的3位上的卤素，这些取代基优选在式IIb，IIn或IIs中间体阶段引入。
按照过程改变b)，式III的起始原料中，亲核离去基团是，如活性酯化的羟基、如由无机酸或磺酸酯化的羟基，特别是卤原子、例如氯、溴或碘，或者是由脂肪族或取代的或未取代芳香磺酸酯化的羟基，例如低级链烷磺酰氧基如甲磺酰氧基，或未取代的或取代的苯磺酰氧基，如苯磺酰氧基，溴代苯磺酰氧基或溴化甲苯磺酰氧基，还有叔胺基、如二-低级烷基氨基，或被氧，硫或氮任意间断的低级亚烷基氨基，例如吡咯烷子基、呱啶子基、吗啉代或硫代吗啉代。
功能上修饰的羧基或游离的或酯化的或酐化羧基，如羧基、低级烷氧羰基、特别是甲氧羰基或乙氧羰基，异丙氧羰基或叔丁氧羰基、未取的苯氧羰基或低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或硝基-取代的苯氧羰基，卤代羰基如氯代羰基，或低级烷酰氧羰基，特别是甲酰氧羰基，乙酰氧羰基或新戊酰氧羰基，
式III化合物分子内的环化是采用通常的方法进行的，如有必要在惰性有机溶剂中进行，惰性有机溶剂如四氢呋喃，二噁烷，或二甲基甲酰胺，和/或在碱性缩合剂存在下，如叔脂肪胺，如三乙胺，或三级芳香含氮碱，如吡啶，或金属碱，如碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或者金属酰胺，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、或氨化钠或氨化钾，优选加热，例如温度范围大约在25°到120°，优选为50°到100°内加热。
式III起始原料能通过已知的本专业方法制备。
例如式III化合物，其中n为0，A2为低级亚烷基及A3为氧或硫，该化合物通过使式IIIa化合物，
Figure A9511712800691
其中Hal为卤原子，如氯或溴原子，与碳酸的活性衍生物缩合而得到，其中碳酸活性衍生物如式Hal-C(＝O)-COOR(IIIb；R＝-烷基，未取代或取代的苯基)的卤代甲酸低级烷酯，采用通常的方法，对式IIIc反应产物卤素和胺基的邻位进行硝化，例如用硝酸钾和硫酸，使式IIId
Figure A9511712800702
反应产物与式H-A3-A2-(CH2)n-C(H)＝A′4-R4的化合物缩合。采用通常的方法，将式IIIe
Figure A9511712800711
反应产物的硝基还原成胺基，例如用氯化锡(II)；在形成相应的式III喹喏啉二酮的条件下，反应产物自发地环化。
依照过程改变c)，采用通常方法，进行对式IV化合物环外双键的还原，例如通过二元(di-light)轻金属氢化物，比如氰基氢硼化钠，或者通过催化氢化，例如在阮内镍的存在下进行。
式IV起始原料能被得到，例如，采用常规的方法使下式化合物
Figure A9511712800712
与式Hal-A2-(＝O)-CH2-R4(IIf)的ω-卤代乙酰乙酸酯缩合。采用通常方法例如在叔胺的存在下，比如三乙胺、在二氯甲烷中，使式IVa反应产物
Figure A9511712800721
与活性草酸衍生物缩合，例如与式Y3-C(＝O)-C(＝O)-Y′3(IIc)的化合物缩合，其中Y3和Y′3为相同或不同的亲核离去基团，Y3优选为卤素，Y’3优选为醚化羟基，如低级烷氧基。采用通常方法硝化式IVb反应产物，例如用硝酸和硫酸，然后还原硝化产物，作为中间产物，形成了式IVc化合物，
Figure A9511712800722
并且在其形成的条件下就地环化，形成了相应的式IV化合物，其中n为0，A’4为次甲基。
式IIe化合物被依次得到，例如，通过水解相应的式IIh化合物
Figure A9511712800731
或通过还原相应的式IIi二硫化物
Figure A9511712800732
例如用硫化硫酸钠。
对式IV化合物的制备，其中A3是氧，A2为亚甲基，A′4为次甲基及n为0，也能采用通常方法使式IIj化合物
Figure A9511712800741
与式Hal-CH2-C-(＝O)-CH2-R4(IIk，Hal＝卤素)的ω-卤代乙酰乙酸酯缩合，采用通常方法，从式IIk反应产物中除去卤素，例如，在四氢呋喃中用氢化钠处理，随着环的扩大，用通常方法将所得式IIm产物
Figure A9511712800743
中的硝基还原成胺基，例如，通过在乙醇中，用阮内镍通过催化氢化进行，以及用通常方法，例如，在叔胺如三乙胺存在下，在二氯甲烷中，使反应产物与活性草酸衍生物缩合，例如，与式Y3-C(＝O)-C(＝O)-Y′3(IIc)的化合物缩合，其中Y3和Y′3是相同或者不同的亲核离去基团，Y3优选为卤素，Y′3优选为醚化羟基，比如低级烷氧基，同样，在其形成的条件下，形成的作为中间产物的式IVc化合物现场环化，形成相应的式IV化合物，其中n为0，A′4为次甲基。
对于式IV化合物的制备，其中A3是氧或者特别为硫，A2为亚甲基，A′4为次甲基，n为0，可采用通常方法，使式IIg化合物中的羰基转化成硫羰基，例如根据Lawasson进行。使IIh反应产物
Figure A9511712800752
与式Hal-CH2-COOR(IIi；R＝低级烷基)的卤代乙酸酯缩合，用三苯膦处理式IIj反应产物
采用通常方法，依照上述方法得到的化合物能被转化成不同的式I化合物。
例如，其中R4为羧基的式I化合物能被酯化成相应的R4为酯化羧基的式I化合物。类似的，R4为游离或是酯化的羧基的式I化合物能被胺化形成R4为酰胺化羧基的相应的式I化合物。相反地，其中R4为氰基，或酯化或酰胺化羧基的式I化合物，能被水解形成R4和任意R5为羧基的相应的式I化合物，也能水解R5氰基成为氨基甲酰基。
此外，在得到的A3是硫的式I化合物中，硫基团用通常方法能被氧化成亚磺酰基、或者磺酰基、例如，用一个合适的过氧化物氧化，比如，间-氯过苯甲酸或过-苯二甲酸。
而且，式I化合物中R1和/或R2为氢，氢原子能被除氢外的基团R1和/或R2取代。
例如，低级链烷酰基能用通常方法引入，例如，通过与活性低级链烷酸衍生物，比如低级链烷酰氯化物或低级链烷酸腈，在三氯化铝存在下进行反应。并且，在与低级链烷酰腈反应的情况下，如果需要，在三氯化硼存在下进行，优选在卤代碳氢化物中，如果需要在沸腾的温度下进行。
所得的盐、用已知的本专业方法，能被转化成游离化合物。例如，通过用碱处理，碱如碱金属氢氧化物、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐，或者前面所述另一种成盐碱、或者通过用酸处理，如无机酸，例如盐酸，或者前面所述的另一种成盐酸。
所得的盐，用已知的本专业方法，能被转化成不同的盐；酸的加成盐，例如，通过用合适的不同酸的金属盐处理，如用钠、钡、或银盐处理，在合适的溶剂中，所产生的无机盐是不溶的，因而被从反应平衡中和释放了游离酸的碱盐中除去，并且再次转化成盐。
式I的化合物以及它们的盐可从水合物的形式得到，或者其中可以包括结晶用的溶剂。
由于新化合物的游离形式与它们盐形式之间的紧密关系，为了合适方便地理解，在上文和下文所述的任何游离化合物和它们的盐，都分别被理解为包括相应的盐和游离化合物。
所得的非对映异构的混合物和外消旋混合物能用已知方法根据成份之间理化性质的不同被分离为纯非对映异构体或外消旋体，例如：通过层析和/或分极结晶。
所得的外消旋体也能根据已知方法被拆分成光学对映体，例如，借助微生物、通过在光学活性溶剂中的重结晶，或者通过使所得的非对映异构体混合物或外消旋体与光学活性辅助化合物的反应，例如，依靠存在于式I化合物中的酸、碱或功能性修饰基团，用一个光学活性的酸，碱或光学活性醇，形成非对映异构体盐的混合或官能衍生物如酯，并且合适的常规方法从可分离的需要的对映体中分离出非对映异构体。适合于该目的的碱、酸和醇如光学活性生物碱，比如，马钱子碱，辛可宁或二甲氧基马钱子碱，或者D-或L-(1-苯基)乙胺，3-甲基哌啶，麻黄碱，苯异丙胺和按类似合成方法得到的碱，光学活性羧酸或磺酸，比如奎尼酸、或D-或L-酒石酸、D-或L-二邻甲苯甲酰酒石酸、D-或L-苹果酸、D-或L-扁桃酸、或D-或L-樟脑酸，和光学活性醇，比如，2-莰醇，或者D-或L-(1-苯基)乙醇。
本发明还涉及方法中的一些方式，依此，在方法的任何步骤中作为中间产物而得到的化合物被用为起始原料，其它步骤继续进行，或者起始原料被以盐的形式采用，或者，特别是起始原料在反应的条件下被形成。
本发明还涉及了特别是为制备本发明的化合物的新的起始原料，特别是可产生前述优选的式I化合物的那组起始原料。还涉及了它们的制备过程，以及它们作为中间产物的应用。
本发明还涉及了含有作为活性成分的本发明化合物或其药物上可接受盐的药物组合物，还涉及其制备方法。
含本发明化合物或药物上可接受盐的本发明药物组合物对于温血动物是肠道给药，比如口服，也可直肠和非肠道给药，组合物由药理活性成分单独组成，或者与药物上可接受的载体共同组成、活性成分的每日剂量依赖于年龄、个体条件、而且依赖于给药途径。
新的药用组合物的组成，如约10％到约80％，优选为从约20％到约60％的活性成分。以肠道的或非肠道给药的本发明药物组合物是以每单位剂量形式给药的，比如，以糖衣丸、片剂、胶囊、或栓剂、还有要瓿剂的单位剂量形式。它们用已知的本专业方法被制备、例如，借助于通常的混合粒化、调制、溶解或冷冻干燥程序。例如，口服给药的药物组合物可以按如下方法得到：将活性成份与固化载体结合、任意地颗粒化所得的混合物，并且，产生混合物或颗粒、如需要或必要、在加入合适的赋形剂后，形成片剂、或糖衣丸心。
合适的载体特别是填充物，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、纤维素制品和/或磷酸钙，例如，磷酸三钙，或磷酸氢钙。还有粘合剂，例如淀粉糊，用例如谷物、小麦、稻米或土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮制得。如需要崩解剂，包括如上述淀粉，还有羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷、琼酯、藻酸或其盐如藻酸钠。赋形剂特别是流动(flow)试剂，流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酯镁或硬脂酸钙，和/或聚乙烯甘醇，提供具有合适的、任意的肠包衣糖衣丸心，特别用的是浓缩的糖溶液，其中可含有***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、和/或二氧化钛，或在合适的有机溶剂中的包衣溶液，或在溶剂混合物中的包衣溶液、以制备肠衣，制备合适的纤维素溶液，如、邻苯二甲酸乙酰纤维素，或邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、染料或颜料可被加入糖衣丸包衣片中，例如，为了识别的目的，或指示不同剂量的活性成分。
其它口服给药的药物组合物是硬胶囊和软密封胶囊，它由明胶和塑化剂，如甘油或山梨醇密封。硬脂囊含有颗粒形式的活性成分，例如带有填充物的附加剂，填充物如乳糖、粘合剂如淀粉，和/或glidants，如滑石粉或硬脂酸镁，如果需要，可加稳定剂。软胶囊的活性成分优选为溶于或悬浮于稳定的溶液中，稳定的溶液如油脂，石蜡油或液态聚乙二醇，同样也可以加稳定剂。
适合于直肠给药的药物组合物如栓剂，是由活性成分与栓剂基础物质结合而组成的。合适的药剂基础物质如天然或合成的甘油三酯、石蜡碳氢化合物、聚乙二醇或高级链烷醇。石蜡碳氢化物、聚乙二醇或高级链烷醇。也可能用明胶直肠胶囊，它是活性成分与基础物质的结合物，合适的基础物质如液体甘油三酯，聚乙二醇或石蜡碳氢化合物。
以合适的，特别是水溶形式的活性成份水溶液对于肠胃外给药是合适的、如以水溶性盐的形式。并且活性成分的悬浮液也是合适的，如相应的油性注射悬浮剂。所用的为合适的亲脂性溶剂或赋形剂，如油脂：如芝麻油或合成的脂肪酸脂，例如油酸乙酯或甘油三酯。水溶性注射悬浮液含有粘度增强物质，如羧甲基纤维素钠，山梨醇，和/或葡聚糖，也可任意地加稳定剂。
活性成分的剂量取决于温血动物的种类，年龄和个体条件，也取决于给药途径。在正常情况下，对于约75kg体重的病人口服给药的每天剂量估计约为从约10mg到约500mg。
采用下述实施例说明本发明；温度指摄氏度，压力指毫巴。本发明4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-X-3a，6-二氮杂非那烯(diazaphenalenes)的环原子按下列方式定位：
Figure A9511712800801
实施例1：3，3-二氢-6H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮
将1.03g(6.86mmol)3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基胺溶于23ml(167.7mmol)草酸二乙酯中，于80℃和20毫巴压力下在旋转蒸发器上旋转所得溶液22小时。过滤所得的悬浮液，用***洗涤残留物并减压60°下干燥。得到1.05g(5.14mmol＝75％)的标题化合物，为棕色结晶；m.p.288℃，之后在200℃和0.13毫巴压力下升华；1H-NMR(D6-DMSO，300 MHz)：4.03(t，J＝4.8Hz，2H，H2C-N)；4.32(t，J＝5.0Hz，2H，H2C-O)；4.03(t，J＝4.8Hz，2H，H2C-N)；6.69-6.77(m，2H，H(芳香)C(4，6))；7.00-7.05(m，1H，H(芳香)C(5))；12.02(sbr，1H，HN)；13C-NMR(D6-DMSO，74MHz)：40.35(H2C-N)；63.61(H2C-O)；108.08(HC)；110.66(HC)；114.06(C)；123.97(HC)；126.62(C)；143.88(C(1))；153.29(C＝O)；154.22(C＝O).