CN113318075B - 一种乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法 - Google Patents
一种乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113318075B CN113318075B CN202110706919.2A CN202110706919A CN113318075B CN 113318075 B CN113318075 B CN 113318075B CN 202110706919 A CN202110706919 A CN 202110706919A CN 113318075 B CN113318075 B CN 113318075B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acetylcysteine
- solution
- residual oxygen
- headspace
- formulation according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 15
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 7
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- LCUYWXLQMPUIDF-YUMQZZPRSA-N (2R)-2-acetamido-3-[(2R)-2-acetamido-2-carboxyethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CSC[C@H](NC(C)=O)C(O)=O)C(O)=O LCUYWXLQMPUIDF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N (2R)-2-acetamido-3-[[(2R)-2-acetamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940110515 cough out Drugs 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- -1 dinaline salt Chemical class 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005732 thioetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种乙酰半胱氨酸溶液，溶液中pH值3.0‑5.5，且不含抗氧化剂、金属螯合剂。本发明提供的上述溶液中，通过调整pH值、降低顶空残氧等手段，使得乙酰半胱氨酸溶液中，硫化氢含量低于50ppm，杂质E和杂质C总量低于1％。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域。
背景技术
乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)是半胱氨酸N-乙酰化的衍生物，主要是通过分子中的疏基，使黏痰中的酸性糖蛋白多肽的二硫键(-S-S)断裂，同时可裂解黏痰中的DNA，发挥强烈的痰液溶解作用，从而使痰液易于咳出。近十余年来随着临床越来越广泛的使用和研究的不断深入，发现乙酰半胱氨酸不仅具有粘液溶解柞用，而且具有较强的抗氧化作用和促肺表面活性物质生成的作用。现已有许多临床证据证明，乙酰半胱氨酸对多种呼吸道疾病如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、急性呼吸窘迫综启症、肺间质纤维化等均具有很好的治疗和预防作用。
目前国内上市的吸入用乙酰半胱氨酸溶液主要为意大利赞邦进口产品
其生产过程中的灭菌方法采用普通针剂的终端高温灭菌，硫化氢含量较高，有刺激性气味，对粘膜刺激性较大，儿童和老人等气道敏感患者耐受性较差。同时高温湿热灭菌时还会参数氧化杂质C和巯基缩合杂质E。
意大利赞邦施露进口说明书中明确说明处方中含有辅料依地酸二钠，根据CDE电子刊物《关于静脉给药制剂中使用依地酸二钠有关情况调研及分析》，依地酸二钠可能导致血钙浓度下降，浓度过高有潜在的安全性风险。
另外，目前还有一些现有技术中公开了，加入抗氧化剂等辅料，以便提高溶液中乙酰半胱氨酸的稳定性，而过多辅料的使用，也势必会引入安全隐患。
发明内容
为解决现有技术中的不足，专利公开号CN112245412A公开了一种只含有主药、氢氧化钠、水的乙酰半胱氨酸溶液，其中公开了pH选自6.6-7.3；专利公开号CN110870855A同样提供了一种只含有主药、pH调节剂、水的乙酰半胱氨酸溶液，其中选用pH6.0-8.0。上述两专利的专利药液的pH值较高均在6.0以上，放置过程中会发生氧化反应和硫醚化反应生产杂质C及杂质E。乙酰半胱氨酸在降解生成同杂质E时也会生成硫化氢。
杂质E
N，N′-二乙酰基L-羊毛硫氨酸(二纳盐)
杂质C
N，N’-二乙酰基-L-胱氨酸
本发明提出了一种组份更简单，稳定性良好的新的乙酰半胱氨酸溶液。
具体地，本发明提供了一种乙酰半胱氨酸溶液，溶液中pH值3.0-5.5，且不含抗氧化剂、金属螯合剂。
进一步地，当溶液中pH值选自3.0-4.0时，稳定性更为优异。
所述金属螯合剂通常包括依地酸盐，例如可以选自现有制剂中使用的依地酸二钠。
所述抗氧化剂通常包括抗坏血酸、亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸等。
本发明溶液中，也不包括氨丁三醇。
封装溶液的容器中，顶空残氧含量小于3％，更有利于提升溶液稳定性。
本发明可以采用常规方法控制顶空残氧量，例如充氮或者充入其他可以达到相似效果的不溶于水的惰性气体。
本发明提供的上述溶液中，通过调整pH值、降低顶空残氧等手段，使得乙酰半胱氨酸溶液中，硫化氢含量低于50ppm，杂质E和杂质C总量低于1％。
上述溶液采用无菌灌装工艺。
进一步地，本发明中所述溶液的原料为乙酰半胱氨酸、pH调节剂、水，组份及其简单，避免了过多辅料带来的安全性风险。
其中，所述pH调节剂选自碱，例如氢氧化钠、碳酸钠，优选使用氢氧化钠。
本发明溶液优选的方案为：其原料仅含有乙酰半胱氨酸、水和pH调节剂。
本发明中，所述溶液可以是吸入制剂、注射剂等。
本发明还提供了上述吸入用乙酰半胱氨酸溶液的制备方法，它包括如下内容：
(1)原料混合溶解；
(2)调节pH；
(3)控制封装容器顶空残氧含量小于3％，过滤除菌，无菌灌装。
过滤除菌，用物理阻留的方法将液体或空气的细菌除去，以达到无菌目的。所用的器具是含有微小孔径的滤菌器(filter)。常用的滤菌器有薄膜滤菌器(0.45μm和0.22μm孔径)、陶瓷滤菌器、石棉滤菌器(即Seitz滤菌器)、烧结玻璃滤菌器等。
本发明还提供了上述的溶液在制备黏液溶解剂中的用途。
本发明还提供了上述的溶液在制备治疗咯痰困难的药品中的用途。
本发明降低药液PH值，降低顶空残氧量，采用除菌过滤，无菌生产，最终避免了使用湿热灭菌工艺，同时避免使用依地酸二钠，产品含有较低的低硫化氢，杂质E和杂质C含量也较低，安全性得到明显提升。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至5.5，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量2.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
实施例2
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至4.5，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量2.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
实施例3
