CN113330012A - 作为alk4/5抑制剂的稠环杂芳基化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用式I表示的新型取代杂环化合物,或一种药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物,以及一种包含这些化合物的组合物。所提供的化合物可用作ALK5和/或ALK4的抑制剂,用于治疗肺纤维化、NASH、肥胖症、糖尿病、癌症及其他炎症。
Description
技术领域
本发明涉及新型取代杂环化合物及其用途。此外,本发明涉及一种包含本发明化合物的药用组合物、该化合物在药剂制备中的用途以及通过服用其化合物治疗哺乳动物(特别是人)增生性疾病的方法。
背景技术
转化生长因子-β(TGF-β)I型受体(活化素样激酶5)和/或活化素I型受体(ALK4)的抑制剂目前已知可用于治疗肥胖症、糖尿病、肾小球肾炎、糖尿病肾病、狼疮性肾炎、高血压诱发肾病、肾间质纤维化、药物暴露并发症导致的肾纤维化、HIV相关肾病、移植肾病、所有病因引起的肝纤维症、感染性肝功能障碍、酒精性肝炎、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、胆管树紊乱、肺纤维化、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合症、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、传染剂或毒性剂导致的肺部疾病、梗死后心肌纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、血管狭窄、高血压性血管重构、肺动脉高压、冠状动脉再狭窄、外周再狭窄、颈动脉再狭窄、支架性再狭窄、动脉粥样硬化、眼部瘢痕、角膜瘢痕、增生性玻璃体视网膜病变、外伤或外科创伤导致的伤口愈合过程中真皮内形成过多或肥厚性疤痕或瘢痕瘤、腹膜和真皮下粘连、硬皮病、纤维性硬化、进行性全身性硬化症、皮肤肌炎、多发性肌炎、关节炎、骨质疏松症、溃疡、神经功能受损、男性***功能障碍、***硬结症、杜普伊特伦氏挛缩、阿尔茨海默病、雷诺氏症候群、纤维变性癌、肿瘤转移生长、放射性肺纤维化和血栓形成。
转化生长因子-β(TGF-β)是一种广泛性表现的强效多效性细胞因子,其通过调节细胞凋亡、增殖和分化等过程,维持生理性自体调节。TGF-β超家族代表一组多样化的生长因子,通过受体丝氨酸/苏氨酸激酶进行信号转导。所述超家族又分为两个分支:TGF-β/活化素分支和骨形态发生蛋白(BMP)/生长分化因子(GDF)分支。每个分支根据序列相似性又进一步划分成子组。TGF-β/活化素分支包括TGF-β、活化素、抑制素、结和Lefty配体。BMP/GDF分支包括BMP、GDF和苗勒氏抑制物(MIS)配体。几乎所有细胞都分泌TGF-β并表达TGF-β受体。
当活性TGF-β与ALK5和II型(TGF-βRII)受体结合时,ALK5磷酸化并由TGF-βRII激活。ALK5反过来磷酸化并激活R-Smads、Smad2和Smad3,与Smad4形成复合物。该复合物易位到细胞核,与其他转录因子一起结合DNA,并与一般转录机制相互作用,以调节约100-300个靶基因的表达。与实验性失调的TGF-β家族信号转导导致的许多发育缺陷一致,TGF-β家族蛋白质功能的中度改变与发育综合征及许多疾病相关,包括伤口愈合不良、慢性纤维化、心血管疾病、肥胖症、糖尿病和癌症。
TGF-β非常容易受多种纤维症所影响(Border WA等人,N Engl J Med.331(19):1286-1292(1994))。当存在细胞外基质(ECM)沉积和降解失衡时,就会出现纤维化。很多TGF-β配体都是ECM沉积的有力驱动因素,此外,它们还对ECM具有天然亲和力,从而在损伤部位产生一个浓缩的促纤维化因子库(Kelly L等人,《药学前沿(Front in Pharm)》8:461(2017))。作为对损伤的反应,粒细胞、血小板、白细胞和其他实质细胞的流入使伤口部位的TGF-β增多(Branton MH,等人,《Microbes Infect.》1(15):1349-1365(1999);Border WA等人,《新英格兰医学杂志(N Engl J Med.)》331(19):1286-1292(1994))。然后,由TGF-β诱导纤维细胞增生、肌成纤维细胞分化和细胞外基质的重塑(Branton MH等人,《MicrobesInfect.》1(15):1349-1365(1999);Border WA等人,《新英格兰医学杂志(N Engl J Med.)》331(19):1286-1292(1994);Xiao L等人,《Front Biosci.》17:2667-2674(2012);RovertsAB等人,《美国科学院院报(Proc Natl Acad Sci U S A.)》83(12):4167-4171(1986))。研究证明,来源于肥厚性疤痕的成纤维细胞具有TGF-β信号转导变化。研究表明,在肥厚性瘢痕中,Smads2和/或Smads3的表达和磷酸化作用增加(Xie JL等人,《Dermatol surg.》34(9):1216-1224(2008);Kopp J等人,《生物化学杂志(J Biol chem.)》280(22):21570-6(2005))。Smad2/3的激活可按几种促纤维化基因的表达进行调节,包括胶原蛋白[COL1A1,COL3A1,COL5A2,COL6A1,COL6A3,COL7A1](Verrecchia F等人,《生物化学杂志(J Biolchem.)》276,17058-17062(2001))、纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)(Dennler S等人,《EMBO J.》17:3091-3100(1998);Hua X等人,《基因与发育(Genes Dev.)》12:3084-3095(1998))、各种蛋白多糖(Schonherr E等人,《生物化学杂志》266:17640-17647(1991);Romaris M等人,《生物化学杂志》310:73-81(1995);Dadlani H等人,《生物化学杂志》283:7844-7852(2008))、整合素(Margadant C等人,《EMBO Rep.》11:97-105(2010))、***生长因子(Chen Y等人,《国际肾脏病杂志(Kidney Int.)》62:1149-1159(2002))和基质金属蛋白酶(MMP)(Yuan W等人,《生物化学杂志》276:38502-38510(2001))。因此,在动物模型中,TGF-β的中和可抑制肝纤维化,降低患胆管癌的风险(Fan X等人,《公共科学图书馆·综合(PLoS One.)》8(12):82190(2013);Ling H等人,《公共科学图书馆·综合》8(1):e54499(2013))。ALK5抑制剂可抑制细胞外基质的转录和沉积,改善小鼠肝功能恶化(Gouville AC等人,《英国药理学杂志(Br J Pharmacol.)》145(2):166-77(2005))。根据先前的报道,TGF-β信号转导似乎会成为预防或治疗纤维化疾病的潜在靶点。因此,直接抑制ALK5代表了一种防止TGF-β有害促纤维化作用的具有吸引力的方式。细胞分析显示,最近描述的ALK5合成抑制剂能够阻断TGF-β作用(Callahan JF等人,《药物化学杂志(J Med Chem.)》45:999-1001(2002);Inman G等人,《分子药理学(Mol Pharmacol.)》62:65-74(2002);Laping N等人,《分子药理学》62:58-64(2002);Sawyer JS等人,《药物化学杂志》46:3953-3956(2003))。
最近,关于“经由ALK5的TGF-β信号转导在肥胖症和2型糖尿病的发病机制中的作用”的研究发现强调了TGF-β信号转导在代谢和肥胖方面的重要性。实际上,先前已经报道了病态肥胖症和糖尿病神经病变期间人脂肪组织中出现TGF-β升高的现象。关于“TGF-β信号转导在代谢中的作用”的体内研究发现以利用Smad3剔除(Smad3-/-)小鼠进行的研究为基础。经由ALK5进行TGF-β信号转导可调节胰岛β细胞中的胰岛素基因转录(Lin HM等人,《生物化学杂志》284:12246-12257(2009)),而在高脂饮食诱导肥胖症期间,小鼠Smad3缺乏症可以预防胰岛素抵抗和2型糖尿病(Tan CK等人,《糖尿病》60:464-476(2011);Yadav H等人,《细胞代谢(Cell Metab.)》14:67-79(2011))。这些Smad3-/-小鼠肥胖减轻,葡萄糖耐量和胰岛素敏感性提高。在给予高脂饮食后,这些突变小鼠脂肪组织中的β氧化也有所增加,从而通过防止异位性脂肪堆积,改善胰腺、骨骼肌和肝脏的糖脂毒性(Tan CK等人,《糖尿病》60:464-476(2011))。值得注意的是,当TGF-β信号转导通过用TGF-β中和抗体进行治疗来阻断Smad3的磷酸化时,可防止小鼠出现肥胖症和2型糖尿病(Yadav H等人,《细胞代谢》14:67-79(2011))。经由ALK5进行TGF-β信号转导的小分子抑制剂可促进人胰岛中的“β细胞复制”移植到NOD-scid IL-2Rgnull小鼠体内(Dhawan S等人,糖尿病.65(5):1208-1218(2016))。这些研究发现表明,Smad3是典型的TGF-β/ALK5细胞内中介体,可作为代谢稳态的多方面调节器,从而将ALK5介导的Smad3磷酸化鉴定为肥胖症及其相关紊乱治疗时的潜在靶点。
TGF-β信号转导的过度表达和/或缺陷与很多癌症相关,包括肺癌、胰腺癌、结肠癌、***癌和乳癌(Eliott RL等人,《临床肿瘤学杂志(J clin Oncol.)》23:2078-2093(2005))。通过这些研究,可见TGF-β可以同时起到肿瘤抑制因子和肿瘤促进因子的作用(Akhurst RJ等人,《细胞生物学趋势(Trends Cell Biol.)》11(11):44-51(2011))。在良性上皮细胞和很多早期肿瘤中,TGF-β是一种强效的生长停滞诱导剂。然而,在晚期肿瘤中,TGF-β信号转导通路严重失调。TGF-β可促进晚期肿瘤的生长和进展,而非抑制致癌作用(Akhurst RJ等人,《细胞生物学趋势》11(11):S44-51(2011);Massague J等人,《Cell.》134(2):215-230(2008);Padua D等人,《细胞研究(Cell Res.)》19(1):89-102(2009);InmanGJ等人,《遗传学与发育新见(Curr Opin Genet Dev.)》21(1):93-99(2011);Pasche B等人,《细胞生理学杂志(J Cell Physiol)》186(2):153-168(2001);Langenskiold M等人,《外科肿瘤学杂志(J Surg Oncol.)》97(5):409-415(2008))。这种功能的相悖性被称为“TGF-β悖论”。同时还有证据表明,TGF-β的肿瘤抑制基因和致肿瘤作用与情景相关的和/或取决于细胞转化的时相阶段。例如,不能结合Smad2/3的ALK5突变体表达可导致更大、增殖性更强、分化程度更低的乳腺肿瘤。然而,同一突变体在高度恶性乳腺细胞中的表达抑制了这些细胞转移到肺部的能力(Tian F等人,《癌症研究(Cancer Res.)》64:4523-30(2004))。
TGF-β的多能性为中和其作用提供了机遇和挑战。然而,由于TGF-β信号转导组分的遗传损失,或者更常见地,由于下游受到其他集成信号转导通路的扰动,很多癌症通常对这种生长抑制反应不佳。在这段时间里,TGF-β的原致癌性作用可能占主导地位,包括免疫调节特性、诱导血管生成和/或促进上皮-***转分化(EMT),从而促进癌症迁移和侵袭。
TGF-β对抗肿瘤免疫有不利影响,并能显著抑制宿主肿瘤免疫监视。TGF-β1敲除小鼠产生的总自身免疫性证实了TGF-β在免疫***的抑制中起着至关重要的作用(Shull MM等人,《自然(Nature)》359(6397):693-699(1992))。有趣的是,TGF-β信号转导的T细胞特异性阻断允许产生肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL),能够根除受到EL-4胸腺瘤或B16-F10黑素肿瘤细胞攻击的小鼠肿瘤(Thomas DA等人,《癌细胞(Cancer Cell)》8(5):369-380(2005))。TGF-β还对CD4+T细胞分化和功能有显著影响,并可抑制NK细胞增殖和功能,此功能由CD4+CD25+调节性T细胞部分调节,这些调节性T细胞目前已知能够产生高水平的TGF-β(Nakamura等人,《实验医学杂志(J Exp Med.)》194(5):629-644(2001);Ghiringhelli F等人,《实验医学杂志》202(8):1075-1085(2005);Shevach EM等人,《免疫学(Immunity)》30(5):636-645 2009))。
先期研究表明了TGF-β信号转导在血管生成中的作用。通过ALK5抑制TGF-β信号转导会增加内皮细胞(EC)迁移和增殖,并在血管内皮生长因子(VEGF)存在的情况下进一步增强其迁移和增殖(Liu Z等人,《J Cell Sci.》122:3294-3302(2009))。据报道,EC可表达两种不同的ALK5和ALK1。在ALK1或ALK5(Larsson J等人,EMBO J.20:1663-1673(2001))缺失的小鼠中,在第E11.5天和第E10.5天观察到的胚胎致死分别证明了这两种受体在通过TGF-β介导血管发育方面的重要性(Oh SP等人,《美国科学院院报(Proc Natl Sci USA)》97:2626-2631(2000))。经典SMAD2/3通路由ALK5激活,包括PAI-1和纤连蛋白的表达,从而阻碍血管生成(Goumans MJ等人,《分子细胞学(Mol Cell)》12:817-828(2003);Goumans MJ等人,《欧洲分子生物学学报(EMBO J.)》21:1743-1753(2002);Wu X等人,《微血管研究(Microvasc Res.)》71:12-19(2006);Ota T等人,《细胞生理学杂志(J Cell Physiol.)》193:299-318(2002);Safina A等人,《致癌基因(Oncogene)》26(17):2407-22(2007))。EMT的另一个特点是上皮钙粘蛋白损失和间充质蛋白(如波形纤维蛋白、纤连蛋白和神经性钙粘附蛋白)表达,促进了侵袭过程,使预后恶化。在癌细胞中,上皮钙粘蛋白的阻遏以及波形纤维蛋白、基质金属蛋白酶(MMP)及其他前EMT因子的诱导可由TGF-β驱动(Lee JM等人,《细胞生物学杂志(J Cell Biol.)》172(7):973-981(2006);Zhao Y等人,《细胞生物化学与功能(Cell Biochem Funct.)》26(5):571-577(2008))。
围绕TGF-β介导的ALK5依赖性信号转导和Smad2/Smad3磷酸化作用(作为异聚体受体复合物的邻近事件)的广泛知识将初步药物发现工作的重点放在I型受体激酶(作为治疗靶点)上(Laping NJ等人,《药理学新见(Curr Opin Pharm.)》3:204-208(2003);Singh J等人,《药物发现与开发新见(Curr Opin Drug Disc Dev.)》7:437-445(2004))。SB-505124(即ALK5的ATP结合位点的竞争性抑制剂)可减少缺乏Rb的KRAS驱动的胰腺癌细胞生长(Gore等人,《J Cli Invest.》124(1):338-352(2014))。LY2157299(Galunisertib)是一种ALK5口服小分子抑制剂,用于特异性地下调Smad2的磷酸化,从而消除经典通路的激活。目前正对LY2157299进行早期临床试验,用于治疗晚期转移性癌症(Herbertz等人,《药物设计、开发和治疗(Drug Des Devel Ther.)》10(9):4479-4499(2015))。TEW-7197是一种用于抗多发性骨髓瘤疗法的ALK5小分子抑制剂,目前该抑制剂正接受实体瘤患者I期临床试验评价(NCT02160106)。
发明内容
技术问题
本发明要解决的技术问题是提供新型取代杂环化合物。
本发明要解决的再一技术问题是提供对ALK5和/或ALK4具有抑制活性的新型取代杂环化合物。
本发明要解决的另一技术问题是提供一种药用组合物,其包含上述化合物、药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物及其盐。