实施例2：按类似于实施例1的方法，得到下述式I化合物：8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯；8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸；8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-(N-苯基)-乙酰胺；8-氯-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3，4，5-三酮；8-氯-1，4，5-三酮-2，3，5，6-四氢-1H，4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯；8-溴-1，4，5-三酮-2，3，5，6-四氢-1H，4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯；8-氯-1，4，5-三酮-2，3，5，6-四氢-1H，4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸；8-溴-1，4，5-三酮-2，3，5，6-四氢-1H，4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸；8-氯-1，4，5-三酮-2，3，5，6-四氢-1H，4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-(N-苯基)-乙酰胺；8-溴-1，4，5-三酮-2，3，5，6-四氢-1H，4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-(N-苯基)-乙酰胺；4，5-二酮-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯；4，5-二酮-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸；4，5-二酮-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-(N-苯基)-乙酰胺；8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯；8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸；及8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-(N-苯基)-乙酰胺。实施例3：按类似于实施例1的方法，也可制备下述式I化合物：8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-2-基-乙酸乙酯；8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-2-基-乙酸；8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-2-基-乙酸-N-苯基酰胺；8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-2-基-乙酰胺；8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-2-基-乙腈；8-溴-2(1H-四唑-5-基甲基)-2，3-二氢-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮。
实施例4：8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯
在-10°用12ml发烟硝酸硝化溶于12ml浓硫酸中的4.58g(11mmol)的7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基-乙酸乙酯，在0℃搅拌混合物过夜以完成反应，将其倾入冰水中并用乙酸乙酯提取3次，用水、饱合碳酸氢钠溶液和饱合氯化钠溶液洗涤有机相并用硫酸镁干燥，除去溶剂。将粗品的、硝化的中间产物溶于50ml丙酮中，并于0℃将其缓慢滴入在约10％盐酸中的140ml 15％ TiCl3、75ml水和110ml丙酮的混合物中，并在0℃搅拌混合物18小时。滤出所得的白色沉淀，用大量的水洗至中性并在高真空60°下干燥。得到2.51g(6.52mmol)＝59％的8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯，米色粉末；
    1H-NMR(CDCl3，300MHz)：1.25(t，3H)；2.69(dd，1H)；2.99(dd，1H)；3.26(dd，1H)；3.38(dd，1H)；4.11(q，2H)；5.70(m，1H)；7.11(d，1H)；7.22(d，1H)；11.78(sbr，1H)；13C-NMR(CDCl3，75MHz，APT)：15.2(CH3)；28.7(CH2)；36.6(CH2)；48.1(C)；62.2(CH2)；117.8(C)；117.9(CH)；121.2(C)；124.0(C)；126.5(CH)；127.9(C)；155.0(NC＝O)；155.6(NC＝O)；171.0(C＝O)；FD-MS：284，286(M+)；analysis：C43.98％(43.65)；H3.72％(3.40)；N7.13％(7.27)；TLC：(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)Rf＝0.53.起始原料的制备如下所述：a)3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基-乙酸乙酯
将8g(34mmol)(4H-苯并[1，4]噻嗪-3-亚基)乙酸乙酯溶于50ml乙醇中，并加入0.5ml 0.1％乙醇的溴代甲酚绿色溶液和0.5ml 5NHCl/乙醇。在室温下分四次加入2.14g(34mmol)氰基硼氢化钠，并通过滴加HCl/乙醇保持反应混合物酸性。室温搅拌2个小时至反应完全后，旋转蒸发涂去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥、浓缩、在硅胶柱上纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝8∶2)。得到6.1g(25.6mmol)＝75％的(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]-噻嗪-3-基)-乙酸乙酯，黄色油状物。
                                                                         1H-NMR(CDCl3，200MHz)：1.28(t，3H)；2.51-2.89(m，3H)；3.05(dd，1H)；4.07(m，1H)；4.17(q，2H)；4.60(sbr，1H，NH)；6.48(dd，1H)；6.62(m，1H)；6.85-7.02(m，2H)，13C-NMR(CDCl3，50MHz)：15.3；31.4；41.6；48.4；61.8；116.7(2x)；119.1；126.9；128.6；142.1；172.8；FD-MS：237(M+)；TLC：(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)Rf＝0.24.b)7-溴-3， 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基-乙酸乙酯
将3.7g(20.6mmol)N-溴代丁二酰亚胺的45ml二甲基甲酰胺溶液在0°下滴加到4.9g(20.6mmol)(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯的45ml二甲基甲酰胺溶液中，并在室温下搅拌混合物18小时，在50°，高真空下挥发溶剂，将所得的油溶于二氯甲烷中，用水和饱和氯化钠洗涤，有机相用硫酸镁干燥，浓缩，硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)。得到6.3g(97％)7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基乙酸乙酯，为黄色油状物。
    1H-NMR(CDCl3，300MHz)：1.28(t，3H)；2.54-2.84(m，3H)；3.00(dd，1H)；4.06(m，1H)；
4.18(q，2H)；4.68(sbr，1H，NH)；6.36(d，1H)；6.97(dd，1H)；7.11(d，1H)；13C-NMR(CDCl3，
75MHz)：15.2；31.1；41.5；48.3；61.9；110.3；117.9；118.4；129.6；130.6；141.1；172.7；
FD-MS：315，317(M+)；TLC：(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)Rf＝0.09.c)2-(7-溴-3-乙氧羰甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)2-氧代-乙酸乙酯
2.8ml(25.27mmol)草酸单乙基酯氯化物在0°氩气气氛中加入6.66g(21.06mmol)(7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基-乙酸乙酯和5.9ml(42.12mmol)三乙胺的5ml二氯甲烷溶液中，混合物在室温下被搅拌2小时，用40ml-二氯甲烷稀释，用饱和氯化钠溶液、2N HCl、水洗涤，用饱和氯化钠溶液再次洗涤、有机相用硫酸镁干燥，浓缩、硅胶上色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝17∶3)。得到8.1g(19.5mmol)(96.4％)(7-溴-3-乙氧羰甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]-噻嗪-4-基)-氧代-乙酸乙酯，为桔黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：presumably mixture of rotamers：1.10-1.30(2xt，3H)；2.55(dbr，2H)；3.00(ddbr，1H)；3.49(ddbr，1H)；4.02-4.18(quart，m，4H)；5.49(m，1H)；6.89(d，1H)；7.18(dd，1H)；7.40(d，1H).FD-MS：415，417(M+)；TLC：(石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)Rf＝0.28.
实施例5：8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸
将4.1g(10.64mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯与26.6ml 2N氢氧化钠水溶液一起在180ml甲醇中于室温下搅拌4小时，然后4用48ml 2N盐酸酸化。滤出产生的沉淀，用大量的水洗成中性、高真空(60°)干燥。得到3.62g(10.12mmol)＝95％8-溴-4，5-二氧代-2，3，6，5，6-四氢-4H-1硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸，白色粉末，mp：＞300°
                                                     1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.55(dd，1H)；2.76(dd，1H)；3.27(m，2H)；5.48(m，1H)；7.06(d，1H)；7.22(d，1H)；12.11(sbr，1H)；12.59(sbr，1H)；13C-NMR(CDCl3，75MHz，APT)：28.0(CH2)；36.5(CH2)；46.9(C)；62.2(CH2)；115.6(C)；115.7(CH)；121.6(C)；123.4(C)；124.1(CH)；129.0(C)；154.1(NC＝O)；154.9(NC＝O)；172.4(C＝O)；FD-MS：356，358(M+)；analysis：C 40.69％(40.35)；H2.67％(2.54)；N7.88％(7.84).
实施例6：8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸钠盐
将5.6ml 0.1N碳酸氢钠溶液加入到200mg(560mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，6，5，6-四氢-4H-1硫杂-3a，6-硫杂-非那烯-3-基-乙酸的40ml水的悬浮液中，混合物在回流下沸腾1小时，过滤，并且冷冻干燥。
实施例7：8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸钾盐
制备方法类似于实施例6。
实施例8：8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸三乙铵盐
将200mg(560mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸的40ml 1N碳酸氢三乙铵悬浮液在60℃加热一小时、过滤、在旋转蒸发器/高真空下浓缩，从8ml水中冷冻干燥得到。
实施例9：2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺
在室温，氩气气氛中将274μl(3mmol)苯胺加入714.4mg(2mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸，540.5mg(4mmol)，1-羟基苯并***和766.8mg(4mmol)N-乙基-N′-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亚胺盐酸化物(EDC)的10ml二甲基甲酰胺溶液中，搅拌混合物24小时。将混合物倾入冰水中，过滤出沉淀。用大量的水洗涤，在高真空度下(60°)干燥。得到741.5mg(1.72mmol)＝86％的2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺，为棕色粉末。
              1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)：2.62(dd，1H)；2.90(dd，1H)；3.30(m，2H)；5.68(m，1H)；7.06(m，2H)；7.30(m，3H)；7.55(m，2H)；10.00(sbr，1H)；12.10(sbr，1H)；EI-MS：433，431(M+)；313，311；299，297；analysis：contains 0.41％water：C50.00％(49.80)；H3.35％(3.30)；N9.49％(9.68).
实施例10：用实施例9所描述的相类似的方法，以相应的游离胺(一级、二级、苯胺)做为偶合物也可以制备下列酰胺：2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺；mp：148-152°；
                             1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)：2.27-2.85(m，approx.
2H)；3.10-3.40(m，approx.2H)；3.18(s，3H)；5.55(m，1H)；7.00-7.48(m，7H)；12.05
(sbr，1H)；
FD-MS：445，447(M+)；analysis：C49.69％(51.13)；H 3.78％(3.61)；N10.43％(9.41)；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；产率92％，mp：260-261°；
                                   1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.72(dd，1H)；3.05(dd，1H)；3.27(s，2H)；5.67(m，1H)；7.09(d，1H)；7.22(d，1H)；7.28(d，1H)；7.46(d，1H)；12.14(sbr，1H)12.26(sbr，1H)；FAB-MS：439，414(M+)；analysis：C39.03％(41.01)；H3.19％(2.52)；N12.00％(12.75)；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-环丙基-甲基-乙酰胺；产率82％，mp：250-253°；
                                                1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：0.12-0.14(m
2H)；0.36-0.40(m，2H)；0.84-0.89(m，1H)；2.35-2.68(m，2H)；2.89-2.95(m，2H)；3.19-3.29
(m，2H)；5.55(m，1H)；7.07(d，1H)；7.25(d，1H)；8.04-8.08(m，1H)；12.11(sbr，1H)；FD-MS
409，411(M+)；analysis：C45.19％(46.84)；H4.00％(3.93)；N9.78％(10.24)；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-环丙基-乙酰胺、产率60％，mp：180-185°；
                                 1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：0.34-0.39(m，2H)；0.55-0.61(m，2H)；0.84-0.89(m，1H)；2.29-2.61(m，approx.3H)；3.20(sbr，2H)；5.53(m，1H)；7.07(d，1H)；7.24(d，1H)；8.04(d，1H)12.01(sbr，1H)；FD-MS：395，397(M+)；2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酸叔丁基酯；产率96％，mp：149-154°；
                                                                   1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：0.92(d，9H)；1.40(d，9H)；2.80-2.92(m，1H)；3.13-3.20(m，2H)；4.01(dd，1H)；5.55(m，1H)；7.07(m，1H)；7.26(m，1H)；8.08(dd，1H)；12.09(sbr，1H)；FAB-MS527，529(M+＋1)；492，494(M-tBu)；analysis：C50.19％(49.32)；H3.35％(5.36)；N7.36％(7.98)；TLC：(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)Rf＝0.26；N-金刚烷-1-基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)乙酰胺；mp：210-215°；
                     FD-MS：489，491(M+)；analysis：C53.51％(53.88)；H5.77％(4 93)；N10.00％(8.57).2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N，N-二丁基-乙酰胺；产率：77％；
                 1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：0.81-0.91(m，6H)；1.17-1.27(m，4H)；1.39-1.43(m，4H)；2.44-2.86(m，2H)；3.15-3.30(m，6H)；5.50(m，1H)；7.08(m，1H)；7.25(m，1H)；12.13(sbr，1H)；FAB-MS：468，470(M+＋1)；analysis：C 50.67％(51.28)；H5.44％(5.59)；N9.07％(8.97).2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-氧代-氮杂环庚-3-基)乙酰胺；产率45％，mp：305-307°；
                                          1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.17-1.89(m，6H)；2.18-3.30(m，6H)；4.38(m，1H)；5.53(m，1H)；7.07(m，1H)；7.25(m，1H)；7.77(m，1H)；7.97(m，1H)；12.11(sbr，1H)；FAB-MS：467，469(M+＋1)；analysis：C50.26％(50.67)；H4.62％(4.48)；N9.86％(9.33)；N-烯丙基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺；产率：49％，mp：150-153°；
                                       1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.42(dd，1H)；2.58(dd，1H)；3.21(d，2H)；3.69(m，2H)；5.03-5.15(m，2H)；5.56(m，1H)；5.74-5.84(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；7.77(m，1H)；8.16(t，1H)；12.11(sbr，1H)；EI-MS：395，397(M+)；analysis：C44.83％(45.47)；H3.69％(3.56)；N10.33％(10.60)；8-溴-3-[2-(2，3-二氢-引哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3-二氢-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮；产率：99％(米色结晶)，mp：270-273°；
                                                      1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)3.00-3.62(m，approx.6H)；4.02(d，2H)；5.64(m，1H)；7.00-7.28(m，5H)；8.08(d，1H)；12.1(sbr，1H)；FD-MS：457，459(M+)；analysis：C51.20％(52.41)；H4.18％(3.52)；N10.20％(9.71)；8-溴-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-2，3-二氢-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮；产率：89％，米色结晶，mp：170-172°；
                           1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.40-1.60(m，8H)；2.30-3.60(m，6H)；5.52(m，1H)；7.07(d，1H)；7.24(d，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS：423，425(M+)；analysis：C47.60％(48.12)；H4.36％(4.28)；N9.80％(9.90)；8-溴-3-[2-(2-甲基-氮丙啶-1-基)-2-氧代-乙基)-2，3-二氢-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮；产率：62％，(米色结晶)，mp：193-195°；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.08(m，3H)；2.62(m，2H)；3.21-3.72(m，approx.5H)；3.90-4.41(m，1H)；5.57(m，1H)；7.07(d，1H)；7.24(d，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS：395，397(M+)；analysis：C43.81％(45.47)；H3.77％(3.56)；N11.66％(11.60).2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-乙酰胺；产率69％(米色结晶)；mp：190-192°；
                                                                 1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.28-2.72(m，2H)；3.10-3.20(m，4H)；3.21(2xs，6H)；4.32(t，1H)；5.58(m，1H)；7.07(d，1H)；7.24(d，1H)；8.09(t，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS：443，445(M+)；analysis：C41.74％(43.25)；H4.06％(4.08)；N9.10％(9.46)；4-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯；产率59％(米色结晶)；mp：145-147°；
                                                                  1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.60-2.95(m，2H)；3.22(m，2H)；3.80(s，3H)；5.68(m，1H)；7.07(d，1H)；7.23(d，1H)；7.70(d，2H)；7.91(d，2H)；10.20(s，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS：489，491(M+)；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-乙酰胺；产率：97％(米色结晶)；mp：323-325°；
                                                                    1HNMR(d6-DMSO，300MHz)：1.62-1.73(m，4H)；2.60-2.95(m，6H)；3.22(m，2H)；5.65(m，1H)；6.90-7.30(m，5H)；9.25(s，1H)；12.15(sbr，1H)；FD-MS：485，487(M+)；analysis：C54.28％(54.33)；H4.18％(4.14)；N9.51％(8.64)；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-呋喃-2-基-甲基-乙酰胺；产率82％(米色结晶)；mp：202-203°；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.20-2.71(m，2H)；3.21(m，2H)；4.23(m，2H)；5.68(m，1H)；6.22(d，1H)；6.39(d，1H)；7.07(d，1H)；7.22(d，1H)；7.58(d，1H)；8.48(t，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS：435，437(M+)；analysis：C46.31％(46.80)；H3.33％(3.23)；N9.66％(9.63).2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；产率38％，棕色晶体；m.p.135-137℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.20-2.71(m，2H)；3.21(m，6H)；3.23(s，3H)；5.68(m，1H)；7.07(d，1H)；7.22(d，1H)；8.08(m，1H)；12.12(sbr，1H)；FD-MS：413，415(M+)；analysis：C42.96％(43.49)；H3.92％(3.89)；N10.01％(10.14).
实施例11：1-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-环丙烷-羧酸甲酯
在室温下氩气气氛中，将165.2mg(1090mmol)1-氨基环丙烷-1-羧酸甲酯氢氯化物加到259.6mg(727mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸、196.4mg(1454mmol)1-羟基苯并***、2.79mg(1454mmol)N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺氢氯化物(EDC)和153μl(1090mmol)三乙胺的10ml二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物搅拌48小时，混合物倾入酸化冰水中并滤出沉淀，用大量的水洗涤并在高真空(60°)干燥，得到220.3mg(485mmol)＝67％的1-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]环丙烷羧酸甲酯，为棕色粉末；m.p.186-188℃；
       1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.02(m，2H)；1.34(m，2H)；2.37-2.59(m，approx.3H)；3.21(sbr，2H)；3.58(s，3H)；5.54(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；8.65(s，1H)；12.11(sbr，1H)，FAR-MS：454，456(M+)；analysis：C44.95％(44.23)；H3.82％(3.55)；N9.24％(9.25).
实施例12：按类似于实施例11的方法，还可以与作为偶合物的胺氢氯化物反应得到下述酰胺：
N-金刚烷-2-基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺；产率：91％；m.p.：183-185℃；
                                             1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.40-2.00(m，
approx.15H)；2.74(m，1H)；3.19(m，2H)；3.82(m，1H)；5.57(m，1H)；7.07(d，1H)；7.26(d，
1H)；7.84(d，1H)；12.10(sbr，1H)；FAB-MS：490，492(M+＋1).
analysis：C53.58％(53.88)；H5.08％(4.93)；N8.67％(8.57)；
N-双环[2.2.1]庚-2-基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺；产率：88％；m.p.215-222℃；
                                                 1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：0.8-
1.8(m，approx.7H)；2.00-2.40(m，approx.3H)；2.65(m，1H)；3.16(m，2H)；3.87(m，1H)；
5.54(m，1H)；7.07(d，1H)；7.25(d，1H)；7.91(m，1H)；12.10(sbr，1H)；FAB-MS：450，452
(M+＋1)；analysis：C45.56％(46.26)；H4.26％(4.10)；N11.88％(11.99)；
2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-叔丁氧基-乙酰胺；产率：29％；m.p.：175-180℃；
                               1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.14(s，9H)；2.25-
3.40(m，4H)；5 55(m，1H)；7.07(m，1H)；7.27(m，1H)；10.45(sbr，1H)；12.11(sbr，1H)；
FAB-MS：428，430(M+＋1)；
N-苄氧基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺；产率：93％；m.p.：140-148℃；
                                              1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.28-2.45(m，2H)；
3.12-3.23(m，2H)；4.77(q，2H)；5.55(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；7.38(sbr，5H)；
11.14(sbr，1H)；12.12(sbr，1H)；FAB-MS：462，464(M+＋1)；analysis：C 49.14％(49.36)；
H3.77％(3.49)；N9.72％(9.09).
2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-丙-2-炔基-乙酰胺；产率：73％；m.p.：181-182℃；
                                   1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.40(dd，1H)；2.68(dd，1H)；3.13(s，1H)；3.20(d，2H)；3.85(m，2H)；5.54(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；8.46(m，1H)；12.11(sbr，1H)；FAB-MS：394，396(M+＋1).
2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丙二酸二甲酯；产率：51％；棕色结晶；m.p.：143-145℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.38(m，1H)；2.80(m，1H)；3.20(m，2H)；3.72(s，6H)；5.17(d，1H)；5.57(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；9.01(t，1H)；12.11(sbr，1H)；FD-MS：485，487(M+)；analysis：C 40.68％(41.99)；H3.47％(3.32)；N8.64％(8.64).
2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-氰基甲基-乙酰胺；产率：54％；棕色结晶；m.P.：212-214℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.40-2.50(m，1H)；2.70(m，1H)；3.20(m，2H)；3.72(s，6H)；4.13(d，1H)；5.57(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；8.75(t，1H)；12.11(sbr，1H)；FD-MS394，396(M+)；
3-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丙酸甲酯；产率：43％；棕色结晶；m.p.240-242℃；
                 1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.25-2.75(m，approx.4H)；3.18(s，2H)；3.28(t，2H)；3.60(s，3H)；5.57(m，1H)；7.07(m，1H)；7.23(m，1H)；8.13(t，1H)；12.11(sbr，1H).FD-MS：441，443(M+)；
N-烯丙氧基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺；产率：77％；棕色结晶；m.p.：162-165℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.23-2.40(m，2H)；3.18(m，2H)；4.23(m，2H)；5.25(2xd，2H)；5.57(m，1H)；5.90(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；11.09(sbr，1H)；12.11(sbr，1H)FD-MS：411，413(M+)；analysis：C43.53％(43.70)；H3.72％(3.42)；N10.47％(10.19)；
2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-甲氧基-乙酰胺；产率：90％；棕色结晶；m.p.182-185℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.23-2.40(m，2H)；3.19(m，2H)；3.58(s，3H)；5.57(m，1H)5.90(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m，1H)；11.14(sbr，1H)；12.10(sbr.1H)；FD-MS：385.387(M+)；analysis：C39.03％(40.43)；H3.50％(3.13)；N10.24％(10.88)；
实施例13：2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯
在60℃氩气气氛中，加热754.5mg(2.11mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸、5906mg(2.32mmol)N，N-二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、705.3μl三乙胺和300.5μl邻氨基苯甲酸甲酯的10ml二甲基甲酰胺溶液3小时，然后向其中加入590.6mg(2.32mmol)BOP-Cl(＝二(氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)和705.3μl三乙胺，并在60℃继续搅拌混合物2小时和在室温搅拌15小时。将混合物倾入酸化冰水中并过滤所得的沉淀，用大量水洗至中性并在高真空干燥(60°)，得到987.2mg(2.01mmol)＝95％的2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯，棕色粉末；m.p.：165-175℃；
                                                           1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.72-2.97(m，2H)；3.24-3.33(m，2H)；3.83(s，3H)；5.63(m，1H)；7.09(d，1H)；7.22(t，1H)；7.28(d，1H)；7.61(t，1H)；7.89(d，1H)；8.12(d，1H)；10.58(sbr，1H)12.13(sbr1H)；FAB-MS：490，492(M+＋1)；analysis：C46.98％(48.99)；H3.51％(3.29)；N8.70％(8.57).