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至4.0，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量2.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
实施例4
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至4.0，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量3.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
实施例5
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至4.0，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量1.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
实施例6
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至3.0，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量2.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
实施例7
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至3.5，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量2.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
对比实验：
按照下表配置不同pH值和残氧率的吸入用乙酰半胱氨酸溶液，使用滴定法测定硫化氢浓度，HPLC法测定药液有关物质。
表1样品信息表
| 样品序号 | PH值 | 顶空残氧量 | 依地酸二钠(mg/ml) |
| 1 | 6.8 | 3.0％ | 1.0 |
| 2 | 6.5 | 2.0％ | 0 |
| 3 | 6.5 | 1.0％ | 0 |
| 4 | 6.0 | 2.0％ | 0 |
| 5 | 6.0 | 1.0％ | 0 |
| 6 | 5.5 | 2.0％ | 0 |
| 7 | 5.0 | 2.0％ | 0 |
| 8 | 4.0 | 2.0％ | 0 |
| 9 | 3.5 | 2.0％ | 0 |
| 10 | 3.0 | 2.0％ | 0 |
| 11 | 4.0 | 3.0％ | 0 |
| 12 | 4.0 | 1.0％ | 0 |
注：1号样品意大利赞邦进口产品，商品名
经过HPLC检测，相关含量结果如下表所示：
表2 0月数据
表3加速12月数据
| 样品序号 | 硫化氢含量(ppm) | 杂质E％ | 杂质C |
| 1 | 158 | 0.60 | 1.02 |
| 2 | 98 | 0.38 | 0.82 |
| 3 | 102 | 0.36 | 0.88 |
| 4 | 35 | 0.28 | 0.62 |
| 5 | 43 | 0.25 | 0.68 |
| 6 | 10 | 0.10 | 0.48 |
| 7 | 7 | 0.08 | 0.39 |
| 8 | 6 | 0.06 | 0.09 |
| 9 | 5 | 0.05 | 0.11 |
| 10 | 4 | 0.07 | 0.13 |
| 11 | 5 | 0.08 | 0.11 |
| 12 | 3 | 0.06 | 0.10 |
结合上述表格结果可知，在无菌工艺下，当药液PH值降低，同时降低顶空残氧量，能够在不使用依地酸二钠或其他抗氧化剂的情况下，降低硫化氢含量，同时，经过加速实验还发现，相对于现有技术而言，本发明能够更好的保证溶液稳定性，显著降低杂质含量。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (8)
1.一种乙酰半胱氨酸吸入制剂，其特征在于：溶液中pH值3 .0-5 .5，原料为乙酰半胱氨酸、pH调节剂、水；封装溶液的容器中，顶空残氧含量小于3％。
2.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸吸入制剂，其特征在于：溶液中pH值选自3 .0-4.5。
3.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸吸入制剂，其特征在于：顶空残氧含量小于2％。
4.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸吸入制剂，其特征在于：所述溶液中，硫化氢含量低于50ppm；杂质E和杂质C总量低于1％。
5.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸吸入制剂，其特征在于：所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠。
6.权利要求1-5任意一项所述乙酰半胱氨酸吸入制剂的制备方法，其特征在于：它包括如下内容：
(1)原料混合溶解；
(2)调节pH；
(3)控制封装容器顶空残氧含量小于3％，过滤除菌，无菌灌装。
7.权利要求1-5任意一项所述的制剂 在制备黏液溶解剂中的用途。
8.权利要求1-5任意一项所述的制剂 在制备治疗咯痰困难的药品中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110706919.2A CN113318075B (zh) | 2021-06-24 | 2021-06-24 | 一种乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110706919.2A CN113318075B (zh) | 2021-06-24 | 2021-06-24 | 一种乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113318075A CN113318075A (zh) | 2021-08-31 |
| CN113318075B true CN113318075B (zh) | 2022-09-13 |
Family
ID=77424663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110706919.2A Active CN113318075B (zh) | 2021-06-24 | 2021-06-24 | 一种乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113318075B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116350581B (zh) * | 2023-03-16 | 2023-11-21 | 石家庄四药有限公司 | 一种乙酰半胱氨酸注射液的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1799537A (zh) * | 2005-11-08 | 2006-07-12 | 姜建国 | 乙酰半胱氨酸粉针剂和大输液的制备方法及其临床应用 |
| EP1752139A1 (de) * | 2005-08-05 | 2007-02-14 | TheraSelect GmbH | Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol |
| CN102524242A (zh) * | 2011-12-22 | 2012-07-04 | 青岛华仁药业股份有限公司 | 一种器官保存液的制备方法 |
| CN103550142A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-02-05 | 温天文 | 乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法 |