本发明要解决的又一技术问题是提供一种药用组合物,用于预防和/或治疗与ALK4/5相关的疾病。
解决问题的方案
为了解决上述问题,本发明提供了式I化合物或药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物:
其中,
R1各自独立地选自由氢、卤素、CF3、酰基、氨基、取代氨基、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、烷基羧基、氰基、硝基和烷氧基组成的组;
R2各自独立地选自由氢、卤素、CF3、酰基、氨基、取代氨基、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、氰基、硝基、烷氧基、酰氧基和芳氧基组成的组;
m为0、1、2、3或4;
n为0、1、2、3、4或5;
X为CH或N;
A为-CH2Y-、-CHR3Y-、-CR3R4Y-、-C(O)Y-、-YCH2-、-YCHR3-、-YCR3R4-或-YC(O)-,
Y为NH、NR5、O、S、S(O)或S(O)2;
R3选自由F、CF3、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基和氰基组成的组;或
R3和R4以及它们所连接的原子构成三到七元碳环或杂环;
R4为F、CF3或C1-C6烷基;以及
R5为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6二氟烷基或C1-C6全氟烷基。
在本发明的一个实施例中,式I化合物进一步包括式IIa和IIb的绝对构型化合物。
或其盐,其中;
R1各自独立地选自由氢、卤素、CF3、酰基、氨基、取代氨基、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、烷基羧基、氰基、硝基和烷氧基组成的组;
R2各自独立地选自由氢、卤素、CF3、酰基、氨基、取代氨基、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、氰基、硝基、烷氧基、酰氧基和芳氧基组成的组;
R3选自由F、CF3、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基和氰基组成的组;
或R3和R4以及它们所连接的原子构成三到七元碳环或杂环;
R4为F、CF3或C1-C6烷基;
Y为NH、NR5、O、S、S(O)或S(O)2;
m为0、1、2、3或4;
n为0、1、2、3、4或5;
R5为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6二氟烷基或C1-C6全氟烷基;
在一些方面,本发明的化合物为转化生长因子-β(TGF-β)I型受体(ALK5)和/或活化素I型受体(ALK4)的抑制剂,因此可用于治疗肺纤维化、肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、癌症及其他炎症。
在其他方面,本发明涉及一种药用组合物,包括有效量的式I化合物或一种药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物。在一些实施例中,所述药用组合物进一步包括药学上可接受的载体、佐剂和/或赋形剂。在一些实施例中,这种组合物可包含至少一种防腐剂、延缓吸收剂、填料、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂及其他作为惰性成分的载体、佐剂和/或赋形剂。该组合物可以采用本领域众所周知的方法进行配制。
在一些方面,本发明涉及一种治疗患有所述疾病的个体的疾病的方法,包括向所述个体施用治疗有效量的包含式I化合物或包含一种药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物的组合物。
在其他方面,本发明涉及一种治疗哺乳动物紊乱的方法,包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或一种药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物。
在其他方面,本发明涉及一种治疗人紊乱的方法,包括向所述人施用治疗有效量的式I化合物或一种药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物。
在其他方面,本发明涉及一种治疗哺乳动物(包括人)肥胖症、糖尿病、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、癌症、所有病因引起的肝纤维症、肾间质纤维化、肺纤维化、炎症、某些传染病、症状或紊乱的方法,包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物,或一种药学可接受盐、酯、前体药物、溶剂化物(如水合物)、多晶型物或其互变异构体。
在其他方面,本发明涉及一种治疗哺乳动物(包括人)由转化生长因子-β(TGF-β)I型受体(ALK5)和/或活化素I型受体(ALK4)级联反应调制的紊乱或症状的方法,包括向所述哺乳动物施用对调制所述级联反应有效的一定量的式I化合物,或一种药学可接受盐、酯、前体药物、溶剂化物(如水合物)、多晶型物或其互变异构体。本领域技术人员可根据已知方法确定适合特定患者的剂量。
在其他方面,本发明涉及式I化合物或一种药学可接受盐、酯、前体药物、溶剂化物(如水合物)、多晶型物或其互变异构体在药用组合物制备中的用途。所述药用组合物可用于治疗哺乳动物(包括人)ALK级联反应调制的紊乱或症状。所述药用组合物可用于治疗肺纤维化、肥胖症、糖尿病、癌症及其他炎症。
在其他方面,本发明涉及一种药用组合物,包括式I化合物或一种药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物。在一些实施例中,所述药用组合物采用适合口服的形式。在进一步或附加的实施例中,所述药用组合物采用片剂、胶囊、丸剂、粉末、持续释放剂、溶液和混悬液的形式。在一些实施例中,所述药用组合物采用适合肠胃外注射的形式,如无菌溶液、混悬液或乳化液;作为软膏或乳霜局部给药,或作为栓剂直肠给药。在进一步或附加的实施例中,所述药用组合物采用适合精确剂量单次给药的单位剂型。在进一步或附加的实施例中,式I化合物的量在约0.001mg/kg至约1000mg/kg体重/天范围内。在进一步或附加的实施例中,式I化合物的量在约0.5mg/kg至约50mg/kg体重/天范围内。
在其他方面,本发明涉及一种式I化合物或药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物的制备过程。
发明的效果
在本发明中,提供了新型化合物以抑制ALK4/5。在这方面,本发明可用于预防和/或治疗与TGF-β(尤其是ALK5和/或ALK4)相关的各种疾病。
具体实施方式
所附发明要求保护范围中特别阐述了本发明的新颖特征。通过参照以下详细描述(对说明性实施例予以阐述),将更好地理解本发明的特征和优势,其中采用了本发明的原理。虽然本文已示出并描述了本发明的优选实施例,但是此类实施例仅作为示例提出。应当理解的是,在实施本发明时,可以采用本文所述的本发明实施例的各种替代方案。本领域的普通技术人员将会理解到,在不脱离本发明的情况下,很多变化、变更和替换都是可能的。以下发明要求保护范围旨在限定本发明各个方面的范围,从而涵盖这些发明要求保护范围及其等效内容范围内的方法和结构。本文使用的节标题仅出于组织起见,不应解释为对所述主题的限制。无论出于何种目的,本申请中引用的所有文件或文件各部分,包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论著,特此通过引用明确而整体地结合于本文中。
除非另有定义,否则本文中使用的所有科技术语的含义与请求保护的主题所属领域技术人员通常理解的含义相同。除非另有说明,否则本文的整个公开中提及的所有专利、专利申请、出版材料均通过引用整体地结合于本文中。如果本文中的术语有多个定义,则以本节中的定义为准。在引用URL或其他此类标识符或地址的情况下,应当理解的是,此类标识符可以变化,网上的特定信息可以易变不定,但通过搜索互联网或其他适当的参考来源,可以查找到等效信息。信息引用可作为此类信息可用性和公开传播的证据。
应当理解,以上一般描述和以下详细描述仅为示例性和解释性描述,并不会使要求保护的任何主题受到限制。在本申请中,除非另有特别说明,否则单数的使用包括复数。必须注意的是,除非上下文另有明确规定,否则说明书和所附发明要求保护范围中使用的单数形式“一种(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指称对象。还应注意的是,除非另有说明,否则使用“或(or)”表示“和/或(and/or)”。此外,术语“包括(including)”以及诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”等其他形式的使用不具有限制性。同样地,术语“包括(comprising)”以及诸如“包括(comprise)”、“包括(comprises)”和“包括(comprised)”等其他形式的使用不具有限制性。
标准化学术语的定义可以在参考工具书中查找,包括Carey和Sundberg著“高等有机化学第四版”A卷(2000)和B卷(2001),纽约Plenum出版社。除非另有说明,否则应采用本领域技术范围内的质谱学、NMR、HPLC、IR和紫外/可见光光谱学及药理学的常规方法。除非提供了具体定义,否则本文所述的与分析化学、合成有机化学以及医药化学相关的所采用的命名法,以及分析化学、合成有机化学以及医药化学的实验室程序和技术是本领域已知的命名法、实验室程序和技术。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送以及患者治疗。例如,可以使用制造商规范的试剂盒,或按本领域通常完成的情况或按本文所述执行反应和纯化技术。根据本说明书中引用和讨论的各种一般性和更具体的参考文献所述,上述技术和程序一般可以采用本领域众所周知的常规方法执行。在整个说明书中,本领域技术人员可以选择其基团和取代基,以提供稳定的部分和化合物。
在按其常规化学式对取代基团进行规定的情况下(从左到右书写),这些取代基团同样包含化学上完全相同的取代基,将结构从右到左书写即可。作为非限制性示例,CH2O相当于OCH2。
除非另有说明,否则一般化学术语(例如但不限于“烷基”、“胺”、“芳基”)的使用等同于其可选取代形式。例如,本文所使用的“烷基”包括可选取代烷基。
本文中列出的化合物可具有一个或多个立体中心,每种化合物可能以R或S构型或其组合的形式存在。同样,本文中列出的化合物可具有一个或多个双键,每种化合物可能以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合的形式存在。一种特定的立体异构体、区域异构体、非对映异构体、对映体或差向异构体的列出应理解为包含所有可能的立体异构体、区域异构体、非对映异构体、对映体或差向异构体及其混合物。因此,本文中列出的化合物包括所有单独的构型立体异构体形、区域异构体形、非对映形、对映形和差向异构体形及其对应的混合物。用于反转或保持特定立体中心不变的技术以及用于分解立体异构体混合物的技术是本领域众所周知的技术,并且针对特定情况选择适当的方法完全在本领域技术人员的能力范围内。例如参见Fumiss等人(编辑)的《VOGEL实用有机化学百科全书(VOGEL'S ENCYCLOPEDIAOF PRACTI-CAL ORGANIC CHEMISTRY)》5.sup.TH ED.,朗文科学技术有限公司(LongmanScientific and Technical Ltd.),埃塞克斯,1991,809-816;以及Heller的《化学研究述评(Acc.Chem.Res.)》1990,23,128。
术语“键”或“单键”指两个原子之间的化学键,或者在将通过键连接的原子视为较大的子结构的一部分时,两个部分之间的化学键。术语“可选”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可能会或可能不会出现,并且此描述包括出现所述事件或情况的实例,以及未出现所述事件或情况的实例。例如,“可选取代烷基”表示“烷基”,也可表示“取代烷基”,定义如下。此外,可选取代基团可以是介于完全取代和单取代(例如CH2CHF2、CF2CH3、CFHCHF2等)之间任何水平的未取代(例如CH2CH3)、完全取代(例如CF2CF3)、单取代(例如CH2CH2F)或取代基团。关于包含一个或多个取代基的任何基团,本领域技术人员将会理解,这种基团并非旨在引入空间上不可行和/或合成上不可行的任何取代或取代方式(例如取代烷基包括可选取代环烷烃基,这些可选取代环烷烃基反过来定义为包括可选取代烷基,可能会无限定义下去)。因而,所述的任何取代基通常应理解为具有约1000道尔顿的最大分子量,并且更典型地,具有最高可达约500道尔顿的最大分子量(除非在显然旨在使用大分子取代基的实例中,例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA、RNA等)。
本文所使用的C1-Cn包括C1-C2、C1-C3、...C1-Cn。仅作为示例,指定为“C1-C4”的基团表示该部分中有1到4个碳原子,即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团,以及范围C1-C2和C1-C3。因而,仅作为示例,“C1-C4烷基”表示烷基中有1到4个碳原子,即烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。凡本文中出现的诸如“1到10”之类的数值范围,均指给定范围内的每个整数;例如,“1到10个碳原子”指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
本文中单独或组合使用的术语“杂原子”或“异种”是指除碳和氢以外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡,但不限于这些原子。在有两个或更多杂原子的实施例中,所述两个或更多杂原子可以相同,或所述两个或更多杂原子中的一些或所有杂原子可以彼此不同。
本文中单独或组合使用的术语“烷基”是指可选取代直链,或可选取代支链饱和烃单价团,其具有1到约10个碳原子,更优选地具有1到6个碳原子。示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-l-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-l-丙基、2-甲基-l-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-l-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基,以及更长的烷基,如庚基、辛基等。虽然目前定义还包括未指定数值范围情况下出现的术语“烷基”,但是凡是本文中出现的数值范围,如“C1-C6烷基”或“C1_6烷基”,是指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成。
本文中单独或组合使用的术语“脂肪族”是指可选取代的直链或支链、非环、饱和、部分不饱和或完全不饱和非芳香烃。因此,该术语总体包括烷基、烯基和炔基。
本文中单独或组合使用的术语“环(cycle)”、“环(cyclic)”、“环(ring)”和“元环(membered ring)”是指任何共价闭合结构,包括脂环、杂环、芳香、杂芳族和多环稠或非稠环***,如本文所述。环可以采用可选取代环。环可以构成稠环***的一部分。“元”表示构成环的骨架原子数。因此,仅作为示例而言,环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶为六元环,环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩为五元环。
本文中单独或组合使用的术语“环烷基”是指可选取代的饱和烃类单价团环,其包含3到约15个环状碳原子或3到约10个环状碳原子,但可包括作为取代基的附加无环碳原子(例如甲基环丙基)。
“环烷基”的非限制性示例包括嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基等。所述术语还包括碳水化合物的所有环形,包括但不限于单糖、双糖和寡糖。