实施例14：按类似于实施例13的方法也可以制备得到3-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丁-2-烯酸甲酯；产率：47％，为棕色粉末；m.p.：160-167℃；
                                        FD-MS：453，455(M+)；analysis：C45.38％(44.95)；H3.80％(3.55)；N9.35％(9.25).
实施例15：2-[2-(8-溴-4，5-二氧代2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸
将5ml 2N氢氧化钠溶液加到149mg(303.9mmol)2-[2-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯的80ml甲醇浆液中并在室温搅拌反应混合物4.5小时。向其中加入8ml 2N盐酸，在旋转蒸发器上除去甲醇并滤除所得的沉淀。用大量水洗至中性并在高真空干燥(60°)，得到105mg(220mmol)＝73％的2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸，棕色粉末。m.p.：205-212℃；
                                                                         1H-NMR
(d6-DMSO，300MHz)：2.72-2.97(m，2H)；3.23-3.33(m，2H)；5.63(m，1H)；7.09(d，1H)；7.17
(t，1H)；7.27(d，1H)；7.60(t，1H)；7.86(d，1H)；8.39(d，1H)；11.21(sbr，1H)12.12(sbr，1H)；
FD-MS：475，477(M+)；analysis：C45.04％(47.91)；H3.03％(2.96)；N8.35％(8.82).
实施例16：按类似于实施例15的方法，也可制备下述化合物：3-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丙酸；产率：79％，为棕色粉末；m.p.284-286℃；
    1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.25-2.75(m，约4H)；3.18-3.28(m，approx.4H)；5.59(m，1H)；7.07(d，1H)；7.23(d，1H)；8.08(t，1H)；12.15(sbr，2H)；FD-MS：427，429(M+)；[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-乙酸；产率：42％，为白色结晶；m.p.193-195℃；
                                                             1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.20-3.75(m，约6H)；5.57(m，1H)；7.07(d，1H)；7.24(d，1H)；8.18(t，0.5H)；8.67(d，0.5H)；12.13(sbr，1H).FD-MS：413，415(M+)；
实施例17：1-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-环丙烷-羧酸
将10m 12N盐酸溶液加到84.3mg(186mmol)1-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3杂6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-环丙烷-羧酸甲酯的40ml二噁烷溶液中并在室温搅拌反应混合物18小时。向其中加入20ml盐酸并将混合物在室温搅拌24小时，在旋转蒸发器上浓缩。用大量水将所得的沉淀洗至中性并在高真空干燥(60°)，得到53.2mg(121mmol)＝65％的1-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-环丙烷-羧酸，棕色粉末。m.p.300-302℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：0.97(m，2H)；1.30(m，2H)；2.36-2.63(m，approx.3H)；3.21(sbr，2H)；5.52(m，1H)；7.07(m，1H)；7.24(m1H)；8.55(s，1H)；12.09(sbr，1H)；12.36(sbr，1H)；FAB-MS：440，442(M+).
实施例18：2-[2-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-3，3二甲基-丁酸
将2ml三氟乙酸加到113mg(214.6mmol)2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酸叔丁基酯的5ml二氯甲烷溶液中并在室温搅拌反应混合物5小时。在旋转蒸发器上蒸除溶剂，将残留物溶于1ml二甲基甲酰胺中并在50ml冰水中搅拌。滤出产物沉淀，用大量水洗涤并在高真空干燥(60°)，得到32.8mg(70mmol)＝33％的[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酸，白色粉末。m.p.195-198℃；
                                1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：0.93(d，9H)；2.85-2.96(m，1H)；3.15-3.19(m，2H)；4.10(dd，1H)；5.55(m，1H)；7.07(m，1H)；7.26(m，1H)；8.10(dd，1H)：12.12(sbr，1H)；12.55(sbr，1H)；FAB-MS：470，472(M+＋1)；TLC：(二氯乙烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.07.
实施例19：2，2-二甲基-丙酸(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氧基甲酯
将201.4mg(563.9mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸、42.9mg(310.1mmol)K2CO3和98.3μg(676.6mmol)新戊酸氯代甲酯在5ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物倾入冰水中并在50℃略微浓缩，过滤沉淀的产物，用水洗涤并在高真空干燥(60°)，得到56.5mg(120mmol)＝21％的2，2-二甲基-丙酸(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氧基甲酯，白色粉末。m.p.163-167℃；
                                                      1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.07-1.24(m，9H)；2.65-2.93(m，2H)；3.20(m，2H)；5.48(m，1H)；5.70(m，2H)；7.06(d，1H)；7.25(d，1H)；12.14(sbr，1H)；FD-MS：470，472(M+).
实施例20：按类似于实施例19的方法，也可制备苯甲酸(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氧基甲酯；产率：71％；m.p.140-148℃；
                                           1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.65-2.98(m，2H)；3.20(m，2H)；5.52(m，1H)；5.96(m，2H)；7.07(d，1H)；7.24(m.1H)；7.57(m，2H)；7.70(m，1H)；8.00(m，2H)；12.11(sbr，1H)；FD-MS：490，492(M+)；分析：C48.89％(48.89)；H3.23％(3.08)；N5.96％(5.70).
实施例21：按类似于实施例9的方法，也可制备8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸甲氧羰基甲酯；产率：56％，m.p.185-191℃；
                                                                1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.65-2.98(m，2H)；3.24(m，2H)；3.62(s，3H)；4.73(s，2H)；5.53(m，1H)；7.08(d1H)；7.26(d，1H)；12.13(sbr，1H)；FD-MS：428，430(M+)；分析：C 41.16％(41.97)；H.14％(3.05)；N7.69％(6.53).
实施例22：2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺
在螺纹弹管中将1.0g(2.6mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯于30ml 4N甲醇氨中的溶液在100℃加热8小时，滤出沉淀的产物，用乙醇洗涤并在高真空干燥(60°)，得到370mg(1.04mmol)＝40％2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺；为灰色粉末；m.p.＞320℃；
                                                   1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.32-2.70(m，2H)；3.17-3.30(m，2H)；5.52(m，1H)；6.99(sbr)；7.06(d，1H)；7.24(d，1H)；7.45(sbr，1H)；11.58(sbr，1H)；FD-MS：355，357(M+)；analysis：C40.55％(40 46)；H3.19％(2.83)；N11.40％(11.80)；TLC：(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)Rf＝0.07.
实施例23：8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙腈
在氩气气氛中，将396μl(4.32mmol)磷酰氯注射到加热至90℃的770mg(2.16mmol)2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺的20ml二甲基甲酰胺溶液中，并搅拌混合物2小时。然后将混合物倾入冰水中并滤出沉淀的产物，用大量的水洗涤并在高真空干燥(60°)。在少量硅胶上过滤所得的中间体(亚胺氯化物)，用二氯甲烷洗涤，干燥，将其溶于30ml二噁烷中并在室温用3.16ml 1N氢氧化钠溶液水解2小时。再将混合物倾入冰水中并用少量盐酸酸化。滤出沉淀的产物，用水洗涤并在高真空干燥(60°)。得到421.5mg(1.25mmol)＝58％8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙腈，赭黄色粉末，m.p.235-250℃；
                                                                         1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.95-2.99(m，2H)；3.27(m，2H)；5.55(m，1H)；7.09(d，1H)；7.29(d，1H)；12.19(s，1H)；FD-MS：337，339(M+).分析：(含约1当量水)：C40.53％(42.62)；H2.67％(2.38)；N11.52％(12.43)；TLC：(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)Rf＝0.11.
实施例24：8-溴-3-(2H-四唑-5-基甲基)-2，3-二氢-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮
在氮气气氛中，在150℃加热200mg(591mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙腈、115.3mg(1.774mmol)叠氮化钠和122.1mg(887mmol)三乙胺氢氯化物的5ml N-甲基-2-吡咯烷酮溶液4小时。使混合物冷却，然后倾入100ml冰水中，用盐酸酸化并用乙酸乙酯提取2次，每次150ml。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相并用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上蒸除溶剂并在高真空干燥残留物(60°)。将所得的油状物溶于5ml二甲基甲酰胺中，通过在100ml酸化的冰水中搅拌沉淀出产物。用水洗涤沉淀并在高真空干燥。得到101.3mg(266.4mmol)＝45％8-溴-3-(2H-四唑-5-基甲基)-2，3-二氢-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮，棕色粉末；m.p.238-242℃；1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：3.20-3.40(m，4H)；5.58(m，1H)；7.10(d，1H)；7.30(d，1H)；12.14(s，1H)16.20(sbr，1H)FD-MS：380，382(M+).
实施例25：3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯
通过对外消旋物的HPL-色谱分离，可得到对映体纯的3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯，柱：Chiracel OJ 10×50cm；己烷/乙醇＝7∶3；150ml/分钟；约45巴；det.：220nm.对映体纯馏份的进一步纯化(除去邻苯二甲酸酯)，采用的是快速色谱：硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1；[α]D＝+104.4°(c＝0.25，二甲基甲酰胺)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：同外消旋物(实施例4)；
                       EI-MS：384，386(M+)；分析：C44.42％(43.65)；H3.73％(3.40)；N7.06％(7.27).
实施例26：3(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯
按类似于实施例25外消旋物分离的方法制备。[α]D＝-111.2°(c＝0.25，二甲基甲酰胺)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：同外消旋物(实施例1)。
EI-MS：384，386(M+)；：C43.61％(43.65)；H3.59％(3.40)；N6.93％(7.27).
实施例27：3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸
按类似于实施例5的方法，从对映体纯的3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a-6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯制备；[α]D＝+94.4°(c＝0.25，二甲基甲酰胺)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：同外消旋物(实施例2)；
        EI-MS：356，358(M+)；：C40.38％(40.35)；H3.15％(2.54)；N7.36％(7.84).
实施例28：3(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸
按类似于实施例5的方法，从对映体纯的3(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯制备；[α]D＝-87.6°(c＝0.25，二甲基甲酰胺)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：同外消旋物(实施例2)；
        E1-MS：356，358(M+)；analysis：C40.35％(40.35)；H3.09％(2.54)；N7.23％(7.84).
实施例29：2-(3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺
按类似于实施例5的方法，从对映体纯的3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸制备；[α]D＝+128.0°(c＝0.25，二甲基甲酰胺)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：同外消旋物(实施例5)；
                                        EI-MS：431，433(M+)；：C49.95％(50.01)；H3.64％(3.26)；N9.19％(9.72).
实施例30：2-(3(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺
按类似于实施例5的方法从对映体纯的3(R)-8-溴-4，5-二酮-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸制备；[α]D＝-124.4°(c＝0.25，二甲基甲酰胺)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：同外消旋物(实施例5)；
                                               EI-MS431，433(M+)；：C49.96％(50.01)；H3.69％(3.26)；N9.36％(9.72).
实施例31：8-氯-2，3，5，6-二氢-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮
按类似于实施例4的方法从(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-氧代-乙酸乙酯制备。产率24％。在100℃将1.0g(2.6mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯的30ml冰乙酸和25ml 30％water2的溶液加热18小时。将溶液浓缩到几乎干燥并向其中加入300ml冰水。滤出沉淀的产物，用水洗至中性并在高真空干燥(60°)。得到670mg(1.61mmol)＝62％的8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-6-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯，白色粉末，m.p.：＞330℃；
       1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：3.20-3.23(m，2H)；4.25-4.29(m，2H)；6.93(d，1H)；7.12(d，1H)；12.11(sbr，1H)；EI-MS：254，256(M+＋1)：analysis：C47.15％(47.16)；H2.77％(2.81)；N10.92％(11.00)；TLC：(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)Rf＝0.32.起始原料的制备如下所述：a)(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-氧代-乙酸乙酯
按类似于实施例4b)的方法从7-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪(CAN：106016-84-6)制备；
            1H-NMR(CDCl3，300MHz)：1.14(t，3H)；3.21(t，2H)；4.03(t，2H)；4.16(quart，2H)；6.97(m，2H)；7.22(d，1H)；FD-MS：285，287(M+；TLC：(二氯甲烷/石油醚＝1∶1)Rf＝0.10
实施例32：8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯按类似于实施例4的方法制备；产率33％；m.p.222-226℃；
                                                              1H-NMR(CDCl3-200MHz)：1.25(t，3H)；2.69(dd，1H)；3.00(dd，1H)；3.26(dd，1H)；3.93(dd，1H)；4.18(q，2H)；5.78(m，1H)；7.08(dd，1H)；7.12(dd，1H)；12.65(sbr，1H)；FD-MS：340，342(M+)TLC：(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)Rf＝0.56.起始原料的制备如下所述：a)(7-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯
按类似于实施例4a的方法从(7-氯-4H-苯并[1，4]-3-亚基)乙酸乙酯制备；产率78％；
                           1H-NMR(CDCl3，300MHz)：1.28(t，3H)；2.57(dd，1H)；2.70(dd，1H)；2.81(dd，1H)；3.01(dd，1H)；4.06(m，1H)；4.18(q，2H)；4.67(sbr，1H，NH)；6.40(d，1H)；6.84(dd，1H)；6.98(dd，2H)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)：15.2；31.2；41.5；48.361.9；117 5，117.9；123.4；126.7；127.8；140.6；172.7；TLC：(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)Rf＝0.12.b)(7-氯-3-乙氧羰基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-氧代-乙酸乙酯
按类似于实施例4c的方法制备；
                   1H-NMR(CDCl3，300MHz)：假定为旋转异构体混合物：1.09-1.25(2xt，3H)；2.56(m，2H)；3.00(ddbr，1H)；3.48(ddbr，1H)；4.11(quart，4H)；5.49(m，1H)；6.94(d，1H)；7.02(dd，1H)；7.25(d，1H)；FD-MS：371，373(M+).TLC：(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)Rf＝0.21.