| CN104800854A (zh) * | 2015-05-13 | 2015-07-29 | 武汉武药科技有限公司 | 一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法 |
| CN112245412A (zh) * | 2020-09-28 | 2021-01-22 | 山西国润制药有限公司 | 一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8148356B2 (en) * | 2005-08-24 | 2012-04-03 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Acetylcysteine composition and uses therefor |
| MY173215A (en) * | 2010-07-21 | 2020-01-06 | Cumberland Pharmaceuticals Inc | Acetylcysteine compositions and methods of use thereof |
| PL3368007T3 (pl) * | 2015-10-30 | 2020-11-02 | Croma-Pharma Gmbh | Zastosowanie terapeutyczne sterylnego wodnego roztworu oftalmicznego |
-
2021
- 2021-06-24 CN CN202110706919.2A patent/CN113318075B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1752139A1 (de) * | 2005-08-05 | 2007-02-14 | TheraSelect GmbH | Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol |
| CN1799537A (zh) * | 2005-11-08 | 2006-07-12 | 姜建国 | 乙酰半胱氨酸粉针剂和大输液的制备方法及其临床应用 |
| CN102524242A (zh) * | 2011-12-22 | 2012-07-04 | 青岛华仁药业股份有限公司 | 一种器官保存液的制备方法 |
| CN103550142A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-02-05 | 温天文 | 乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法 |
| CN104800854A (zh) * | 2015-05-13 | 2015-07-29 | 武汉武药科技有限公司 | 一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法 |
| CN112245412A (zh) * | 2020-09-28 | 2021-01-22 | 山西国润制药有限公司 | 一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113318075A (zh) | 2021-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113318075B (zh) | 一种乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法 | |
| CN112891300B (zh) | 一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法 | |
| CN112089688A (zh) | 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法 | |
| CN107296803A (zh) | 一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液及其制备方法 | |
| CN107412152B (zh) | 一种盐酸右美托咪定注射液组合物 | |
| CN106692046B (zh) | 一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法 | |
| EP3730133A1 (en) | Fudosteine solution preparation for aerosol inhalation, and preparation method therefor | |
| CN108159026B (zh) | 一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法 | |
| CN111870591B (zh) | 一种控制乙酰半胱氨酸溶液硫化氢含量的方法 | |
| US20200261362A1 (en) | Solution Preparation for Aerosol Inhalation of Carbocisteine, and Preparation Method Therefor | |
| CN112168782A (zh) | 一种呼吸***药物口服喷雾剂的制备方法 | |
| CN112245412A (zh) | 一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法与应用 | |
| CN106667974A (zh) | 一种吸入用硫酸特布他林溶液制备方法 | |
| CN111544421B (zh) | 一种吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法 | |
| CN110755413B (zh) | 一种吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法 | |
| CN110200905B (zh) | 一种盐酸氨溴索组合物及其注射液与应用 | |
| CN110693861A (zh) | 一种硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 | |
| CN113559058A (zh) | 吉西他滨氨基酸注射液 | |
| CN113995721A (zh) | 一种盐酸氨溴索口腔喷雾溶液及其制备方法 | |
| CN107569454B (zh) | 一种盐酸奥洛他定鼻喷雾剂及其制备方法 | |
| CN114948914B (zh) | 一种盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液剂及其制备方法 | |
| CN113116921B (zh) | 一种碳酸氢钠注射液及其制备方法 | |
| CN115944609A (zh) | 一种异烟肼吸入溶液剂及其制备方法和应用 | |
| CN107320445B (zh) | 一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法 | |
| CN104840417A (zh) | 一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: No. 566 Antai Fifth Road, High tech Zone, Chengdu, Sichuan, 610041 Patentee after: Sichuan Pu et Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: No.15 Gaopeng Avenue, Chengdu hi tech Zone, Chengdu, Sichuan 610041 Patentee before: Sichuan Pu et Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder |