CN113354696B - 一种7-木糖基紫杉醇的制备方法 - Google Patents

一种7-木糖基紫杉醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种7‑木糖基紫杉醇的制备方法，属于紫杉烷类抗癌药物的制备技术领域，制备方法包括：S1:7‑木糖基‑10‑去乙酰基紫杉醇浸膏以二氯甲烷和吡啶溶解，搅拌下滴加氯甲酸‑2,2,2‑三氯乙酯，反应得产物I；S2:产物I溶于甲醇和乙酸中，加入锌粉，搅拌反应得产物Ⅱ；S3:产物Ⅱ溶于四氢呋喃中，加入三氯化铈，滴加乙酸酐，搅拌反应，得产物Ⅲ；S4:将产物Ⅲ溶于甲醇中，加入30％二甲胺甲醇溶液，搅拌反应，得7‑木糖基紫杉醇。本发明的优点在于起始物料具有可及性，反应条件温和，目标产物纯度高，能进行大量制备。

Description

一种7-木糖基紫杉醇的制备方法
技术领域
本发明涉及紫杉烷类天然产物的制备技术，特别涉及一种7-木糖基紫杉醇的制备方法。
背景技术
紫杉醇是一种天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。
紫杉醇作为一个成熟的原料药品种，其杂质谱研究已经非常充分。其中，美国药典(USP)收载了一种特征杂质7-木糖基紫杉醇(7-xylosyltaxol)，结构见式1，为了更好的进行该杂质的研究，制备该杂质变成各原料药厂家必须完成的目标。现有技术中，基本没有文献报道7-木糖基紫杉醇的合成方法，而从众多天然提取物中进行该杂质的分离又非常困难，因此开发具有可行性的制备方法有非常重要的意义。
Figure BDA0003140972690000011
现有技术中很少涉及7-木糖基紫杉醇的制备方法，但我们可以发现较多文献报告了有7-木糖基紫杉醇的类似物，即7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇的制备方法。7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇的结构见式2。中国专利文献CN103804441A公开了一种从浸膏中分离提纯7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇的方法。中国专利文献CN102516207A则公开了以7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇制备紫杉醇的方法。由此可见7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇是较为常见的天然提取产物。
Figure BDA0003140972690000021
发明内容
针对现有技术的不足，本发明公开了一种7-木糖基紫杉醇的制备方法及所制得的产品。
本发明所采用的技术方案如下：
一种7-木糖基紫杉醇的制备方法，包括以下步骤：
S1:7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇浸膏以二氯甲烷和吡啶溶解，搅拌下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯反应；反应结束后，加入盐酸中和至酸性；再用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，之后浓缩有机相，浓缩物进行柱层析纯化得产物I；
S2:产物I溶于甲醇和乙酸中，加入锌粉，搅拌反应；反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释，然后在滤液中加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，收集有机相，将有机相水洗后浓缩得产物Ⅱ；
S3:产物Ⅱ溶于四氢呋喃中，加入三氯化铈，滴加乙酸酐，搅拌反应；反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释，然后在滤液中加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，收集有机相，将有机相浓缩得产物Ⅲ；
S4:产物Ⅲ溶于甲醇中，加入二甲胺甲醇溶液，搅拌反应；反应结束后，加入盐酸中和至酸性；再用二氯甲烷萃取，收集有机相，将有机相浓缩，浓缩物进行柱层析纯化，收集产物段，浓缩干燥得7-木糖基紫杉醇。
步骤S1至步骤S4的制备过程发生的反应路线如下：
Figure BDA0003140972690000031
其进一步的技术方案为，在步骤S1中，7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇浸膏中7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇含量为50～70％；氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯与7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇浸膏的重量比为2.8～5.2；反应温度为20～30℃；反应时间为1～2h。
其进一步的技术方案为，在步骤S2中，锌粉与产物I的重量比为1～1.2；反应温度为20～30℃；反应时间为2～4h。
其进一步的技术方案为，在步骤S3中，三氯化铈与产物Ⅱ的重量比为1～1.5；乙酸酐与产物Ⅱ的重量比为3.2～3.5；反应温度为20～30℃；反应时间为2～3h。
其进一步的技术方案为，在步骤S4中，二甲胺甲醇溶液的质量分数为30％；二甲胺甲醇溶液与产物Ⅲ的重量比为40～50；反应温度为0～10℃；反应时间为2～3h。
其进一步的技术方案为，在步骤S1和步骤S4中，反应结束后，在反应液中加入稀盐酸酸中和至pH为6～7。
本发明的有益效果如下：
本发明的优点在于起始物料具有可及性，反应条件温和，目标产物纯度高，能进行大量制备。具体的：
1.本发明通过步骤S1和步骤S2，对7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇进行了非常有效的纯化。7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇为多羟基结构天然产物，极性相对较大，不管是正相柱层析还是反相柱层析对其的纯化难度都比较高，不太容易实现7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇与其他类似天然产物的分离，本发明通过对多个羟基进行衍生的方式，使产物极性降低至比较适于正相柱层析纯化的范围，有利于目标物的纯化，再通过脱去保护即得到了7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇纯度较高的产物Ⅱ；