本文所使用的术语“芳族”是指平面的、环状的或多环的环状部分,其具有一个非定域电子***,其中包含4n+2n个电子,其中n为整数。芳族环可由五个、六个、七个、八个、九个或九个以上的原子形成。芳烃可以是可选取代芳烃,并且可以是单环或稠环多环芳烃。术语“芳族”既包括所有含碳环(例如苯基),又包括含一个或多个杂原子的环(例如吡啶)。
本文所使用的术语“ALK抑制剂”是指本文中一般描述的激酶活性分析法中测定的相对于ALK活性表现出不超过约100μM或不超过约50μM的IC50的化合物。“IC50”是使酶活性降低到最高水平一半的抑制剂浓度。目前已发现本文所述的化合物显示出了对ALK的抑制作用。相对于本文中所述的激酶活性分析法中测定的不超过约10μM、更优选地不超过约5μM、甚至更优选地不超过约1μM、且最优选地不超过约200nM的ALK,本发明的化合物优选地表现出IC50。
本文所使用的术语“选择性的”、“选择性地”或“选择性”是指与任何其他酶相比,酶的IC50值较低的本发明化合物(例如低至少2、5、10或更多倍)。
参照患有紊乱、症状等的个体,本文所使用的术语“受试者”、“患者”或“个体”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员:人、非人灵长类如黑猩猩、其他类人猿和猴类;家畜,如牛、马、绵羊、山羊、猪;家养动物,如兔、狗和猫;实验室动物,包括啮齿动物,如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的示例包括但不限于鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一个实施例中,哺乳动物是人。
本文所使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”及其他语法同等成分包括缓解、减轻或改善疾病或状况、预防其他症状、改善或预防症状的潜在代谢原因、抑制所述疾病或状况,例如阻止所述疾病或状况的发展、缓解所述疾病或状况、造成所述疾病或状况退化、减轻所述疾病或状况引起的症状,或停止所述疾病或状况的现象,并且旨在包括疾病预防。这些术语进一步包括达到治疗效果和/或预防效果。治疗效果意味着根除或改善正在接受治疗的潜在紊乱。同时,尽管患者可能仍然受到潜在紊乱的折磨,但在与潜在紊乱相关的一种或多种生理症状的根除或改善方面达到了治疗效果,使患者的病情有所好转。为了达到预防效果,即使可能尚未对疾病做出诊断,也可以对有患某种疾病的危险的患者或报告一种疾病的一种或多种生理症状的患者施用所述组合物。
本文所使用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药物有效量”是指正在施用的至少一种药剂或化合物的足够剂量,该药剂或化合物将在某种程度上减轻正在接受治疗的所述疾病或状况的一种或多种症状。其结果可以是减少和/或减轻疾病的体征、症状或病因,或任何其他所需的生物***变化。例如,治疗用“有效量”是包含如本文所公开的化合物的组合物的量,为了在临床上显著减少疾病,需要使用该有效量。在任何个案中,可以利用剂量递增研究等技术来确定适当的“有效”量。
本文所使用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”、“施用(administration)”等是指可用于实现向所需生物作用部位递送化合物或组合物的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹腔内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠给药。本领域技术人员熟悉可通过本文所述化合物和方法而采用的给药技术,例如,如Goodman和Gilman的最新版《治疗学的药理学基础(ThePharmacological Basis of Therapeutics)》;Pergamon;和Remington的《制药科学(Pharmaceutical Sciences)》(最新版)(位于宾夕法尼亚州伊斯顿的Mack出版公司)所述。在优选实施例中,本文所述的化合物和组合物采用口服方式给予。
关于剂型、组合物或成分,本文所使用的术语“可接受”是指对治疗对象的一般健康状况没有持续有害影响。
本文所使用的术语“药学可接受”是指载体或稀释剂等材料,该材料不会消除本文所述化合物的生物活性或性质,并且相对无毒,即所述材料可向个体施用,而不会导致不良生物效应,或以有害的方式与自所在组合物中的任何组分相互作用。
本文所使用的术语“药用组合物”是指生物活性化合物,可选地与至少一种药学可接受化学组分混合,例如但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所使用的术语“载体”是指促进化合物进入细胞或组织的相对无毒的化合物或制剂。
本文所使用的术语“激动剂”是指化合物、药物、酶激活药等分子,或增强另一分子活性或受体部位活性的激素调节剂。
本文所使用的术语“拮抗剂”是指化合物、药物、酶抑制剂或激素调节剂等分子,该分子可减少或阻止另一分子的作用或受体部位的活性。
本文所使用的术语“调制”指与靶直接或间接相互作用,以便改变靶的活性,包括(仅作为示例)增强靶活性、抑制靶活性、限制靶活性或扩展靶活性。
本文所使用的术语“调节剂”是指与靶直接或间接相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文所使用的术语“药学可接受盐”指保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性,且在生物上或其他方面不可取的盐。本文所述的化合物可具有酸性或碱性基团,因此可与多种无机或有机碱、无机酸和有机酸中的任何一种发生反应,形成药学可接受盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备,或通过使游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸单独反应并分离由此形成的盐来制备。药学可接受盐的示例包括,通过本文所述的化合物与以下物质反应制备的盐,这些物质是一种矿物或有机酸或无机碱,所述盐类包括,醋酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻蛋白酸盐、天冬氨酸、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸酯、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、双葡萄糖酸盐、二氢磷酸铵、二硝基苯甲酸甲酯、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸酯、羟基苯甲酸盐、羟基丁酸、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸甲酯、磷酸氢盐、1-萘基磺酸盐、2-萘基磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯基丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、副葡萄糖酸盐和二甲苯磺酸盐。其它酸(如草酸)虽然本身并非药学可接受酸,但是可以用于制备盐,这些盐可用作中间体,以获得本发明化合物及其药学可接受酸加成盐(参见Berge等人《美国药学杂志(J.Pharm.Sci.)》1977,66,1-19的示例)。此外,本文所述的可包含游离酸基的化合物可与药学可接受金属离子的合适的碱(如氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、氨或药学可接受有机一级、二级或三级胺反应。具有代表性的碱盐或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。碱的说明性示例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等。可用于形成碱加成盐的具有代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解的是,本文所述的化合物还包括它们可能包含的任何含有氮的碱性基团的季铵化作用。通过季铵化作用可以得到水溶性或油溶性或可分散性产物。例如参见Berge等人《supra.》。
本文所使用的术语“溶剂化物”指本发明化合物与通过溶剂化作用形成的溶剂分子的组合。在某些情况下,溶剂化物指水合物,即溶剂分子为水分子,本发明化合物与水组合形成水合物。
本文所使用的术语“多晶型物”或“多晶型”是指以不同晶格形式存在的本发明的化合物。
本文所使用的术语“酯”指本发明化合物的衍生物,该衍生物衍生自含氧酸基和羟基,其中任一基团可存在于本发明的化合物中。
本文所使用的术语“互变异构体”指通过例如氢原子或质子的迁移,易于从本发明的化合物相互转换的异构体。
本文所使用的术语“药学可接受衍生物或前体药物”是指任何药学可接受盐、酯、酯的盐或本发明化合物的其他衍生物,在向接收者施用时,该药学可接受衍生物或前体药物能够直接或间接地提供本发明的化合物或药用活性代谢物或其残留物。尤其受到推崇的衍生物或前体药物是指,在将此类化合物在患者身上施用时(例如通过使口服化合物更容易地吸收到血液中),增加本发明化合物的生物可用度的衍生物或前体药物,或增强母体化合物向生物单元(例如,大脑或淋巴***)递送的衍生物或前体药物。
本文所述化合物的药学可接受前体药物包括但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、三级胺的四元衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸共轭物、磷酸酯、金属盐类和磺酸酯。本领域众所周知的前体药物有各种不同的形式。例如,参见《前体药物设计》,Bundgaard,A.编辑,爱思唯尔,1985以及《酶学方法》,Widder,K.等人编辑;《Academic》,1985,第42期,第309-396页;Bundgaard,H.在《药物设计与研发教科书(ATextbook ofDrug Design and Development)》中的“前体药物的设计与应用”,Krosgaard-Larsen和H.Bund-gaard编辑,1991,第5章,第113-191页;以及Bundgaard,H.,《高级药物递送综述》,1992,8,1-38,其中各参考文献通过引用并入本文。本文所述的前体药物包括但不限于以下基团和这些基团的组合;胺衍生性前体药物:羟基前体药物包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧羰基氧烷基酯、烷基酯、芳基酯以及含二硫化物的酯类。
本文所使用的术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”是指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此,就增强治疗剂的效果而言,术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对***的影响的能力。
本文所使用的术语“增强有效量”是指在所需***中足以增强另一种治疗剂效果的量。
本文所使用的术语“药物组合”、“给予附加治疗”、“给予附加治疗剂”等是指经过将一种以上活性成分混合或组合而产生的药物疗法,同时包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”指本文所述化合物中的至少一种以及至少一种助剂以单一实体或剂量的形式同时给予患者。术语“非固定组合”指将本文所述化合物中的至少一种以及至少一种助剂作为单独实体同时、并行或顺序给予患者,中间时限可变,其中,这种给药提供了患者体内两种或更多化合物的有效水平。这些给药还适用于鸡尾酒疗法,例如给予三种或更多的活性成分。
本文所使用的术语“合并给药”、“联合给药”及其语法同等成分等是为了包括对单个患者施用所选治疗剂,旨在包含以相同或不同给药途径或在相同或不同时间给予药剂的治疗方案。在一些实施例中,本文所述化合物将与其它药剂合并施用。这些术语包括向动物施用两种或更多药剂,使得药剂和/或其代谢物同时存在于动物体内。它们包括在单独组合物中同时施用、不同时间在单独组合物中施用和/或在两种药剂同时存在的组合物中施用。因而,在一些实施例中,本发明化合物及其他药剂在单一组合物中施用。
本文所使用的术语“代谢物”是指化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。
本文所使用的术语本文所使用的“活性代谢物”是指当化合物代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。
本文所使用的术语“代谢”是指有机体改变特定物质的过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)的总和。因此,酶可以使化合物产生特定的结构性改变。例如,细胞色素P450可催化各种氧化和还原反应,而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶可催化活性葡萄糖醛酸分子向芳族醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离硫氢基的转移。有关代谢的更多信息,可从《治疗学的药理学基础》第9版,McGraw-Hill(1996)获取。
在25℃温度下,外径5mm的管(Norell公司507-HP)中,记录CDCl3和DMSO-d6溶液中的核磁共振谱,并在400MHz下于瓦里安公司(Varian)(用于1H)的VNMRS-400上进行收集。化学位移(δ)相对于四甲基硅烷(TMS=0.00ppm),用ppm表示。在离子阱质谱仪上,对FINNIGANThermo LCQ Advantage MAX,Agilent LC 1200系列采取液相色谱-质谱联用(LC/MS)(色谱柱:YMC Hydrosphere(C18,3μm,40℃),在ESI(+)电离模式下运行;流速=1.0ml/min。在水或CH3CN中,流动相=0.01%七氟丁酸(HFBA)和1.0%异丙醇(IPA)。
中间体1:
吡唑并[1,5-a]吡啶-5-咪唑甲醛
步骤A:
1-氨基-4-(羟甲基)吡啶-2,4,6-三甲基苯磺酸
0℃时,向二氧杂环乙烷(4.0ml)中的(Z)-乙基N-荚基化磺酰基氧亚胺盐(1.96g,6.87mmol)溶液中添加HClO4(70wt%水溶液,0.717ml,8.43mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟,并用冰水处理。收集沉积下来的固体,得到呈白色固体状的O-(甲磺酰基)羟胺,使其溶解在DCM(21ml)中,用Na2SO4干燥,过滤后得到DCM中的O-(甲磺酰基)羟胺溶液。在室温下,将该溶液添加到DCM(21ml)中的吡啶-4-基甲醇(500mg,4.58mmol)溶液中。反应混合物在室温下搅拌6小时,然后在真空中浓缩。残余固体在二***中悬浮,通过过滤收集残余固体,用二***洗涤,在真空下干燥,得到呈黄色固体状的1-氨基-4-(羟甲基)吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(1.49g,100%)。MS:124.99[M+H]+
步骤B:乙基5-(羟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸盐
在室温下,向DMF(15ml)中的1-氨基-4-(羟甲基)吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐(1.49g,4.59mmol)的溶液中添加K2CO3(1.27g,9.16mmol)和丙炔酸乙酯(541mg,5.51mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时。用水淬火后,混合物用EtOAc萃取两次。组合有机层用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物经SiO2柱层析纯化(己烷:EtOAc=1:5-3:2),得到呈棕色固体状的乙基5-(羟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸盐(398g,39%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(1H,d,J=7.2Hz),8.37(1H,s),8.09(1H,s),6.97(1H,dd,J=7.4,1.8Hz),4.81(2H,d,J=4.8Hz),4.38(2H,q,J=7.2Hz),1.41(3H,t,J=6.8Hz)。
步骤C:吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲醇
H2SO4(40%水溶液,12ml)中的乙基的5-(羟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸盐(398mg,1.81mmol)溶液在110℃下加热6小时,然后冷却至室温。用5N aq NaOH溶液中和后,混合物用DCM萃取两次。组合有机层用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物经SiO2柱层析纯化(仅EtOAc),得到呈无色油状的吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲醇(176mg,66%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.58(1H,d,J=7.2Hz),7.92(1H,d,J=2.4Hz),7.53(1H,s),6.77(1H,dd,J=7.0,1.4Hz),6.51(1H,d,J=2.0Hz),5.39(1H,t,J=5.8Hz),4.50(2H,d,J=5.6Hz)。
步骤D:吡唑并[1,5-a]吡啶-5-咪唑甲醛
在室温下,向DCM(12ml)中的吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲醇(176mg,1.19mmol)溶液中添加MnO2(1.03g,11.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时。经硅藻土盘过滤后,滤液在真空中浓缩,得到呈白色固体状的吡唑并[1,5-a]吡啶-5-咪唑甲醛(153mg,88%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.0(1H,s),8.80(1H,d,J=7.2Hz),8.46(1H,s),8.19(1H,d,J=2.4Hz),7.20(1H,dd,J=7.2,1.6Hz),7.05(1H,d,J=2.0Hz)。
中间体2
[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-咪唑甲醛
步骤A:(E)-N'-羟基-N-(4-(羟甲基)吡啶-2基)甲脒
在室温下,向i-PrOH(10ml)中的(2-氨基吡啶-4基)甲醇(500mg,4.03mmol)溶液中添加DMF-DMA(1.62ml,12.1mmol)。混合物在N2条件下于90℃搅拌3小时,然后冷却至50℃。添加盐酸羟胺(840mg,12.1mmol)后,将所得反应混合物在50℃下搅拌,隔夜放置。真空中浓缩后,残留物用柱层析法在SiO2上纯化(己烷:EtOAc=1:9),得到呈黄色固体状的(E)-N'-羟基-N-(4-(羟甲基)吡啶-2基)-甲脒(415mg,62%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.98(1H,s),9.26(1H,d,J=9.6Hz),8.02(1H,d,J=5.2Hz),7.82(1H,d,J=9.6Hz),6.99(1H,s),6.75(1H,d,J=5.2Hz),5.32(1H,t,J=5.2Hz),4.40(2H,d,J=5.2Hz)。
步骤B:[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基甲醇
在0℃下,向THF(12ml)中的(E)-N'-羟基-N-(4-(羟甲基)吡啶-2基)甲脒(415g,2.48mmol)添加TFAA(382μl,2.73mmol)。反应混合物在N2条件下搅拌3小时。在0℃下用饱和NaHCO3溶液中和后,混合物在室温下搅拌30分钟,然后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在NH-SiO2(EtOAc:MeOH=99:1)上纯化,得到呈白色固体状的[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基甲醇(250mg,67%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(1H,d,J=6.4Hz),8.44(1H,s),7.69(1H,s),7.12(1H,d,J=6.8Hz),5.59(1H,t,J=5.2Hz),4.64(2H,d,J=5.2Hz)。
步骤C:[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-咪唑甲醛
在-78℃下,向DCM(10ml)中的(COCl)2(264μl,3.02mmol)溶液添加DMSO(333μl,4.69mmol)。混合物在-78℃下搅拌30分钟。添加[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基甲醇(250mg,1.68mmol)后,反应混合物在-78℃下搅拌90分钟,然后用TEA(929μl,6.70mmol)处理。将混合物加热至室温,并用水淬火。分离水层用DCM萃取两次。组合有机层用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在SiO2(己烷:EtOAc=1:9)上纯化,得到呈黄色固体状的[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-咪唑甲醛(181mg,73%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.13(1H,s),8.72(1H,d,J=7.2Hz),8.52(1H,s),8.28(1H,s),7.57(1H,dd,J=7.2,1.6Hz)。
中间体3:
5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-咪唑甲醛
步骤A:二苯基(6-甲基吡啶-2基)(苯基氨基)甲基膦酸酯
i-PrOH(16ml)中,6-甲基吡啶甲醛(1.00g,8.26mmol)、磷酸二苯酯(1.92ml,9.91mmol)、苯胺(754μL,8.26mmol)和ZrOCl28H2O(266mg,0.826mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水淬火,然后用DCM萃取两次。组合有机层用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在SiO2(己烷:EtOAc=7:3-3:2)上纯化,得到呈黄色固体状的二苯基(6-甲基吡啶-2基)(苯基氨基)甲基膦酸酯(3.67g,定量)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.35(1H,d,J=7.6Hz),7.25-7.23(4H,m),7.21-7.10(4H,m),7.08-7.00(4H,m),6.78-6.73(3H,m),5.48(1H,t,J=7.6Hz),5.32(1H,dd,J=21.0,8.0Hz),2.52(3H,s)。
步骤B:
1-(6-甲基吡啶-2基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)乙酮
在THF(4.9ml)和IPA(1.2ml)的混合物中,二苯基(6-甲基吡啶-2基)(苯基氨基)甲基膦酸酯(451mg,1.05mmol)、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-咪唑甲醛(中间体1,153mg,1.05mmol)和Cs2CO3(444mg,1.36mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。添加2N aq.HCl(4.0ml,8.0mmol)后,将所得反应混合物在室温下再搅拌1小时,然后冷却至0℃。在0℃下用饱和NaHCO3溶液中和后,将混合物用DCM萃取两次。组合有机层用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在SiO2(己烷:EtOAc=1:1)上纯化,得到呈黄色固体状的1-(6-甲基吡啶-2基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)乙酮(178mg,68%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.58(1H,d,J=7.2Hz),7.93(1H,d,J=2.0Hz),7.89(1H,t,J=7.6Hz),7.78(1H,d,J=7.6Hz),7.54(2H,d,J=7.6Hz),6.78(1H,dd,J=7.2,1.6Hz),6.50(1H,d,J=2.0Hz),4.56(2H,s),2.60(3H,s)。
步骤C:1-(6-甲基吡啶-2基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)乙烷-1,2-二酮
在室温下,向二氧杂环已烷(7.1ml)中的1-(6-甲基吡啶-2基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)乙酮(178mg,0.708mmol)溶液中添加二氧化硒(118mg,1.06mmol)。反应混合物回流2小时,并冷却至室温。经硅藻土盘过滤后,滤液在真空中浓缩。残留物用柱层析法在SiO2(己烷:EtOAc=1:1)上纯化,得到呈黄色固体状的1-(6-甲基吡啶-2基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)乙烷-1,2-二酮(70mg,37%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(1H,d,J=6.8Hz),8.31(1H,s),8.16(1H,d,J=2.4Hz),8.05(1H,s),7.63(1H,q,J=3.1Hz),6.78(1H,dd,J=7.2,1.6Hz),7.30(1H,dd,J=7.2,2.0Hz),6.95(1H,d,J=2.0Hz),2.39(3H,s)。
步骤D:5-(2-(二甲氧基甲基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-4基)吡唑并[1,5-
a]吡啶
在室温下,向MTBE(1.8ml)中的1-(6-甲基吡啶-2基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)乙烷-1,2-二酮(70mg,0.264mmol)溶液和MeOH(0.90ml)中的醋酸铵(61mg,0.792mmol)中添加2,2-二甲氧基乙醛(0.080ml,0.528mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时,然后在真空中浓缩。残留物在CHCl3和饱和NaHCO3溶液之间区分开。分离水层用CHCl3萃取两次。组合有机层用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在SiO2(仅EtOAc)上纯化,得到呈浅黄色固体状的5-(2-(二甲氧基甲基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-4基)吡唑并[1,5-a]吡啶(77mg,84%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.4(1H,s),8.46(1H,d,J=6.8Hz),7.96(1H,d,J=2.4Hz),7.89(1H,s),7.46(1H,t,J=7.6Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz),7.05-7.01(2H,m),6.51(1H,d,J=2.0Hz),5.57(1H,s),3.48(6H,s),2.59(3H,s)。
步骤E:5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-咪唑甲醛
5-(2-(二甲氧基甲基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-4基)吡唑并[1,5-a]吡啶(77mg,0.222mmol)和1N HCl溶液(2.2ml,2.2mmol)的混合物在70℃下搅拌4小时,然后冷却至0℃。反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3溶液中和,并用CHCl3和MeOH(体积比=4/1)的混合物萃取两次。组合有机层用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。将残余固体悬浮在通过过滤收集的二***中,用二***洗涤,然后在真空下干燥,得到呈黄色固体状的5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-咪唑甲醛(16mg,24%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.83(1H,s),8.54(1H,d,J=7.2Hz),8.01(1H,d,J=2.4Hz),7.90(1H,s),7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,d,J=7.6Hz),7.13(1H,d,J=7.2Hz),7.04(1H,dd,J=6.8,1.6Hz),6.59(1H,d,J=2.0Hz),2.62(3H,s)。
中间体4
步骤A
在THF(8.0ml)和i-PrOH(2.0ml)的混合物中,二苯基(6-甲基吡啶-2基)(苯基氨基)甲基膦酸酯(527mg,1.22mmol)、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-咪唑甲醛(中间体2,180mg,1.22mmol)和碳酸铯(518mg,1.59mmol)的混合物在室温下搅拌,隔夜放置。添加2Naq.HCl(6.0ml)后,反应混合物在室温下再搅拌1小时,然后在0℃下用饱和NaHCO3溶液中和。混合物用DCM萃取两次。组合有机层用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在SiO2(己烷:EtOAc=1:2~1:4)上纯化,得到呈黄色固体状的2-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-1-(6-甲基吡啶-2基)乙酮(283mg,92%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(1H,d,J=6.8Hz),8.30(1H,s),7.88(1H,d,J=7.6Hz),7.75-7.71(2H,m),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.06(1H,dd,J=7.2,1.6Hz),4.68(2H,s),2.68(3H,s)。
步骤B:1-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-2-(6-甲基吡啶-2基)乙烷-1,2-二
酮
在室温下,向二氧杂环已烷(7.9ml)中的2-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-1-(6-甲基吡啶-2基)乙酮(220mg,0.793mmol)溶液中添加二氧化硒(132mg,1.19mmol)。反应混合物回流2小时,并冷却至室温。经硅藻土盘过滤后,滤液在真空中浓缩。残留物用柱层析法在SiO2(己烷:EtOAc=1:1)上纯化,得到呈黄色固体状的1-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-2-(6-甲基吡啶-2基)乙烷-1,2-二酮(130mg,56%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(1H,d,J=6.8Hz),8.49(1H,s),8.18(1H,s),8.05(1H,d,J=7.2Hz),7.85(1H,t,J=7.8Hz),7.70(1H,dd,J=7.0,1.4Hz),7.42(1H,d,J=8.0Hz),2.47(3H,s)。