实施例33：8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸
按类似于实施例5的方法制备；产率82％；熔点＞300℃
                                                               1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.56(dd，1H)；2.77(dd，1H)；3.28(m，2H)；5.50(m，1H)；6.95(d，1H)；7.15(d，1H)；12.13(sbr，1H)；12.58(sbr，1H)；FD-MS：312，314(M+).
实施例34：2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺
按类似于实施例9的方法制备；产率64％；熔点＞300℃；
                                                         1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.62(dd，1H)；2.90(dd，1H)；3.28(m，2H)；5.67(m，1H)；6.96(d，1H)；7.04(m，1H)；7.17(d，1H)；7.30(m，2H)；7.55(d，2H)；10.04(s，1H)；12.15(sbr，1H).FD-MS：387，389(M+)；：C55.61％(55.74)；H3.90％(3.64)；N10.94％(10.83).
实施例35：8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-6-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯
在100℃将1.0g(2.6mmol)8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯的30ml冰乙酸和25ml 30％water2的溶液加热18小时。将溶液浓缩到几乎干燥并向其中加入300ml冰水。滤出沉淀的产物，用水洗至中性并在高真空干燥(60°)。得到670mg(1.61mmol)＝62％的8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-6-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯，白色粉末，m.p.：257-261℃；
                                     1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.20(t，3H)；2.68-2.90(m，1H)；3.08-3.25(m，1H)；4.05(m，2H)；4.11(q，2H)；5.62(m，1H)；7.50(d，1H)；7.73(d，1H)；12.50(sbr，1H)；FD-MS：416，418(M+)；analysis：C38.51％(40.30)；H3.09％(3.14)；N6.84％(6.71)；TLC：(二氯甲烷/己烷/甲醇＝6∶3∶1)Rf＝0.21.
实施例36：8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氢-1H-4H-6-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸
按类似于实施例5的方法制备；产率：83％；熔点：281-284℃；
                                                                1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.50(dd，1H)；3.18(dd，1H)；4.05(m，2H)；5.58(m，1H)；7.50(d，1H)；7.72(d，1H)；12.50(sbr，2H)；FD-MS：388，390(M+)；：C37.26％(37.03)；H2.49％(2.33)；N7.19％(7.20).
实施例37：2-(8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-6-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺
按类似于实施例5的方法制备；产率：88％；熔点：185-190℃；
                                                                 1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)：2.75-2.90(m，1H)；3.15-3.25(m，1H)；4.05(m，2H)；5.80(m，1H)；7.08(m，1H)；730(m，2H)；7.56(m，3H)；7.77(m，1H)；10.09(s，1H)；12.50(sbr，1H)；FD-MS：463，465(M+)；：C46.48％(46.56)；H3.47％(3.04)；N9.87％(9.05)；TLC：(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)Rf＝0.20
实施例38：8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯
使4.2g(15.51mmol)5-氨基-7-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯的52ml草酸二乙酯溶液在旋转蒸发器中于80℃和60毫巴压力下旋转18小时。将所得的固体悬浮于Et2O中，过滤，用250mlEt2O洗涤并在高真空干燥(80°)，得到3.35g(10.31mmol)＝66％的8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯，白色结晶，m.p.：265℃；
                                                      1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.16(t，3H)；2.62(m，2H)；4.07(q，2H)；4.12(m，1H)；4.48(d，1H)；4.97(m，1H)；6.79(d，1H)；6.88(d，1H)；12.14(sbr，1H)；FD-MS：324，326(M+).起始原料的制备如下所述：a)2-(2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氢-苯并-噁唑-2-基)-乙酸乙酯
将30g(194.6mmol)2-羟基-6-硝基苯胺和26.5ml 4-氯-乙酰基乙酸乙酯在130ml苯中的混合物在水分离器中煮沸12小时。除去溶剂，棕色半结晶的残留物在硅胶上进行快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)。得到49.7g(165.3mmol)＝85％(2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氢-苯并-噁唑-2-基)-乙酸乙酯，荧光-橙色结晶；m.p.90-91℃；
                                                               1H-NMR(CDCl3，300MHz)：1.24(t，3H)；3.09(d，1H)；3.28(d，1H)；3.92(dd，2H)；4.19(q，2H)；6.63(t，1H)；6.82(d，1H)；7.09(sbr，1H，NH)；7.48(d，1H)；13C-NMR(CDCl3，50MHz)：14.5；41.6；48.1；62.1；100.6；112.2；116.4；118.7；135.8；151.5；169.2；FD-MS：300，302(M+)；TLC：
石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)Rf＝0.23.b)2-(6-氯-2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氢-苯并噁唑-2-基)-乙酸乙酯
将45g(149.7mmol)2-(2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氢-苯并-噁唑-2-基)-乙酸乙酯和249(179.6mmol)N-氯代琥珀酰亚胺的500ml二甲基甲酰胺溶液在60℃加热18小时。在旋转蒸发器上/高真空浓缩溶液，并将棕-橙色残留物溶于二氯甲烷，用水和饱和氯化钠溶液洗涤二次，用硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上浓缩(50°)，得到58.2g(＞100％)的2-(6-氯-2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氢-苯并噁唑-2-基)-乙酸乙酯，为红-橙色油状物，根据NMR知为纯品。
                                                                  1H-NMR(CDCl3，200MHz)：1.26(t，3H)；3.18(AB-syst，2H)；3.90(dd，1H)4.18(q，2H)；6.69(dd，1H)；7.12(sbr，1H，NH)；7.48(d，1H)；TLC：(二氯甲烷/己烷＝7∶3)Rf＝0.27.c)(7-氯-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亚基)-乙酸乙酯
在0-5℃将30g(89.51mmol)(6-氯-2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氢-苯并噁唑-2-基)-乙酸乙酯的150ml THF溶液滴加到4.7g(107.4mmol)氢化钠(以55％油悬浮液的形式)的150ml THF悬浮液中。搅拌混合物30分钟，然后加热至室温并搅拌1小时。在旋转蒸发器上除去溶剂(50°)并将半结晶黑色油状物在硅胶上进行色谱纯化(二氯甲烷/己烷＝7∶3)。用***/己烷结晶后，得到20.3g(68mmol)(76％)(7-氯-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亚基)-乙酸乙酯，橙色结晶；m.p.：162-163℃；
    1H-NMR(CDCl3，300MHz)：1.33(t，3H)；4.28(q，2H)；4.67(d，2H)；4.98(s，1H)；7.18(dd，1H)；7.89(d，1H)；12.27(sbr，1H)；TLC：(二氯甲烷/己烷＝7∶3)Rf＝0.40.d)5-氨基-7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亚基-乙酸乙酯
在室温和常压下将在300ml乙醇中的7.0g(23.44mmol)7-氯-5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亚基-乙酸乙酯用2g阮内镍氢化6小时。过滤并浓缩反应混合物，残留物在硅胶上进行色谱纯化(二氯甲烷/己烷＝7∶3)。用乙醇/己烷结晶后，得到5.67g(21.1mmol)(90％)5-氨基-7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亚基-乙酸乙酯，粉色细针状晶体；m.P.：158-159℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)：1.28(t，3H)；3.55(sbr，2H，NH2)；4.17(q，2H)；4.51(s，2H)；4.72(s，1H)；6.42(d，1H)；6.45(d，1H)；9.95(sbr，1H，NH)；FD-MS：268，270(M+)；TLC：(二氯甲烷/己烷＝7∶3)Rf＝0.21.e)5-氨基-7-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基乙酸乙酯
按类似于实施例4a的方法制备；产率94％，黄色油状物；
                                                   1H-NMR(CDCl3，300MHz).1.27(t，3H)；2.55(d，2H)；3 38(sbr，3H，NH，NH2)；3.89-3.95(m，2H)；4.14-4.23(m，3H)；4.17(q，2H)；6.33(dd，1H)；6.38(dd，1H)；13C-NMR(CDCl3，50MHz)：14.7；37.2；47.3；61.4；68.8；108.8；109.5；119.7；125.0；137.2；145.8；171.9；TLC：(二氯甲烷)Rf＝0.13
实施例39：8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氢杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸
按类似于实施例5的方法制备；产率98％，灰白色结晶；熔点236-2400℃；
1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)：2.52(t，3H)；4.12(dd，1H)；4.50(d，2H)；4.94(td，1H)；6.83(d，1H)；6.88(d，1H)；12.13(s，1H)；12.65(sbr，1H)；FD-MS：296，298(M+)；C44.31％(46.36)；H3.43％(3.43)；N8.57％(9.01)；Cl4.56％(4.58).
实施例40：8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸钠
按类似于实施例2a的方法制备。
实施例41：2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺
按类似于实施例9的方法制备；产率93％，浅灰色结晶；m.p.263-265℃。1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)：2.60-2.73(m，2H)；4.15(dd，1H)；4.50(d，2H)；5.10(m，1H)；6.82(d，1H)；6.88(d，1H)；7.05(t，1H)；7.30(t，2H)；7.55(d，2H)；10.05(s，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS：371，373(M+)；：C55.11％(58.15)；H4.03％(3.80)；N11.11％(11.30)；Cl9.94％(9.54).
实施例42：按类似于实施例41的方法还可以制备2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺；产率82％，灰色结晶；
                                                  1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.32(d，2H)；3.15(s，3H)；4.07(d，1H)；4 45(d，1H)；4.97(m，1H)；6.70(d，1H)；6.78(d，1H)；7.28-7.45(m，5H)；FD-MS：385，387(M+)；analysis：C58.08％(59.15)；H4.34％(4.18)；N12.00％(10.89)；TLC：(二氯甲烷/甲醇/NH3＝700∶50∶1)Rf＝0.37.
实施例43：N-金刚烷-1-基-2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酰胺
按类似于实施例9的方法制备；灰色粉末；m.p.235-238℃；
                                     1H-NMR(d3-DMSO200MHz)：1.60-2.05(m，15H)；2.32-2.46(m，2H)；4.10(dd，1H)；4.38(d，1H)；4.11(q，2H)；4.97(m，1H)；6.78(d，1H)；6.88(d，1H)；7.50(sbr，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS：429，431(M+).
实施例44：2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N，N-二(2-羟基乙基)乙酰胺
按类似于实施例9的方法制备；产率15％，白色结晶；m.p.220-222℃；
                                                                        1H-NMR(d3-DMSO 300MHz)：1.60-1.82(m，2H)；3.42(m，61)；4.12(d，1H)；4.25(d，1H)；4.72(dbr，2H)；4.97(d，1H)；6.80(d，1H)；6.88(d，1H)；12.10(sbr，1H)；FD-MS：383，385(M+)
实施例45：2.3-二氢-6H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5二酮按类似于实施例38的方法制备；产率75％，黄色结晶；m.p.291℃；
                                                                  1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：4.03(t，2H)；4.32(t，2H，)；4.03(t，2H)；6.69-6.77(m，2H)；7.00-7.05(m，1H)；12.02(s br，1H，HN)；13C-NMR(d6-DMSO，74MHz)：40.35；63.61；108.08；110.66；114.06；123.97；126.62；143.88；153.29；154.22；FD-MS：204(M+)；：C58.68％(58.82)；H4.04％(3.95)；N13.33％(13.72).