2.步骤S3和步骤S4的组合类似于一锅法进行7-木糖基紫杉醇的制备。由于产物Ⅱ(7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇)的结构与目标产物的结构产别在于10位的乙酰基，实际上无法实现定向10位乙酰化，侧链2’位羟基的活性比10位高，所以无法一步实现10位乙酰化即得到7-木糖基紫杉醇。另外，尝试选择性保护的策略很难实现，暂无文献报告可以实现除10位羟基外的所有羟基的保护。本发明通过对7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇的适当乙酰化得到较多种类乙酰化产物的混合物产物Ⅲ，再通过适度的水解，除去部分不需要的乙酰基，乙酰化产物基本都可以转化为目标物，转化率较高，这一点属于意想不到的技术效果。
附图说明
图1是实施例1中制备所得7-木糖基紫杉醇的HPLC图谱；
图2是实施例1中制备所得7-木糖基紫杉醇的MS图谱(正离子模式)；
图3是实施例1中制备所得7-木糖基紫杉醇的1H NMR图谱；
图4是实施例1中制备所得7-木糖基紫杉醇的13C NMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图，说明本发明的具体实施方式。
实施例1。
S1:将50g 7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇浸膏(7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇含量50～70％)以500ml二氯甲烷和250ml吡啶溶解，搅拌下滴加140g氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯，在23℃的条件下反应2h；反应结束后，加入盐酸中和至酸性，再加二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，之后浓缩有机相，经柱层析(流动相为乙酸乙酯/石油醚)纯化得50.2g产物I；
S2:将50.2g产物I溶于500ml甲醇和150ml乙酸中，加入50.2g锌粉，在20℃的条件下搅拌反应4h；反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释；然后在滤液中加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，收集有机相，将有机相水洗2次后浓缩得29.5g产物Ⅱ；
S3:将上述29.5g产物Ⅱ溶于300mL四氢呋喃中，加入29.5g三氯化铈，滴加95g乙酸酐，在20℃的条件下搅拌反应3h；反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释；然后在滤液中加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，收集有机相，将有机相浓缩得33.4g产物Ⅲ；
S4:将33.4g产物Ⅲ溶于350ml甲醇中，加入1336g质量分数30％的二甲胺甲醇溶液，在冰浴下(0℃)搅拌反应3h；反应结束后，反应液用稀盐酸中和至pH为6～7，再用二氯甲烷萃取，收集有机相，将有机相浓缩，浓缩物进行柱层析纯化，收集产物段，浓缩干燥得13.5g 7-木糖基紫杉醇，附图1是实施例1中制备所得7-木糖基紫杉醇的HPLC图谱，如图1所示，HPLC纯度98.8％。
图2是实施例1中制备所得7-木糖基紫杉醇的MS图谱(正离子模式)，如图2所示，实施例1中，质荷比m/z＝1008.34631[M+Na]+，与理论值1008.36298的误差较小，故其分子式为C52H59NO18。
图3是实施例1中制备所得7-木糖基紫杉醇的1H NMR图谱，如图3所示，实施例1中，1H NMR图谱中相关数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)，δ:7.32～8.12(15H,ArH),7.07(1H,d,J＝8.8Hz,H42),6.37(1H,s,H10),6.17(1H,t,J＝8.8Hz,H13),5.78(1H,d,J＝8.5Hz,H37),5.68(1H,d,J＝6.8Hz,H2),4.91(1H,d,J＝9.7Hz,H5),4.79(1H,s,H36),4.35(1H,d,J＝6.0Hz,H28),4.29(1H,d,J＝8.4Hz,H20),4.18～4.24(2H,H7 overlapped with H20),3.92(1H,dd,J＝11.7Hz,4.2Hz,H29),3.82(1H,d,J＝7.2Hz,H3),3.62(1H,m,H30),3.50(1H,t,J＝7.7Hz,H31),3.27(2H,m,H32),2.68(1H,m,H6),2.37(3H,s,H27),2.32(2H,m,H14),2.22(3H,s,H34),2.09(1H,m,H6),1.84(3H,s,H18),1.75(3H,s,H19),1.20(3H,s,H16/H17),1.19(3H,s,H16/H17)。(碳原子编号参考以下结构式)
Figure BDA0003140972690000061
图4是实施例1中制备所得7-木糖基紫杉醇的13C NMR图谱，如图4所示，实施例1中，13C NMR图谱中相关数据如下：13C NMR(125MHz,CDCl3)，δ:202.025,172.656,170.682,170.617,167.183,166.897,140.029,138.017,133.741,133.694,133.214,131.97,130.18,129.161,129.009,128.708,128.348,127.07,103.067,83.813,81.223,79.915,78.509,76.562,76.07,74.658,74.518,73.161,72.147,72.047,69.244,64.38,57.711,55.042,46.714,43.151,35.597,35.116,29.668,27.808,26.429,22.616,21.024,14.585,10.976,10.708。
实施例2。
S1:将5g 7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇浸膏(7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇含量50～70％)以50ml二氯甲烷和25ml吡啶溶解，搅拌下滴加26g氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，在30℃的条件下反应1h；反应结束后，加入盐酸中和至酸性，再加二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，之后浓缩有机相，经柱层析(流动相为乙酸乙酯/石油醚)纯化得5.8g产物I；
S2:将5.8g产物I溶于60ml甲醇和18ml乙酸中，加入6.8g锌粉，在30℃的条件下搅拌反应2h；反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释；然后在滤液中加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，收集有机相，将有机相水洗2次后浓缩得3.1g产物Ⅱ；
S3:将3.1g产物Ⅱ溶于30ml四氢呋喃中，加入4.0g三氯化铈，滴加10.5g乙酸酐，在室温(25℃左右)的条件下搅拌反应2h；反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释；然后在滤液中加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，收集有机相，将有机相浓缩得3.3g产物Ⅲ；
S4:将3.3g产物Ⅲ溶于35ml甲醇中，加入165g质量分数30％的二甲胺甲醇溶液，在10℃的条件下搅拌反应2h；反应结束后，反应液用稀盐酸中和至pH为6～7，再用二氯甲烷萃取，收集有机相浓缩，浓缩物进行柱层析纯化，收集产物段，浓缩干燥得1.0g 7-木糖基紫杉醇，HPLC纯度95.3％。
实施例3。
S1:将5g 7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇浸膏(7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇含量50～70％)以50ml二氯甲烷和25ml吡啶溶解，搅拌下滴加26g氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，在20℃的条件下反应2h；反应结束后，加入盐酸中和至酸性，再加二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，之后浓缩有机相，经柱层析(流动相为乙酸乙酯/石油醚)纯化得5.5g产物I；
S2:将5.5g产物I溶于50ml甲醇和15ml乙酸中，加入6.6g锌粉，在30℃的条件下搅拌反应2h；反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释；然后在滤液中加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，收集有机相，将有机相水洗2次后浓缩得3.0g产物Ⅱ；
S3:将3.0g产物Ⅱ溶于30mL四氢呋喃中，加入4.5g三氯化铈，滴加10.5g乙酸酐，在30℃的条件下搅拌反应2h，反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释；然后在滤液中加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，收集有机相，将有机相浓缩得3.3g产物Ⅲ；
S4:将3.3g产物Ⅲ溶于35ml甲醇中，加入165g质量分数30％的二甲胺甲醇溶液，在5℃的条件下搅拌反应3h；反应结束后，反应液用稀盐酸中和至pH为6～7，再用二氯甲烷萃取，收集有机相浓缩，浓缩物进行柱层析纯化，收集产物段，浓缩干燥得0.9g 7-木糖基紫杉醇，HPLC纯度97.0％。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (6)

1.一种7-木糖基紫杉醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1:7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇浸膏以二氯甲烷和吡啶溶解，搅拌下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯反应；反应结束后，加入盐酸中和至酸性；再用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，之后浓缩有机相，浓缩物进行柱层析纯化得产物I；7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇浸膏中7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇含量为50～70％；氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯与7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇浸膏的重量比为2.8～5.2；
S2:产物I溶于甲醇和乙酸中，加入锌粉，搅拌反应；反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释，然后在滤液中加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，收集有机相，将有机相水洗后浓缩得产物Ⅱ；锌粉与产物I的重量比为1～1.2；
S3:产物Ⅱ溶于四氢呋喃中，加入三氯化铈，滴加乙酸酐，搅拌反应；反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释，然后在滤液中加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，收集有机相，将有机相浓缩得产物Ⅲ；三氯化铈与产物Ⅱ的重量比为1～1.5；乙酸酐与产物Ⅱ的重量比为3.2～3.5；
S4:产物Ⅲ溶于甲醇中，加入二甲胺甲醇溶液，搅拌反应；反应结束后，加入盐酸中和至酸性；再用二氯甲烷萃取，收集有机相，将有机相浓缩，浓缩物进行柱层析纯化，收集产物段，浓缩干燥得7-木糖基紫杉醇；二甲胺甲醇溶液的质量分数为30％；二甲胺甲醇溶液与产物Ⅲ的重量比为40～50；
步骤S1至步骤S4的制备过程发生的反应路线如下：
Figure FDA0003796983190000021
2.根据权利要求1所述的7-木糖基紫杉醇的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，反应温度为20～30℃；反应时间为1～2h。
3.根据权利要求1所述的7-木糖基紫杉醇的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，反应温度为20～30℃；反应时间为2～4h。
4.根据权利要求1所述的7-木糖基紫杉醇的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，三氯化铈与产物Ⅱ的重量比为1～1.5；乙酸酐与产物Ⅱ的重量比为3.2～3.5；反应温度为20～30℃；反应时间为2～3h。
5.根据权利要求1所述的7-木糖基紫杉醇的制备方法，其特征在于，在步骤S4中，反应温度为0～10℃；反应时间为2～3h。
6.根据权利要求1所述的7-木糖基紫杉醇的制备方法，其特征在于，在步骤S1和步骤S4中，反应结束后，在反应液中加入稀盐酸酸中和至pH为6～7。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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