步骤C:7-(2-(二甲氧基甲基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-4基)[1,2,4]***
并[1,5a]吡啶
在室温下,向MTBE(4.0ml)中的1-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-2-(6-甲基吡啶-2基)乙烷-1,2-二酮(160mg,0.601mmol)溶液,然后向MeOH(2.0ml)中的醋酸铵(139mg,1.80mmol)溶液中添加2,2-二甲氧基乙醛(0.180ml,1.20mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时,然后在真空中浓缩。残留物在CHCl3和饱和NaHCO3溶液之间区分开。分离水层用CHCl3萃取两次。组合有机层用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在SiO2(DCM:MeOH=100:1)上纯化,得到呈黄色固体状的7-(2-(二甲氧基甲基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-4基)[1,2,4]***并[1,5a]吡啶(142mg,67%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.61(1H,brs),8.59(1H,d,J=6.8Hz),8.35(1H,s),8.08(1H,s),7.51-7.46(2H,m),7.38(1H,d,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=8.0Hz),5.57(1H,s),3.47(6H,s),2.59(3H,s)。
步骤D:4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-
咪唑甲醛
7-(2-(二甲氧基甲基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-4基)-[1,2,4]***并[1,5a]吡啶(142mg,0.405mmol)和1N aq.HCl溶液(4.0ml)的混合物在70℃下搅拌4小时,然后冷却至0℃。在0℃下用饱和NaHCO3溶液中和后,将混合物用CHCl3和MeOH(体积比=4/1)的混合物萃取两次。组合有机层用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。将残余固体悬浮在通过过滤收集的二***中,用二***洗涤,然后在真空下干燥,得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-咪唑甲醛(86mg,70%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.80(1H,s),8.93(1H,d,J=7.2Hz),8.52(1H,s),8.25(1H,s),7.81(2H,t,J=7.6Hz),7.69(1H,brs),7.50(1H,dd,J=7.4,1.8Hz),7.30(1H,brs),2.50(3H,s)。
实施方式
示例
示例1:
3-氯基-2-氟基-N-((5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2基)甲基)苯胺
在DCE(1.1ml)中,5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-咪唑甲醛(中间体3.16mg,0.0530mmol)、3-氯基-2-氟苯胺(0.0870ml,0.0790mmol)和醋酸(3.0μL,0.0530mmol)的混合物回流2小时,然后冷却至0℃。添加MeOH(1.1ml)、THF(0.3ml)和NaBH4(8.0mg,0.211mmol)之后,将反应混合物加热至室温,然后再搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液淬火后,混合物用CHCl3萃取两次。组合有机层用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc)上纯化,得到呈黄色固体状的3-氯基-2-氟基-N-((5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2基)甲基)苯胺(6.4mg,28%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(1H,d,J=7.2Hz),7.94(1H,d,J=2.0Hz),7.82(1H,s),7.66(1H,t,J=8.0Hz),7.34(1H,d,J=8.0Hz),7.20(1H,d,J=7.2Hz),6.94-6.89(2H,m),6.74(1H,t,J=8.0Hz),6.68(1H,t,J=7.2Hz),6.59(1H,d,J=2.0Hz),4.55(2H,s),2.52(3H,s)。MS:433.1(M+H+)。
示例2:
3,4-二氯-N-((5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2基)甲基)苯胺
5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-咪唑甲醛(中间体3.70mg,0.231mmol)与3,4-二氯苯胺(56mg,0.346mmol)在示例1的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(EtOAc:MeOH=100:1)上纯化,得到呈乳白色固体状的3,4-二氯-N-((5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2基)甲基)苯胺(24mg,24%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(1H,s),7.94(1H,d,J=2.4Hz),7.84(1H,s),7.64(1H,s),7.28(1H,s),7.21-7.19(2H,m),6.98(1H,s),6.85(1H,d,J=2.4Hz),6.64(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),6.59(1H,d,J=2.0Hz),4.45(2H,s),2.53(3H,s)。MS:449.1(M+H+)。
示例3:
N-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2基)甲基)-2-氟苯胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-咪唑甲醛(中间体4,37mg,0.122mmol)与2-氟苯胺(18μl,0.182mmol)在示例1的条件下反应。粗产品用柱层析法在SiO2(DCM:MeOH=95:5)上纯化,得到呈黄色固体状的N-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2基)甲基)-2-氟苯胺(34mg,70%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.70(1H,brs),8.60(1H,d,J=6.8Hz),8.36(1H,s),8.09(1H,s),7.52-7.45(2H,m),7.36(1H,d,J=8.0Hz),7.07-6.98(3H,m),6.79-6.69(2H,m),4.60-4.57(3H,m),2.48(3H,s)。MS:400.2(M+H+)。
示例4:
N-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2基)甲基)-3-氯基-2-氟苯胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-咪唑甲醛(中间体4.42mg,0.138mmol)与3-氯基-2-氟苯胺(23μl,0.207mmol)在示例1的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc)上纯化,得到呈白色固体状的N-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2基)甲基)-3-氯基-2-氟苯胺(16mg,27%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.71(1H,d,J=7.2Hz),8.34(1H,s),7.96(1H,s),7.70(1H,s),7.40-7.34(2H,m),7.24(1H,d,J=7.6Hz),6.92(1H,td,J=8.2,1.3Hz),6.74(1H,t,J=8.0Hz),6.69(1H,td,J=7.3,1.3Hz),4.56(2H,s),2.53(3H,s)。MS:434.1(M+H+)。
示例5:
N-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2基)甲基)-3,4-二氯苯胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-咪唑甲醛(中间体4,42mg,0.138mmol)与3,4-二氯苯胺(34mg,0.207mmol)在示例1的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(EtOAc:MeOH=100:1)上纯化,得到呈白色固体状的N-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2基)甲基)-3,4-二氯苯胺(22mg,35%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.71(1H,d,J=7.2Hz),8.38(1H,s),7.96(1H,s),7.71(1H,t,J=8.0Hz),7.38(2H,s),7.24(1H,d,J=7.6Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),6.86(1H,d,J=2.8Hz),6.64(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),4.46(2H,s),2.52(3H,s)。MS:450.1(M+H+)。
中间体5
步骤A:1-(6-甲基吡啶-2基)乙酮
在-20℃下,向干燥THF(127ml)中的6-甲基吡啶腈(4.50g,38.1mmol)溶液中缓慢加入甲基溴化镁(THF中的3.0M溶液,38.1ml,114mmol)。反应混合物在-20℃下搅拌5小时,然后用饱和NH4Cl溶液淬火。将混合物在室温下搅拌,隔夜放置,然后用EtOAc萃取两次。用水和盐水清洗组合有机层,用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在SiO2(己烷:EtOAc=5:1)上纯化,得到呈无色油状的1-(6-甲基吡啶-2基)乙酮(3.70g,72%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(1H,d,J=7.6Hz),7.49(1H,t,J=7.6Hz),7.12(1H,d,J=7.2Hz),2.51(3H,s),2.41(3H,s)。
步骤B:2-溴-1-(6-甲基吡啶-2基)乙酮
在0℃下,向1-(6-甲基吡啶-2基)乙酮(3.70g,27.4mmol)和HBr(AcOH中的33%溶液,9.01ml,54.7mmol)的溶液中缓慢添加Br2(1.55ml,30.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时,然后用水处理。混合物用EtOAc萃取两次。用水和盐水清洗组合有机层,用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在SiO2(己烷:EtOAc=10:1)上纯化,得到呈无色油状的2-溴-1-(6-甲基吡啶-2基)乙酮(4.40g,75%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(1H,d,J=8.0Hz),7.69(1H,t,J=7.6Hz),7.32(1H,d,J=7.2Hz),4.85(2H,s),2.56(3H,s)
步骤C:2-(6-甲基吡啶-2基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
在室温下,向DMF(69ml)中的2-溴-1-(6-甲基吡啶-2基)乙酮(4.40g,20.6mmol)溶液中添加2-氨基嘧啶(5.86g,61.7mmol)。反应混合物在80℃下加热2小时。在真空中浓缩后,用DCM处理残留物。通过过滤收集沉淀的固体,用DCM洗涤,并在真空下干燥,得到呈浅黄色固体状的2-(6-甲基吡啶-2基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(2.96g,69%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.92(1H,dd,J=6.8,2.0Hz),8.60(1H,dd,J=3.6,2.0Hz),8.39(1H,s),7.96(1H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,t,J=7.8Hz),7.25(1H,d,J=7.6Hz),7.08(1H,dd,J=6.7,3.7Hz),2.59(3H,s)。
中间体6
5-(6-甲基吡啶-2基)4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5yl)-1H-咪唑-2-胺
步骤A:
2-(6-甲基吡啶-2基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
在二氧杂环已烷(4.8ml)中,2-(6-甲基吡啶-2基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(中间体5,300mg,1.43mmol)、5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(281mg,1.43mmol)、Pd(OAc)2(26.0mg,0.114mmol)、PPh3(60mg,0.228mmol)和Cs2CO3(511mg,1.57mmol)的混合物经吹扫脱气,再进行几次充氩。反应混合物在120℃下搅拌,隔夜放置。冷却至室温后,用EtOAc稀释反应混合物,再用水和盐水洗涤。分离有机层用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc至EtOAc:MeOH=100:1),得到呈黄色固体状的2-(6-甲基吡啶-2基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(178mg,38%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(1H,q,J=2.0Hz),8.58(1H,d,J=7.2Hz),8.46(1H,dd,J=6.8,2.0Hz),8.07-8.04(2H,m),7.83(1H,s),7.65(1H,t,J=7.8Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),6.93-6.89(2H,m),6.63(1H,d,J=2.4Hz),2.33(3H,s)。
步骤B:5-(6-甲基吡啶-2基)4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5yl)-1H-咪唑-2-胺
在EtOH(5.5ml)中,2-(6-甲基吡啶-2基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(178mg,0.545mmol)和20%肼(1.1ml)的混合物回流1小时。在真空中浓缩后,用DCM处理残留物。通过过滤收集沉淀的固体,并在真空下干燥,得到呈黄色固体状的5-(6-甲基吡啶-2基)4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5yl)-1H-咪唑-2-胺(108mg,68%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(1H,d,J=6.8Hz),7.92(1H,d,J=2.4Hz),7.78(1H,s),7.56(1H,t,J=7.8Hz),7.27(1H,d,J=8.0Hz),7.08(1H,d,J=7.6Hz),6.95(1H,d,J=7.6Hz),6.55(1H,d,J=2.0Hz),2.50(3H,s)。