实施例46：4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯
按类似于实施例38的方法制备；产率79％，白色结晶；m.p.256-257℃；
                                                          1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)；1.71(t，3H)；2.66(m，2H)；4.09(q，2H)；4.15(m，1H)；4.48(d，1H)；5.00(tbr，1H)；6.74-6.83(m，2H)；7.07(t，1H)；12.08(sbr，1H)；13C-NMR(d6-DMSO，50MHz)：14.1；33.9；46.7；60.8；66.1；108.5；110.7；113.3；124.1；126.8；143.3；153.0；154.2；170.2；EI-MS：290(M+)；：C57.79％(57.93)；H5.03％(4.86)；N9.70％(9.65).起始原料的制备如下所述：a)5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亚基-乙酸乙酯
按类似于实施例37c的方法制备；产率97％，黄色结晶；m.p.142℃；
                                                                           1H-NMR(CDCl3，300MHz)：1.33(t，3H)；4.28(q，2H)；4.66(s，2H)；4 94(s，1H)；7.16(t，1H)；7.19(d，1H)；7.89(dd，1H)；12.25(sbr，1H)；FD-MS：264(M+)；TLC：(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)Rf＝0.43b)5-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯
在常压、室温至50℃温度范围内、于50ml乙醇中用0.2g10％Pd/C氢化1.0g(3.78mmol)5-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-亚基-乙酸乙酯50小时。过滤反应混合物并浓缩，残留物在硅胶上进行色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8∶2)，得到753mg(3.19mmol)＝84％5-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯，橙色油状物；
                                        1H-NMR(CDCl3-200MHz)：1.25(t，3H)；2.55(d，2H)；3.40(sbr，3H)；3.80-3.97(m，2H)；4.05-4.15(m，1H)；4.18(q，2H)；6.31-6.40(m，2H)；6 60(t，1H)；FD-MS：236(M+)；TLC：(乙酸乙酯/石油醚＝7∶3)Rf＝0.17.
实施例47：7，9-二溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯
采用2当量的N-溴代琥珀酰亚胺，按类似于实施例4b的方法制备。产率：92％，白色结晶；m.p.：285-290℃；
                                  1H-NMR(d3-DMSO 300MHz)：1.18(t，3H)；2.61(d，2H)；4.08(q，2H)；4.15(d，1H)；4.60(d，1H)；5.02(m，1H)；7.68(s，1H)；11.28(sbr，1H)；FD-MS：446，448，450(M+).
实施例48：8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氢杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯
按类似于实施例38的方法制备。产率：15％，灰色结晶；m.p.222-227℃；
                                                                       1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)：1.17(t，3H)；2.62(m，2H)；4.08(q，2H)；4.12(m，1H)；4.50(d，1H)；4.97(m，1H)；6.95(d，1H)；7.00(d，1H)；12.11(sbr，1H)；FD-MS：368，370(M+).起始原料的制备如下所述：a)5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯
在0-5℃将1.0g(3.33mmol)(2-氯甲基-4-硝基-2，3-二氢-苯并-噁唑-2-基)-乙酸乙酯的5ml THF溶液滴加到55％氢化钠的5ml THF悬浮液中。在0℃搅拌混合物15分钟，然后在室温搅拌1小时。然后向其中加入2.1g(33.26mmol)氰基硼氢化钠并将混合物冷却到0℃，向其中滴加15ml 5N盐酸乙醇。在旋转蒸发器上浓缩混合物并将残留物溶于二氯甲烷中，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相并浓缩，橙色粗产物进行快速色谱纯化，得到389mg(1.46mmol)＝44％的5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯；橙色油状物；
      1H-NMR(CDCl3，200MHz)：1.28(t，3H)；2.63(m，2H)；3.96-4.20(m，3H)；4.21(q，2H)；6.56(t，1H)；7.00(d，1H)；7.78(d，1H)；8.21(sbr，1H，NH)；FD-MS：266(M+)；TLC：(二氯甲烷/己烷＝8∶2)Rf＝0.28.b)7-溴-5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯
按类似于实施例4b的方法制备；产率：53％，橙色油状物；
                                                             1H-NMR(CDCl3，200MHz)：1.29(t，3H)；2.61(d，2H)；3.98-4.20(m，3H)；4.21(q，2H)；7.10(d，1H)；7.92(d，1H)；8.26(sbr，1H，NH)；TLC：(二氯甲烷/己烷＝8∶2)Rf＝0.38c)5-氨基-7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-乙酸乙酯
将811mg(3.6mmol)氯化锡(II)二水合物加到248mg(0.72mmol)(7-溴-5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基)-乙酸乙酯的10ml乙醇溶液中，并在80℃搅拌混合物5小时。除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中并用水洗涤两次。用硫酸镁干燥有机相并浓缩。得到225mg(5-氨基-7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基)-乙酸乙酯，为棕色油状物，它可不经纯化进一步使用。实施例49：8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸丁酯
在水分离器中，将约100ml CCl4，1.02ml(11.12mmol)1-丁醇和27.1μl浓硫酸中的3.0g(10.11mmol)8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸加热回流过夜，再加入15ml 1-丁醇和100μl浓硫酸并加热混合物6小时。除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中并用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂并用二氯甲烷/石油醚结晶残留物。得到2.59g(7.34mmol)＝73％的8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸丁酯，棕灰色结晶；
                                                         1H-NMR(d6-DMSO，200MHz)：0.87(t，3H)；1.30(m，2H)；1.50(m，2H)；2.65(m，2H)；4.00(t，2H)；4.1 5(dd，1H)；4.50(dbr，1H)；4.97(t(m)，1H)；6.81(d，1H)；6.88(d，1H)；12.15(sbr，1H)；FD-MS：352，354(M+)；TLC：(二氯甲烷/甲醇＝19∶1)Rf＝0.33.
实施例50：8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸丁酯
按类似于实施例4的方法制备。起始原料的制备如下所述：a)(7-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯
以(7-甲基-4H-苯并[1，4]嗪嗪-3-亚基)-乙酸乙酯为起始原料，按类似于实施例4a的方法制备。
  1H-NMR(CDCl3，300MHz)：1.28(t，3H)；2.57(dd，1H)；2.70(dd，1H)；2.81(dd，1H)；3.01(dd，1H)；4.06(m，1H)；4.18(q，2H)；4.67(sbr，1H，NH)；6.40(d，1H)；6.84(dd，1H)；6 98(dd，2H)；TLC：(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)Rf＝0.12.b)2-(7-甲基-3-乙氧基羰基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-2-氧代-乙酸乙酯
按类似于实施例4c的方法制备。
                          1H-NMR(CDCl3，300MHz)：假定为旋转异构体混合物1.09-1.25(2xt，3H)；2.56(m，2H)；3.00(ddbr，1H)；3.48(ddbr，1H)；4.11(quart，4H)；5.49(m，1H)；6.94(d，1H)；7.02(dd，1H)；7.25(d，1H)；FD-MS：371，373(M+)；TLC：(己烷/乙酸乙醇＝4∶1)Rf＝0.21.
实施例52：按类似于实施例4-48的方法还可制备8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸
实施例53：按类似于实施例1-52所述的方法，也可制备下述化合物：2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-乙氧基-乙酰胺，熔点202-204℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-羟基-乙酰胺，熔点220-221℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-乙酰胺，熔点270-271℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺，熔点201-202℃；2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)乙酰氨基]-乙酸乙酯，熔点200-201℃；2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)乙酰氨基]-丙酸甲酯，熔点283-285℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2，3，4，5，6-五氟苄氧基)-乙酰胺，熔点147-148℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯氧基-乙酰胺，熔点192-193℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基甲基)-乙酰胺，熔点300-301℃；2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)乙酰氨基]-5-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸甲酯，熔点94-95℃；2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)乙酰氨基]-5-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸，熔点＞300℃；4-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)乙酰氨基]苯甲酸，熔点298-300℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-乙酰胺，熔点＞250℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-乙酰胺，熔点192-198℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-甲氧基苯基)-乙酰胺，熔点＞250℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-三氟甲氧基苯基)-乙酰胺，熔点142-162℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺，熔点＞250℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2，5-二甲氧基苯基)-乙酰胺，熔点＞250℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-乙酰胺，熔点163-170℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺，熔点137-145℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-乙酰胺，熔点104-120℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰胺，熔点240-246℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-乙酰胺，熔点198-205℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(3-苯氧基苯基)-乙酰胺，熔点120-128℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(1-氰基-1-甲基乙基)-乙酰胺，熔点＞250℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酰胺，熔点＞250℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺，熔点98-110℃；2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺，熔点130-138℃；8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸，熔点＞250℃；2-(8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺，熔点＞250℃；2-(8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂非那烯-3-基)-N-(叔丁氧基)-乙酰胺，熔点＞250℃；实施例54：每片含50mg活性组分的片剂的制备如下，活性组分例如8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸或其盐：组合物(10000片)活性组分           500.0g乳糖               500.0g土豆淀粉           352.0g明胶                 8.0g滑石                60.0g硬脂酸镁            10.0g二氧化硅(高分散的)  20.0g乙醇                适量
将活性组分与乳糖和292g土豆淀粉混合，用明胶的乙醇溶液使之润湿并过筛成粒。干燥后，混入其余的土豆淀粉、硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，并压制混合物形成每片重145.0mg且含50mg活性组分的片剂；如果需要，片剂可带有分切口以适合用作更小的剂量。
实施例55：在加热和无菌条件下，使含20％环糊精作为增溶剂、含3mg 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸或其盐，如钠盐作为活性组分的经无菌-过滤的明胶水溶液，与含苯酚作为防腐剂的无菌明胶溶液混合，1.0ml的上述组合物的组成如下：活性组分                          3mg明胶                          150.0mg苯酚                            4.7mg含20％环糊精作为增溶剂的蒸馏水  1.0ml
实施例56：制备注射用无菌干物质，其中含5mg 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸或其盐如钠盐，包括将5mg作为活性组分的上述实施例所述式(I)化合物之一溶于含20mg甘露糖醇和作为增溶剂的20％环糊精的1ml水溶液中。无菌过滤溶液，并且在无菌条件下装入2ml安瓿中，冰冻并冷冻干燥。在使用前，将冻干物溶于1ml蒸馏水或1ml生理盐水中。所得溶液可静脉或肌肉内给药。这个制剂也可装入可随时使用的双管一次性使用的注射器中。
实施例57：制备10000片薄膜涂布片剂，每片含100mg 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸或其盐如钠盐，所述制剂方法如下：活性组分     1000g玉米淀粉      680g胶体硅酸      200g硬脂酸镁       20g硬脂酸         50g羧甲基淀粉钠  250g水            适量
使作为活性组分的上述实施例所述式(I)化合物之一、50g玉米淀粉和胶体硅酸的混合物，与含250玉米淀粉的淀粉膏和2.2kg软化水形成的玉米糊加工成湿料块。用力使该物料通过3mm大小的筛并在流化床上于45℃干燥30分钟。然后将干燥的颗粒压过1mm大小的筛，与事先过筛(1mm筛)的330g玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸和羧甲基淀粉钠的混合物混合，并压制成两面微凸的片剂。
实施例58按类似于实施例54-57所述的方法，还可制备含任意一种
实施例1-53所述其它化合物的药物组合物。

Claims (141)

1.一种新的通式I的氧杂或硫杂-脂族桥连喹喔啉-2，3-二酮或其盐
Figure A9511712800021
其中A1是低级亚烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基团，A2是低级亚烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基团，＞C＝O(Ib)基团，或＞CH(OH)-A5-R4(Ic)基团，A3是氧，任意氧化的硫基或基团＞C(＝O)(Ic)，A4是低级亚烷基A5是低级亚烷基或直接连键n是0或1R1和R2各自独立是氢、未取代的或低级烷基-和/或低级烷酰基-取代的氨基、硝基、低级烷酰基、游离的或醚化的或酯化的羟基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基、氰基、任意卤化的低级烷基或卤素R3是氢或羟基，和R4是氢、氰基、游离或酯化的或酰胺化的羧基、游离或酯化的膦酰基或5-四唑基。
2.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中A1是低级亚烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基团，A2是低级亚烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基团或＞C＝O(Ib)基团，A3是氧或任意氧化的硫基，A4是低级亚烷基，n是0或1R1和R2各自独立表示氢、未取代的或低级烷基-和/或低级链烷酰基-取代的氨基、游离的羟基或被低级链烷醇醚化的羟基、任意卤化的低级烷基或卤素，R3是氢、羟基或未取代的或低级链烷酰基-取代的氨基，及R4是氢、氰基、四唑基或游离的或酯化的或酰胺化的羧基，如其中各基团定义如下的化合物或其盐，其中A1是式＞CH-A4-R4(Ia)基团，A2是低级亚烷基，A3是氧，任意氧化的硫基或羰基，A4是低级亚烷基，R1和R2各自独立表示氢、未取代的或低级烷基-和/或低级链烷酰基-取代的氨基、游离羟基或被低级链烷醇醚化的羟基、任意卤化的低级烷基或卤素。R3是氢或羟基，和R4是氢、氰基或游离的或酯化的或酰胺化的羧基，