中间体7
步骤A:(E)-N-(4-溴吡啶-2基)-N'-羟基甲脒
在室温下,向IPA(193ml)中的4-溴吡啶-2-胺(10g,57.8mmol)溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(9.98ml,75.0mmol)。将混合物回流3小时,并冷却至50℃。添加盐酸羟胺(5.22g,75.0mmol)后,反应混合物在50℃下搅拌,隔夜放置,然后冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体,用DCM洗涤,并在真空下干燥,得到呈白色固体状的(E)-N-(4-溴吡啶-2基)-N'-羟基甲脒(11.2g,90%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.01(1H,d,J=5.6Hz),7.90(1H,s),7.17(1H,d,J=1.2Hz),7.06(1H,dd,J=5.6,1.6Hz)。
步骤B:7-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
在0℃下,向干燥THF(173ml)中的溶液(E)-N-(4-溴吡啶-2基)-N'-羟基甲脒(11.2g,51.8mmol)中添加TFAA(8.05ml,57.0mmol)。在50℃下加热2小时后,反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和,然后用DCM萃取两次。用盐水清洗组合有机层,用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在SiO2(己烷:EtOAc=1:1)上纯化,得到呈白色固体状的7-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(8.49g,83%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(1H,d,J=7.6Hz),8.33(1H,s),7.98(1H,d,J=2.0Hz),7.16(1H,dd,J=7.4,1.8Hz)。
步骤C:7-(2-(6-甲基吡啶-2基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3基)-[1,2,4]***并[1,5-
a]吡啶
在二氧杂环已烷(71ml)中,2-(6-甲基吡啶-2基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(中间体5,4.45g,21.2mmol)、7-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(6.29g,31.8mmol)、Pd(OAc)2(380mg,1.69mmol)、PPh3(888mg,3.39mmol)和Cs2CO3(7.59g,23.4mmol)的混合物经吹扫脱气,再进行几次充氩。反应混合物在120℃下搅拌,隔夜放置。冷却至室温后,反应混合物在EtOAc和水之间区分开。分离有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc),得到呈浅黄色固体状的7-(2-(6-甲基吡啶-2基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(3.63g,52%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(1H,d,J=7.2Hz),8.66(1H,dd,J=4.2,1.8Hz),8.48(1H,dd,J=6.6,1.8Hz),8.45(1H,s),8.14(1H,d,J=8.0Hz),8.02(1H,s),7.68(1H,t,J=7.6Hz),7.31(1H,dd,J=7.0,1.4Hz),7.07(1H,d,J=7.6Hz),6.94(1H,dd,J=6.8,4.0Hz),2.29(3H,s)。
步骤D:4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-
胺
在EtOH(111ml)中,7-(2-(6-甲基吡啶-2基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(3.63g,11.1mmol)和20%肼(2.2ml)的混合物回流1小时,然后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在NH-SiO2(DCM:MeOH=20:1),得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(2.30g,71%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.65(1H,d,J=7.2Hz),8.35(1H,s)。7.91(1H,s),7.63(1H,t,J=8.0Hz),7.33(2H,d,J=7.2Hz),7.15(1H,d,J=7.6Hz),2.51(3H,s)。
示例6:
N-(2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-胺
在MeOH(1.9ml)中,5-(6-甲基吡啶-2基)4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5yl)-1H-咪唑-2-胺(中间体6,54mg,0.186mmol)、2-氟苯甲醛(0.0300ml,0.242mmol)和K2CO3(51.0mg,0.372mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。经硅藻土盘过滤后,残留物在真空中浓缩。残留物溶于MeOH(1.9ml)。添加Pd/C(10wt%,20.0mg,0.0190mmol)后,反应混合物在室温下于H2气氛(气球)下搅拌4小时。经硅藻土盘过滤后,滤液在真空中浓缩。残留物用DCM稀释,然后用水和盐水洗涤。分离有机层用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在NH-SiO2(DCM:MeOH=200:1),得到呈黄色固体状的N-(2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-胺(3.0mg,4%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(1H,d,J=7.2Hz),7.92(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,s),7.56(1H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,t,J=7.2Hz),7.30-7.25(2H,m),7.15(1H,t,J=7.6Hz),7.12-7.08(2H,m),6.92(1H,d,J=6.8Hz),6.55(1H,d,J=1.6Hz),4.62(2H,s),2.50(3H,s)。MS:398.44(M+H+)。
示例7:N-(3-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪
唑-2-胺
5-(6-甲基吡啶-2基)4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5yl)-1H-咪唑-2-胺(1)(中间体6,250mg,0.861mmol)与3-氟苯甲醛(0.119ml,1.12mmol)在示例6的条件下反应。粗产品用制剂HPLC(C18 column)纯化,得到呈黄色固体状的N-(3-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-胺(30mg,9%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(1H,d,J=6.7Hz),7.92(1H,d,J=2.4Hz),7.78(1H,s),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.35(1H,q,J=7.2Hz),7.28-7.22(2H,m),7.17(1H,d,J=10.4Hz),7.09(1H,d,J=7.6Hz),6.98(1H,t,J=8.4Hz),6.92(1H,d,J=7.2Hz),6.55(1H,d,J=1.6Hz),4.57(2H,s),2.50(3H,s)。MS:399.2(M+H+)。
示例8:
N-(3-氯基-2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-胺
在MeOH(5.0ml)中,5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-胺(中间体6,150mg,0.517mmol)、3-氯基-2-氟苯甲醛(82.0mg,0.517mmol)和K2CO3(143mg,1.03mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。经过浓缩,残留物溶于THF(5.0ml)。在室温下添加硼烷-四氢呋喃络合物(1M THF溶液,2.58ml,2.58mmol)后,反应混合物回流6小时,冷却至室温并用水淬火。混合物用DCM萃取两次。用水和盐水清洗组合有机层,用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc),得到呈黄色固体状的N-(3-氯基-2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-胺(71mg,32%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(1H,d,J=7.2Hz),7.91(1H,d,J=2.0Hz),7.77(1H,s),7.56(1H,t,J=7.8Hz),7.43(1H,t,J=7.0Hz),7.37(1H,t,J=6.8Hz),7.25(1H,d,J=7.6Hz),7.13(1H,t,J=7.8Hz),7.09(1H,d,J=8.0Hz),6.92(1H,d,J=6.8Hz),6.55(1H,d,J=2.0Hz),4.64(2H,s),2.49(3H,s)。MS:433.1(M+H+)。
示例9:
N-(4-氯基-2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-胺
在MeOH(1.9ml)中,5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-胺(中间体6,54mg,0.186mmol)、4-氯基-2-氟苯甲醛(38mg,0.242mmol)和K2CO3(51mg,0.372mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。经硅藻土盘过滤后,向滤液中添加NaBH4(21mg,0.558mmol)。反应混合物回流3小时,然后在真空中浓缩。残留物用饱和NH4Cl溶液稀释,然后用DCM萃取两次。用水和盐水清洗组合有机层,用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc),得到呈黄色固体状的N-(4-氯基-2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-胺(24mg,30%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(1H,d,J=7.2Hz),7.95(1H,d,J=2.0Hz),7.83(1H,s),7.44(1H,t,J=7.0Hz),7.39(1H,t,J=8.4Hz),7.30(1H,d,J=8.4Hz),7.14-7.09(2H,m),7.01(1H,dd,J=7.4,1.8Hz),6.90(1H,d,J=6.8Hz),6.50(1H,d,J=2.4Hz),4.68(1H,t,J=7.0Hz),4.58(2H,d,J=6.0Hz),2.50(3H,s)。MS:433.0(M+H+)。
示例10:
N-(3,4-二氯氰苄)-5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-胺
在MeOH(3.4ml)中,5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-胺(中间体6,100mg,0.344mmol)、3,4-二氯苯甲醛(60mg,0.344mmol)和K2CO3(95mg,0.689mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。添加LiBH4(15mg,0.689mmol)后,反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩后,残留物用饱和NH4Cl溶液稀释,然后用DCM萃取两次。用水和盐水清洗组合有机层,用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc),得到呈黄色固体状的N-(3,4-二氯氰苄)-5-(6-甲基吡啶-2基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5基)-1H-咪唑-2-胺(47mg,30%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(1H,d,J=7.2Hz),7.92(1H,d,J=2.4Hz),7.77(1H,s),7.59-7.55(2H,m),7.48(1H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,dd,J=8.6,1.8Hz),7.26(1H,s),7.10(1H,d,J=8.0Hz),6.91(1H,d,J=6.0Hz),6.55(1H,d,J=2.0Hz),4.53(2H,s),2.50(3H,s)。MS:449.0(M+H+)。
示例11:
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺
在MeOH(3.4ml)中,4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,100mg,0.343mmol)、2-氟苯甲醛(55mg,0.446mmol)和K2CO3(95mg,0.687mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。经硅藻土盘过滤后,在室温下向滤液中添加NaBH4(39mg,1.03mmol)。反应混合物回流3小时,然后在真空中浓缩。残留物用饱和NH4Cl溶液稀释,然后用DCM萃取两次。用水和盐水清洗组合有机层,用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在NH-SiO2(DCM only to DCM:MeOH=100:1),得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(83mg,61%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.3和11.1(1H,2s),8.81(1H,d,J=6.8Hz),8.42(1H,s),8.17(1H,s),7.65(1H,t,J=6.8Hz),7.51(2H,t,J=7.0Hz),7.33-7.29(2H,m),7.22-7.17(2H,m),7.11(1H,d,J=8.0Hz),6.59和6.38(1H,2s),4.57(2H,d,J=6.4Hz),2.51(3H,s)。MS:400.1(M+H+)。
示例12:
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(3-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2氨基
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,100mg,0.343mmol)与3-氟苯甲醛(0.0470ml,0.446mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc)上纯化,得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(3-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2氨基(99mg,73%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.65(1H,brs),8.35(1H,s),7.93(1H,brs),7.63(1H,brs),7.37-7.32(2H,m),7.24(2H,d,J=7.2Hz),7.17(2H,d,J=10.8Hz),6.98(1H,t,J=9.0Hz),4.58(2H,s),2.51(3H,s)。MS:400.3(M+H+)。
示例13:
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(3-氯苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,40mg,0.137mmol)与3-氯苯甲醛(25mg,0.179mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc)上纯化,得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(3-氯苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(28mg,50%)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.64(1H,d,J=6.8Hz),8.35(1H,s),7.89(1H,brs),7.65(1H,t,J=8.0Hz),7.46(1H,s),7.37-7.28(4H,m),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.17(1H,d,J=7.2Hz),4.56(2H,s),2.51(3H,s)。MS:416.00(M+H+)。
示例14:
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(4-氯苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,40mg,0.137mmol)与4-氯苯甲醛(25mg,0.179mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc)上纯化,得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(4-氯苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(20mg,35%)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.64(1H,d,J=6.0Hz),8.35(1H,s),7.89(1H,brs),7.64(1H,brs),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.35-7.22(4H,m),7.16(1H,d,J=6.8Hz),4.55(2H,s),2.51(3H,s)。MS:416.1(M+H+)。
示例15:
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(2,3-二氟苄)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2基胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,100mg,0.343mmol)与2,3-二氟苯甲醛(0.0490ml,0.446mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc)上纯化,得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(2,3-二氟苄)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2基胺(115mg,80%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ.8.64(1H,s),8.35(1H,s),7.92(1H,brs),7.63(1H,brs),7.38-7.29(3H,m),7.20-7.12(3H,m),4.67(2H,s),2.51(3H,s)。MS:418.2(M+H+)。
示例16:
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(2,6-二氟苄)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,50mg,0.172mmol)与2,6-二氟苯甲醛(0.0240ml,0.223mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(仅DCM,DCM:MeOH=100:1)上纯化,得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(2,6-二氟苄)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(14mg,20%)。1H-NMR(CDCl3,Varian 400MHz):δ8.55(1H,d,J=7.2Hz),8.34(1H,s),8.05,(1H,s),7.44-7.39(2H,m),7.35-7.32(1H,m),7.30-7.24(1H,m),6.96-6.92(3H,m),4.86(1H,brs),4.62(2H,d,J=6.4Hz),2.56(3H,s)。MS:418.0(M+H+)。
示例17:
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(4-氯基-2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,50mg,0.172mmol)与5-氯基-2-氟苯甲醛(35mg,0.223mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(DCM:MeOH=100:1)上纯化,得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(4-氯基-2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(20mg,28%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.4和11.2(1H,s+s),8.80(1H,d,J=7.6Hz),8.42(1H,s),8.16(1H,s),7.65(2H,t,J=10.0Hz),7.54-7.48(2H,m),7.42(1H,dd,J=10.0,2.0Hz),7.32-7.28(1H,m),7.11(1H,d,J=7.6Hz),6.65和6.44(1H,s+s),4.53(2H,d,J=6.0Hz),2.50(3H,s)。MS:434.0(M+H+)。
示例18:
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(3-氯基-2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,144mg,0.494mmol)与3-氯基-2-氟苯甲醛(102mg,0.643mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc)上纯化,得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(3-氯基-2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(58mg,27%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.52(1H,brs),8.55(1H,d,J=7.2Hz),8.34(1H,s),8.06(1H,s),7.44-7.38(3H,m),7.35-7.31(2H,m),7.07(1H,t,J=8.0Hz),6.94(1H,d,J=8.0Hz),4.72(1H,t,J=6.0Hz),4.63(2H,d,J=6.4Hz),2.48(3H,s)。MS:434.0(M+H+)。
示例19:
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(5-氯基-2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,50mg,0.172mmol)与5-氯基-2-氟苯甲醛(35mg,0.223mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(DCM:MeOH=100:1)上纯化,得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(5-氯基-2-氟苄基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(18mg,25%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.4和11.2(1H,s+s),8.81(1H,d,J=7.2Hz),8.42(1H,s,),8.16(1H,s),7.66(2H,t,J=7.4Hz),7.55(1H,d,J=4.0Hz),7.49(1H,d,J=7.2Hz),7.39-7.25(2H,m),7.12(1H,d,J=7.2Hz),6.68和6.48(1H,s+s),4.54(2H,d,J=6.0Hz),2.50(3H,s)。MS:434.0(M+H+)。
示例20:
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(3,4-二氯氰苄)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,40mg,0.137mmol)与3,4-二氯苯甲醛(31mg,0.179mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc)上纯化,得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(3,4-二氯氰苄)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(1.9mg,3.1%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):8.64(1H,d,J=7.0Hz),8.35(1H,s),7.89(1H,s),7.65(1H,t,J=7.4Hz),7.60(1H,d,J=1.6Hz),7.48(1H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.36-7.32(m,2H),7.17(1H,d,J=7.6Hz),4.55(2H,s),2.51(3H,s)。MS:450.0(M+H+)。
示例21:
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(2,4-二氯氰苄)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,40mg,0.137mmol)与2,4-二氯苯甲醛(31mg,0.179mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc)上纯化,得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(2,4-二氯氰苄)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(14mg,22%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):8.64(1H,d,J=6.4Hz),8.35(1H,s),7.90(1H,brs),7.63(1H,brs),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz),7.40-7.24(2H,m),7.32(1H,dd,J=8.0,2.4Hz),7.16(1H,d,J=7.6Hz),4.64(2H,s),2.51(3H,s)。MS:450.0(M+H+)。
示例22:
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(2-氟基-3-甲氧苯甲基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,50mg,0.172mmol)与2-氟基-3甲氧基苯甲醛(34mg,0.223mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(EtOAc:MeOH=100:1)上纯化,得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(2-氟基-3-甲氧苯甲基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(8.6mg,12%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.3和11.1(1H,s+s),8.81(1H,d,J=7.6Hz),8.42(1H,s),8.16(1H,s),7.68-7.62(1H,m),7.49(1H,dd,J=7.2,1.6Hz),7.31(1H,d,J=7.6Hz),7.12-7.03(4H,m),6.57和6.36(1H,t+t,J=6.2Hz),4.55(2H,d,J=6.4Hz),3.83(3H,s),2.50(3H,s)。MS:430.1(M+H+)。
示例23:
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(2-氟基-4-甲氧苯甲基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,50mg,0.172mmol)与2-氟基-4-甲氧基苯甲醛(34mg,0.223mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc)上纯化,得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-N-(2-氟基-4-甲氧苯甲基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(10mg,14%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.3和11.1(1H,s+s),8.81(1H,d,J=7.2Hz),8.42(1H,s),8.17(1H,s),7.71-7.62(1H,m),7.51(1H,dd,J=7.4,1.8Hz),7.42(1H,t,J=9.0Hz),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.11(1H,d,J=7.2Hz),6.82(1H,d,J=11.2Hz),6.78(1H,d,J=8.0Hz),6.48和6.26(1H,t+t,J=6.4Hz),4.46(2H,d,J=5.2Hz),3.74(3H,s),2.50(3H,s)。MS:430.1(M+H+)。