3.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中A1是亚甲基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，A2是低级亚烷基，A3是氧，硫基，亚硫酰基，磺酰基或羰基，或A2是羰基，和A3是氧，硫基，亚硫酰基或磺酰基，A4是低级亚烷基n是0或1R1和R2各自独立是氢、氨基、低级烷氨基、低级链烷酰基氨基、二-低级烷氨基、N-低级烷酰基-N-低级烷氨基、羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、低级烷基、多卤代低级烷基或卤素，R3是氢，及R4是氢、羧基、低级烷氧基羰基、未取代的或低级烷基-、低级烷氧基-、羟基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基或低级烷基氨基甲酰基、未取代的或低级烷基-、低级烷氧基-、羟基-、卤素和/或三氟甲基-取代的苯基氨基甲酰基或二-低级烷基氨基甲酰基。
4.根据权利要求1的式I的化合物或其盐，其中A1是低级亚烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，A2是低级亚烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，＞C＝O(Ib)基团或＞CH(OH)-A5-R4(Ic)基，A3是氧，硫基，亚硫酰基或磺酰基或＞C(＝O)(Ib)基，A4是低级亚烷基A5是低级亚烷基或直接连键n是0或1R1和R2各自独立是氢、氨基、低级烷氨基、低级链烷酰基氨基、二-低级烷氨基、N-低级链烷酰基-N-低级烷基-氨基、硝基、低级烷酰基、羟基、低级烷酰氧基、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级炔氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基、低级烷基、多卤代低级烷基或卤素，R3是氢或羟基，和R4是氢、氰基、羧基、低级烷氧基羰基，羧基-低级烷氧羰基，低级烷氧基羰基-低级烷氧基羰基、低级烷酰氧基-低级烷氧基羰基、未取代的或低级烷基-、低级烷氧基-、羟基-、卤素-和或三氟甲基-取代的苯氧基羰基、苯甲酰氧基-低级烷氧基羰基或苯基-低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级链烯基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基低级烷基氨基甲酰基、氨基-低级烷基氨基-低级烷基氨基甲酰基、2-氧代咪唑烷-1-基-低级烷基氨基甲酰基、氨基-低级烷基氨基-低级亚烷基氨基甲酰基、2-氧代咪唑烷-1-基-低级亚烷基氨基甲酰基、氧杂-低级亚烷基氨基-低级烷基氨基甲酰基、3-7元环烷基氨基甲酰基、3-7元羧基环烷基氨基甲酰基、3-7元低级烷氧基羰基环烷基氨基甲酰基，3-7元环烷基-低级烷基氨基甲酰基、3-氮杂-2-氧代-环庚基氨基甲酰基、氮丙啶氨基羰基、2-甲基氮丙啶羰基、2，3-二氢吲哚-1-基氨基甲酰基、吡咯烷子基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、哌嗪基羰基、N′-低级烷基哌嗪羰基、未取代的或低级烷基-、低级烷氧基-、羟基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低级烷基氨基甲酰基、未取代的或低级烷基-、低级烷氧基-、羟基-、卤素-、硝基-、羧基-、低级烷氧基羰基-、苯基-、苯氧基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲酰基或N-低级烷基-N-苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基、5，6，7，8-四氢化萘基氨基甲酰基、N-2，3-二氢化茚基氨基甲酰基、呋喃-2-基-氨基甲酰基、噻吩-2-基氨基甲酰基、噻唑-2-基氨基甲酰基、N-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基、呋喃-2-基甲基氨基甲酰基、噻吩-2-基甲基氨基甲酰基或噻唑-2-基甲基氨基甲酰基，N-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲基氨基甲酰基，单一或二羟基-低级烷基氨基甲酰基、单一或二-低级烷氧基-低级烷基氨基甲酰基、多卤代低级烷基氨基甲酰基、羧基-低级烷基氨基甲酰基、低级烷氧基羰基-低级烷基氨基甲酰基、二羧基-低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷氧基羰基-低级烷基氨基甲酰基、氰基-低级烷基氨基甲酰基、羧基-低级链烯基氨基甲酰基或低级烷氧基羰基-低级链烯基氨基甲酰基，N-羟基氨基甲酰基、N-低级烷氧基氨基甲酰基、N-低级烷氧基-N-低级烷基氨基甲酰基、N-低级链烯氧基氨基甲酰基或未取代的或低级烷基-、低级烷氧基-、羟基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的N-苯氧基氨基甲酰基，N-苯基-低级烷氧基氨基甲酰基或N-苯基-低级链烯氧基氨基甲酰基、膦酰基、低级烷基膦酰基、二-低级烷基膦酰基或三-低级烷基膦酰基或5-四唑基。
5.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中：A1是直链或支链C1-C7亚烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，A2是直链或支链C1-C7亚烷基或式CH-A4-R4(Ia)基，或式＞CH(OH)-A5-R4(Ic)基，A3是氧，硫基、亚硫酰基或磺酰基，A4是直链或支链C1-C7亚烷基A5是C1-C4亚烷基或直接连键n是0或1R1和R2各自独立为氢、氨基、N-C1-C4烷氨基、N-C1-C7烷酰基氨基，N，N-二-C1-C4烷基氨基、N-C1-C7烷酰基-N-C1-C4烷氨基、硝基、N-C1-C4烷酰基、新戊酰基、羟基、N-C1-C4-烷酰氧基、新戊酰氧基、C1-C4烷氧基、C3-C4链烯氧基、C3-C4炔氧基、羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、C1-C4烷基、卤素或三氟甲基或卤素，R3是氢或羟基，和R4是氢、氰基、羧基、C1-C7烷氧基羰基、羧基-C1-C4烷氧基羰基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧羰基、N-C1-C4烷酰氧基-C1-C4烷氧羰基、新戊酰氧基-甲氧羰基、未取代的或C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯氧基羰基、苯甲酰氧基-C1-C4烷氧基羰基或苯基-C1-C4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、C2-C4链烯基氨基甲酰基、N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基、C3-C7环烷基氨基甲酰基、羧基-C3-C7环烷基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基-C3-C7-环烷基氨基甲酰基、3-7元N-(C3-C6环烷基)-C1-C4烷基氨基甲酰基、3-氮杂-2-氧代-环庚基氨基甲酰基、氮丙啶羰基、2-甲基氮丙啶羰基、2，3-二氢吲哚-1-基氨基甲酰基、吡咯烷子基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、哌嗪基羰基、N′-C1-C4烷基哌嗪基羰基、未取代的或C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、羟基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-C4烷基氨基甲酰基、未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-，三氟甲基-，氨基-，C1-C4烷氧羰基氨基-，硝基-，羧基-，C1-C4烷氧羰基-，如甲氧基-或乙氧基-羰基-，苯基-，苯氧基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲酰基或N-C1-C4烷基-N-苯基氨基甲酰基，萘基氨基甲酰基，5，6，7，8-四氢化萘基氨基甲酰基，N-2，3-二氢化茚基氨基甲酰基、呋喃-2-基氨基甲酰基、噻吩-2-基氨基甲酰基、噻唑-2-基氨基甲酰基、N-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基，呋喃-2-基甲基氨基甲酰基、噻吩-2-基甲基氨基甲酰基或噻唑-2-基甲基氨甲酰基，N-(3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-7-基)甲基氨基甲酰基，N-(羟基-C2-C4烷基)氨基甲酰基，N，N-二(羟基-C2-C4-烷基)氨基甲酰基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氨基甲酰基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲酰基、羧基-C1-C4烷基氨基甲酰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷氨基甲酰基、多卤代C2-C4烷氨基甲酰基、二羧基-C1-C4烷氨基甲酰基、二-C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷氨基甲酰基，氰基-C1-C4烷基氨基甲酰基、羧基-C2-C4链烯基氨基甲酰基，C1-C4烷氧羰基-C2-C4链烯基氨基甲酰基，N-羟基氨基甲酰基，N-C1-C4烷氧基氨基甲酰基、N-C2-C4链烯氧基氨基甲酰基、未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的N-苯氧基氨基甲酰基，N-苯基-C1-C4-烷氧基氨基甲酰基或N-苯基-C2-C4-链烯氧基氨基甲酰基，膦酰基，C1-C4烷基膦酰基，二-C1-C4烷基膦酰基，三-C1-C4烷基膦酰基或5-四唑基。
6.根据权利要求3的式I化合物或其盐，其中A1是亚甲基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，A2是直链或支链C1-C7亚烷基，A3是氧、硫基、亚硫酰基或磺酰基，A4是直链或支链C1-C7亚烷基，n是0或1R1和R2各自独立是氢、氨基、N-C1-C7烷氨基，N-C1-C7烷酰基氨基、新戊酰基氨基、N，N-二-C1-C7烷基氨基、羟基、C1-C7烷氧基、C3-C4链烯氧基、C3-C4炔氧基、C1-C7烷基、三氟甲基或卤素，R3是氢或羟基，及R4是氢、羧基、C1-C7烷氧羰基、未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基、四唑基、氰基、C1-C4烷氨基甲酰基、未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯氨基甲酰基或N，N-二-C1-C7烷氨基甲酰基。
7.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中：残基A1和A2中的一个是式＞CH-A4-R4(Ia)基，且另一个是直链或支链C1-C4亚烷基，A3是氧，硫基，亚硫酰基或磺酰基，A4是直链或支链C1-C4亚烷基，n是0R1和R2各自独立为氢，硝基，N-C1-C4链烷酰基，新戊酰基，羟基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、C1-C4烷基、卤素、三氟甲基或卤素，R3是氢，及R4是氢，羧基，C1-C7烷氧羰基、C1-C4烷氧羰基-C1-C4-烷氧羰基，N-C1-C4烷酰氧基-C1-C4烷氧羰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-，和/或三氟甲基-取代的苯氧羰基、苯甲酰氧基-C1-C4烷氧羰基或苯基-C1-C4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷氨基甲酰基、C2-C4链烯基氨基甲酰基、N，N-二-C1-C4烷氨基甲酰基、C3-C7环烷基氨基甲酰基、C1-C4烷氧羰基-C3-C7环烷基氨基甲酰基、3-7元N-(C3-C6环烷基)-C1-C4烷基氨基甲酰基、3-氮杂-2-氧代-环庚基氨基甲酰基、氮丙啶羰基，2-甲基氮丙啶羰基、2，3-二氢吲哚-1-基氨基甲酰基、吡咯烷子基氨基羰基、哌啶子基羰基、未取代的或C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-C4烷基氨基甲酰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基、卤素-和/或三氟甲基-，硝基-，羧基-，C1-C4烷氧羰基-，例如甲氧基-或乙氧基-羰基-，苯基-，苯氧基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲酰基或N-C1-C4烷基-N-苯基-氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基，5，6，7，8-四氢化萘基氨基甲酰基、呋喃-2-基氨基甲酰基，噻吩-2-基氨基甲酰基，噻唑-2-基氨基甲酰基，呋喃-2-基甲基氨基甲酰基、噻吩-2-基甲基氨基甲酰基或噻唑-2-基甲基氨基甲酰基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氨基甲酰基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氨基甲酰基，羧基-C1-C4烷基氨基甲酰基，C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基氨基甲酰基、二-羧基-C1-C4烷基氨基甲酰基、二-C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷氨基甲酰基，C1-C4烷氧基羰基-C2-C4链烯基氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基，N-C1-C4烷氧基氨基甲酰基、N-C2-C4链烯氧基氨基甲酰基、未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的N-苯基-C1-C4烷氧基氨基甲酰基，N-苯基-C2-C4链烯氧基氨基甲酰基、膦酰基或5-四唑基。
8.根据权利要求2的式I化合物或其盐，其中A1是亚甲基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，A2是式＞CH-A4-R4(Ia)基，或者，当A1是式＞CH-A4-R4(Ia)时，A2是直链或支链C1-4亚烷基，A3是氧，硫基，亚硫酰基或磺酰基，A4是直链或支链C1-C4亚烷基，n是0R1和R2各自独立为氢、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基或卤素，R3是氢或羟基，及R4是氢、羧基、C1-C4烷氧羰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-C4  烷氧羰基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基甲酰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基氨基甲酰基，N，N-二-C1-C4烷氨基甲酰基或5-四唑基。
9.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中：残基A1和A2基中之一是式＞CH-A4-R4(Ia)基，另一是亚甲基，A3是硫基，A4是亚甲基n是0R1和R2各自独立为氢、C1-C4烷基、三氟甲基或卤素，R3是氢，及R4是氢、羧基、C1-C4烷氧羰基、未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯甲酰氧基-C1-C4烷氧羰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-，硝基-，羧基-，C1-C4烷氧羰基-和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲酰基，萘氨基甲酰基，5，6，7，8-四氢化萘基氨基甲酰基，呋喃-2-基氨基甲酰基、噻吩-2-基氨基甲酰基，噻唑-2-基氨基甲酰基，双环[2，2，1]庚基，双环[2，2，2]辛基或金刚烷基-氨基甲酰基，3-氮杂-2-氧代-环庚基氨基甲酰基，N-C1-C4烷氧基氨基甲酰基，N-C2-C4链烯氧基氨基甲酰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素和/或三氟甲基-取代的N-苯基-C1-C4烷氧基氨基甲酰基、N-苯基-C2-C4链烯氧基氨基甲酰基或5-四唑基。
10.根据权利要求2的式I化合物或其盐，其中残基A1和A2基之一是亚甲基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，另一是亚甲基，A3是硫基，n是0，R1和R2各自独立为氢，C1-C4烷基、三氟甲基或卤素，R3是氢，和R4是羧基，C1-C4烷氧羰基，5-四唑基或未取代的或C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-、羟基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯氨基甲酰基。
11.根据权利要求1的式I′化合物或其盐，
Figure A9511712800131
其中R1和R2各自独立为氢、C1-C4烷基、三氟甲基或卤素，R3是氢，和R4是氢、羧基、C1-C4烷氧羰基、未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-、羟基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯甲酰氧基-C1-C4烷氧羰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-，硝基-，羧基-，C1-C4烷氧羰基-，如甲氧基-或乙氧基-羰基，和/或三氟甲基-取代的N-苯基氨基甲酰基、萘氨基甲酰基、5，6，7，8-四氢化萘基氨基甲酰基、呋喃-2-基-氨基甲酰基、噻吩-2-基氨基甲酰基、噻唑-2-基氨基甲酰基，双环[2，2，1]庚基-，双环[2，2，2]辛基或金刚烷基-氨基甲酰基，3-氮杂-2-氧代环庚基氨基甲酰基，N-C1-C4烷氧基氨基甲酰基，N-C2-C4链烯氧基氨基甲酰基，未取代的或C1-C4烷基-，C1-C4烷氧基-，羟基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的N-苯基-C1-C4烷氧基氨基甲酰基，N-苯基-C2-C4链烯氧基氨基甲酰基或5-四唑基。
12. 3，3-二氢-6H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮或其盐
13. 4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-N-苯基-乙酰胺或其盐。
14. 4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯或其盐。
15. 4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸或其盐。
16. 8-溴-1，4，5-三氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-乙酸乙酯或其盐。
17. 8-溴-1，4，5-三氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸或其盐。
18. 8-溴-1，4，5-三氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-N-苯基-乙酰胺或其盐。
19. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯或其盐。
20. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸或其盐。
21. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-N-苯基乙酰胺或其盐。
22. 8-氯-1，4，5-三氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯或其盐。
23. 8-氯-1，4，5-三氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸或其盐。
24. 8-氯-1，4，5-三氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-N-苯基-乙酰胺或其盐。
25. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯或其盐。
26. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸或其盐。
27. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基-N-苯基乙酰胺或其盐。
28. 8-氯-6H-1-硫代-3a，6-二氯杂-非那烯-3，4，5-三酮或其盐。
29. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-2-基乙酰胺或其盐。
30. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-2-基乙腈或其盐。
31. 8-溴-2-(1H-四唑-5-基甲基)-2，3-二氢-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮或其盐。
32. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-2-基乙酸乙酯或其盐。
33. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-2-基乙酸或其盐。
34. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-2-基乙酸N-苯基酰胺或其盐。
35. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基乙酸或其盐。
36. 1-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-环丙烷-甲酸甲酯或其盐。
37. 1-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-环丙烷-甲酸或其盐。
38. 2，2-二甲基-丙酸(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酸甲酯或其盐。
39. 2-(3(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺或其盐。
40. 2-(3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺或其盐。
41. 2-(8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-6-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基乙酰胺或其盐。
42. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基乙酰胺或其盐。
43. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺或其盐。
44. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺或其盐。
45. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-环丙基甲基-乙酰胺或其盐。
46. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-环丙基-乙酰胺或其盐。
47. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N，N-二丁基-乙酰胺或其盐。
48. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-氧代氮杂环庚-3-基)乙酰胺或其盐。
49. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-乙酰胺或其盐。
50. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(5，6，7，8-四氢化-萘-1-基)-乙酰胺或其盐。
51. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺或其盐。
52. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-乙酰胺或其盐。
53. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-叔丁基-乙酰胺或其盐。
54. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-丙-2-炔基-乙酰胺或其盐。
55. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-氰甲基-乙酰胺或其盐。
56. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-甲氧基-乙酰胺或其盐。
57. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)乙酰胺或其盐。
58. 2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基乙酰胺或其盐。
59. 2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺或其盐。
60. 2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N，N-双(2-羟基-乙基)乙酰胺或其盐。
61. 2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基乙酰胺或其盐。
62. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酰叔丁酯或其盐。
63. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丙二酸二甲酯或其盐。
64. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯或其盐。
65. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸或其盐。
66. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-3，3-二甲基-丁酸或其盐。
67. 3(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯或其盐。
68. 3(R)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸或其盐。
69. 3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯或其盐。
70. 3(S)-8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸或其盐。
71. 3-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丙酸甲酯或其盐。
72. 3-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-丙酸或其盐。
73. 4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯或其盐。
74. 4-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸甲酯或其盐。
75. 7，9-二溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯或其盐。
76. 8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-6-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯或其盐。
77. 8-溴-1，1，4，5-四氧代-2，3，5，6-四氢-1H，4H-6-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸或其盐。
78. 8-溴-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-2，3-二氢-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮或其盐。
79. 8-溴-3-(2H-四唑-5-基-甲基)-2，3-二氢-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮或其盐。
80. 8-溴-3-[2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3-二氢-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮或其盐。
81. 8-溴-3-[2-(2-甲基-氮丙啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3-二氢-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮或其盐。
82. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯或其盐。
83. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸。
84. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸甲氧基羰基甲基酯或其盐。
85. 8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙腈或其盐。
86. 8-氯-2，3，5，6-四氢-6H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮或其盐。
87. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯或其盐。
88. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸或其盐。
89. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸或其盐。
90. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸丁酯或其盐。
91. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯或其盐。
92. 8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸或其盐。
93. 8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸乙酯或其盐。
94. 8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸或其盐。
95. 3-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氨基]丁-2-烯酸甲酯或其盐。
96.苯甲酸(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰氧基甲基酯或其盐。
97. 1N-金刚烷-1-基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺或其盐。
98. 1N-金刚烷-1-基-2-(8-氯-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺或其盐。
99. 1N-金刚烷-2-基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺或其盐。
100. 1N-烯丙基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺或其盐。
101. 1N-烯丙氧基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H.1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺或其盐。
102. 1N-苯甲氧基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺或其盐。
103. 1N-双环[2，2，1]庚-2-基-2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-乙酰胺或其盐。
104. 12，3-二氢-6H-1-氧杂-3a，6-二氮杂-非那烯-4，5-二酮或其盐。
105. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-乙氧基-乙酰胺或其盐。
106. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-羟基-乙酰胺或其盐。
107. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-乙酰胺或其盐。
108. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺或其盐。
109. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)乙酰氨基]-乙酸乙酯或其盐。
110. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)乙酰氨基]-丙酸甲酯或其盐。
111. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2，3，4，5，6-五氟苯甲氧基)-乙酰胺或其盐。
112. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯氧基-乙酰胺或其盐。
113. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基甲基)-乙酰胺或其盐。
114. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)乙酰氨基]-5-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸甲酯或其盐。
115. 2-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)乙酰氨基]-5-(叔丁氧羰氨甲基)苯甲酸或其盐。
116. 4-[2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)乙酰氨基]苯甲酸或其盐。
117. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(3，5-二-三氟甲基苯基)-乙酰胺或其盐。
118. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-乙酰胺或其盐。
119. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-甲氧苯基)-乙酰胺或其盐。
120. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-三氟甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。
121. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。
122. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2，5-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。
123. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-乙酰胺或其盐。
124. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺或其盐。
125. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-乙酰胺或其盐。
126. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。
127. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-乙酰胺或其盐。
128. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(3-苯氧基苯基)-乙酰胺或其盐。
129. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(1-氰基-1-甲基乙基)-乙酰胺或其盐。
130. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酰胺或其盐。
131. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺或其盐。
132. 2-(8-溴-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺或其盐。
133. 8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基乙酸或其盐。
134. 2-(8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-苯基-乙酰胺或其盐。
135. 2-(8-甲基-4，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-4H-1-硫杂-3a，6-二氮杂-非那烯-3-基)-N-(叔丁氧基)-乙酰胺或其盐。
136.权利要求1，4，5，7，9.11以及35-135任一所述的化合物或其药学上可接受的盐与常规药物赋形剂和载体在一起所组成的药物组合物。
137.权利要求2，6，8，10以及29-34任一所述的化合物或其药学上可接受的盐与常规药物赋形剂和载体一起所组成的药物组合物。
138.权利要求3以及12-28任一所述的化合物或其药学上可接受的盐与常规药学赋形剂或载体一起所组成的药学组合物。
139.制备新的通式1氧杂或硫杂-脂族桥连喹喔啉2，3-二酮或其盐的方法其中A1是低级亚烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，A2是低级亚烷基或式＞CH-A4-R4(Ia)基，式＞C＝O(Ib)或式＞CH(OH)-A5-R4(Ic)基团，A3是氧，任意氧化的硫基或＞C(＝O)(Ib)基，A4是低级亚烷基，A5是低级亚烷基或直接连键，n是0或1R1和R2各自独立为氢、未取代的或低级烷基-和/或低级链烷酰基-取代的氨基、硝基、低级烷酰基、游离或醚化的或酯化的羟基、游离或酯化或酰胺化的基、氰基、任意卤化的低级烷基或卤素，R3是氢或羟基，和R4是氢、氰基、游离或酯化或酰胺化的羧基，游离或酯化的膦酰基或5-四唑基，该方法包括：a)分子内环化式II化合物或其盐
Figure A9511712800261
其中残基Y1和Y2之一是式＞C(＝O)-Y3(IIa)基，其中Y3是官能改性羧基，且另一个是氢，或者b)分子内环化式III化合物其中X1是式-A2-(CH2)n-CH(Y3)-A4-R4(IIIa)基或式-A2-(CH2)n-CH＝A′4-R4(IIIb)基，其中Y3是亲核离去基团，A′4是对应于A4基的低级烷基亚基，X2是氢，R1、R2、R3、A1、A2、A3和A4定义同上，或c)将式IV化合物中的环外双键还原成单键
Figure A9511712800271
其中A′1是式＞C＝A′4-R4(IIIa)基，其中A′4是低级烷基亚基，并在每种情况下，如果需要，把所得化合物转化成式I不同的化合物，把按照本方法所得异构体混合物分离成各个成分并分离优选异构体，和/或把按照本方法所得游离化合物转化成盐，或把按照本方法所得盐转成相应的游离化合物。
140.权利要求1-135任一所述的化合物在治疗应答NMDA敏感受体的甘氨酸-拮抗阻断的病症中的应用。
141.权利要求1-135任一所述的化合物用于治疗由中风、低血糖、缺氧症或大脑麻痹引起的神经变性病症、大脑局部缺血症状、心外科或心动停止引起的大脑局部缺血、产期窒息、癫痫发作、杭廷顿氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病和帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、脊柱和大脑创伤，以及由神经毒素和药物滥用所导致的中毒病症、及眼局部缺血病症、血管和肌肉痉挛、偏头痛、或局部或全身的痉挛状态、惊厥、羊癫疯、焦虑状态和疼痛及三叉神经痛。
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