示例24:
3-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2yl氨基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺
4-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***-6基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,137mg,0.471mmol)与3-甲酰-N-甲基苯甲酰胺(100mg,0.613mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(EtOAc至EtOAc:MeOH=100:1)上纯化,得到呈黄色固体状的3-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2yl氨基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(32mg,16%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.64(1H,d,J=6.8Hz),8.35(1H,s),7.89(2H,s),7.69(1H,d,J=8.0Hz),7.66-7.62(1H,m),7.61(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,t,J=7.8Hz),7.32(2H,brs),7.44(1H,t,J=7.8Hz),4.62(2H,s),2.91(3H,s),2.50(3H,s)。MS:439.1(M+H+)。
示例25:
4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2基氨基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺
4-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***-6基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,125mg,0.429mmol)与4-甲酰-N-甲基苯甲酰胺(70mg,0.429mmol)在示例11的条件下反应。粗产品用柱层析法在NH-SiO2(DCM:MeOH=50:1)上纯化,得到呈黄色固体状的4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2基氨基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(2.4mg,1.3%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.83(1H,d,J=7.2Hz),8.49(1H,s),8.00(1H,s),7.85(2H,d,J=8.0Hz),7.70(1H,t,J=8.0Hz),7.54(2H,d,J=8.4Hz),7.35-7.25(3H,m),4.74(2H,s),2.91(3H,s),2.56(3H,s)。MS:439.1(M+H+)。
示例26:
N-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2基)-2-氟苯甲酰胺
在室温下,向DCM(2.8ml)中的4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,80mg,0.275mmol)溶液中添加2-对氟苯甲酰氯(44mg,0.275mmol)和TEA(0.080ml,0.549mmol)。在室温下搅拌3小时后,用水稀释反应混合物,然后用DCM萃取两次。用水和盐水清洗组合有机层,用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在NH-SiO2(仅EtOAc至EtOAc:MeOH=10:1),得到呈浅黄色固体状的N-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2基)-2-氟苯甲酰胺(24mg,22%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ11.60(1H,brs),9.82(1H,brs),8.57(1H,d,J=6.8Hz),8.36(1H,s),8.16(1H,t,J=7.8Hz),8.08(1H,s),7.60-7.56(1H,m),7.49(1H,t,J=7.4Hz),7.40-7.31(3H,m),7.21(1H,t,J=10.0Hz),7.06(1H,d,J=7.6Hz),2.63(3H,s)。MS:414.2(M+H+)。
示例27:
4-([1,2,4]噻唑[1,5-a]吡啶-7基)-N-(1-(2-氟基苯基)乙基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺
在MeOH(3.4ml)中,4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(中间体7,100mg,0.343mmol)、2-氟苯甲醛(0.0500ml,0.446mmol)和K2CO3(95.0mg,0.687mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。经硅藻土盘过滤后,滤液在真空中浓缩。残留物溶于干燥THF(3.4ml)。在0℃下,添加ZnCl2(4.68mg,0.034mmol)和甲基氯化镁(THF中3.0M溶液,0.34ml,1.03mmol)后,反应混合物在室温下搅拌1小时,然后用饱和NH4Cl溶液淬火。混合物用DCM萃取两次。用水和盐水清洗组合有机层,用Na2SO4干燥,过滤后在真空中浓缩。残留物用柱层析法在NH2-SiO2(己烷:EtOAc=1:3),得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]噻唑[1,5-a]吡啶-7基)-N-(1-(2-氟基苯基)乙基)-5-(6-甲基吡啶-2基)-1H-咪唑-2-胺(40mg,28%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.65(1H,brs),8.53(1H,d,J=6.8Hz),8.33(1H,s),8.04(1H,s),7.45(1H,td,J=7.6,1.6Hz),7.41-7.38(2H,m),7.30(1H,d,J=9.2Hz),7.24(1H,d,J=6.0Hz),7.14(1H,t,J=7.2Hz),7.06(1H,t,J=9.4Hz),6.90(1H,d,J=7.6Hz),5.02(1H,quint,J=6.8Hz),4.87(1H,d,J=6.8Hz),2.37(3H,s),1.57(3H,d,J=6.8Hz)。MS:414.1(M+H+)。
生物活性
细胞培养
ALK5激酶活性分析法
在补充有50uM DTT的50μl激酶缓冲液中,将最终浓度分别为25ng、50μM和0.2μg/μl的重组ALK5蛋白、ATP和ALK5基质(Promega,美国麦迪逊)分装到96孔板中,并与抑制剂化合物组合,该化合物在激酶缓冲液中以不同浓度稀释成一式三份。同时还测定了缺少抑制剂化合物的阳性对照试样和缺少重组激酶的阴性对照试样,一式三份。混合物在室温下反应120分钟。添加50μl ADP-Glo试剂(Promega),室温下孵育40分钟,然后添加100μl的激酶检测试剂,室温下孵育30分钟。利用Varioskan LUX多功能微孔板读数仪(位于美国沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司),测定激酶活性。采用SigmaPlot(Systat软件)进行绘图,通过具有可变希尔(Hill)系数的sigmoidal剂量-反应进行回归分析。
基于细胞的ALK5活性荧光素酶报告实验
在细胞水平上,作为对TGF-β1刺激的反应,用Smad 2/3反应启动子进行选择性抑制,测定BSC-1200化合物的生物活性。细胞按3Х104/孔接种于24孔板,利用Lipofect胺3000试剂(位于美国沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司),使细胞瞬时转染500ng的(CAGA)-12-荧虫酶报告基因结构和5ng的pRL-TKRenilla荧虫酶载体(位于威斯康星州麦迪逊的Promega),即转染效率的内部控制。经过24小时的转染,用ALK5抑制剂对细胞进行剂量依赖性预处理。然后,用2ng/ml重组TGF-β1刺激细胞,并持续12小时。刺激结束后,用双荧光素酶报告基因检测(Promega)测定萤火虫和Renilla荧光素酶活性。
磷酸化Smad2/3免疫印迹技术
通过测定BSC-1200化合物对Hs578T细胞中TGF-β诱导的磷酸化Smad2/3水平的抑制能力,测定BSC-1200化合物的生物活性。用ALK5抑制剂(10、20、50、100nM)对细胞进行1小时预处理,然后在无血清条件下,用人重组2ng/ml TGF-β1处理1小时。细胞在含有25mMHEPES、pH 7.6、150mM NaCl、1%NP40、1%脱氧胆酸钠、0.1%SDS和蛋白酶抑制剂混合物(美国休斯顿Bimake)的缓冲液中裂解。提取物通过SDS-PAGE进行分离,然后电转移到聚偏二氯乙烯(PVDF)膜,用抗磷酸Smad2 Ab、抗磷酸Smad3 Ab、抗Smad 2/3Ab和α-微管蛋白进行探测,然后用辣根过氧化物酶结合的抗兔、抗小鼠IgG进行探测,并通过SuperWestdura试剂盒(Pierce)予以揭示。将膜放入图像分析仪(Imagequant LAS 500;GEHeathcare)后连接到允许图像生成(Software Image Reader LAS 500)的计算机。
相对荧光素酶活性:IC50值(nM)
A:10nM以下,B:10~100nM,C:100nM以上
表1
产业上的可利用性
本发明将用于研制药用组合物,用于预防和/或治疗与ALK5和/或ALK4相关的各种疾病。
Claims (11)
1.式I化合物,
其中,
R1各自独立地选自由氢、卤素、CF3、酰基、氨基、取代氨基、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、烷基羧基、氰基、硝基和烷氧基组成的组;
R2各自独立地选自由氢、卤素、CF3、酰基、氨基、取代氨基、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、氰基、硝基、烷氧基、酰氧基和芳氧基组成的组;
m为0、1、2、3或4;
n为0、1、2、3、4或5;
X为CH或N;
A为-CH2Y-、-CHR3Y-、-CR3R4Y-、-C(O)Y-、-YCH2-、-YCHR3-、-YCR3R4-或-YC(O)-;
Y为NH、NR5、O、S、S(O)或S(O)2;
R3选自由F、CF3、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基和氰基组成的组;
或R3和R4以及它们所连接的原子构成三到七元碳环或杂环;
R4为F、CF3或C1-C6烷基;
R5为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6二氟烷基或C1-C6全氟烷基。
2.根据权利要求1所述的一种化合物,其中,式I进一步包括式IIa和IIb的绝对构型化合物:
或其盐,其中;
R1各自独立地选自由氢、卤素、CF3、酰基、氨基、取代氨基、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、烷基羧基、氰基、硝基和烷氧基组成的组;
R2各自独立地选自由氢、卤素、CF3、酰基、氨基、取代氨基、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、氰基、硝基、烷氧基、酰氧基和芳氧基组成的组;
R3选自由F、CF3、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基和氰基组成的组;
或R3和R4以及它们所连接的原子构成三到七元碳环或杂环;
R4为F、CF3或C1-C6烷基;
Y为NH、NR5、O、S、S(O)或S(O)2;
m为0、1、2、3或4;
n为0、1、2、3、4或5;
R5为C1-C6烷基,C1-C6氟烷基、C1-C6二氟烷基或C1-C6全氟烷基。
3.一种药用组合物,包括权利要求1或2的药学有效量的化合物或药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物,以及药学可接受载体。
4.一种根据权利要求1或2所述的化合物或ALK酶抑制用药用组合物制备中的药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物的用途。
5.一种根据权利要求1或2所述的化合物或用于治疗或预防ALK激酶介导的疾病或状况治疗用药用组合物制备中的药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物的用途,其中,所述疾病或状况为甲状腺***状癌、胰脏癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
6.一种根据权利要求1或2所述的一种化合物或用于治疗或预防增生性疾病的药用组合物制备中的药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物的用途。
7.根据权利要求6所述的用途,其中,所述增生性疾病选自由疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病和某些传染病组成的组。
8.一种ALK酶的抑制方法,包括如下步骤:以足以抑制权利要求1或2中任一项所述的化合物或一种药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物的所述酶的量,接触所述ALK酶。
9.一种用于治疗或预防ALK介导的疾病或状况的方法,包括向有此需要的个体施用有效量的组合物,该组合物包括权利要求1或2中任一项所述的化合物或一种药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物,其中,所述疾病或状况是指甲状腺***状癌、胰脏癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
10.根据权利要求9所述的方法,其中,所述紊乱或疾病是指增生性疾病。
11.根据权利要求10所述的方法,其中,所述增生性疾病选自由炎症性疾病和癌症组成的组。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1658866A (zh) * | 2002-04-04 | 2005-08-24 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 三取代的杂芳基以及制备方法和其用途 |
WO2007076086A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Biogen Idec Ma Inc | Tricyclic spiro compounds useful as transforming growth factor modulators |
WO2009009059A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Biogen Idec Ma Inc. | Spiro compounds as antagonists of tgf-beta |
CN103025731A (zh) * | 2010-06-29 | 2013-04-03 | 梨花女子大学校产学协力团 | 作为alk5和/或alk4抑制剂的2-吡啶基取代的咪唑 |
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JI YEON SON: "《EW-7197, a Novel ALK-5 Kinase Inhibitor, Potently Inhibits Breast to Lung Metastasis》" * |
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