CN108159026B - 一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法，所述溶液包括盐酸氨溴索0.5‑0.9％(w/v)、等渗剂0.5‑0.8％(w/v)、作为稳定剂的金属离子络合物0.001‑0.003％(w/v)，pH调节剂和溶媒。本发明的吸入用盐酸氨溴索溶液便携性更高、光稳定性和吸入性能显著增强，可大大提高药物在储存过程中的稳定性，更适合临床使用需求。

Description

一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法
技术领域
本发明属于制剂学领域，具体涉及一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法。
背景技术
盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)，又名盐酸溴环己胺醇，为新一代粘痰溶解剂，是呼吸***用药溴己新的体内活性代谢物。盐酸氨溴索于20世纪70年代末由勃林格殷格翰公司推出在德国上市，此后在欧洲、日本、中国等数十个国家上市，临床用于治疗痰液粘稠不易咳出者。其分子式为C13H18Br2N2O·HCl，分子量为414.47，化学名为反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，结构式为：
Figure BDA0001571079710000011
该药目前已成为临床上作用较强的祛痰药，临床疗效确定、毒副作用较小，在国内外市场应用广泛。其作用机理是分解气道黏液黏蛋白中的多糖部分，增加呼吸道黏膜浆液腺体的分泌，减少黏液腺分泌，从而起到降低痰液黏度、促进黏液排除的作用，同时对肺泡表面活性物质的合成与分泌有显著促进作用，通过增加支气管纤毛运动，可显著排痰、改善呼吸状况。临床上主要用于急慢性呼吸道疾病，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗。此外盐酸氨溴索对慢性阻塞性肺疾病(COPD)及新生儿呼吸窘迫综合征(ARDS)也有明显疗效。
盐酸氨溴索吸入溶液由勃林殷格翰公司开发，于1978年和1981年分别在德国及意大利上市。国内尚无吸入溶液产品进口及上市。2015年版中国药典收载的盐酸氨溴索有口服溶液、片剂、注射液、胶囊、缓释胶囊、糖浆六种剂型，此外有口腔速崩片、泡腾片、复方制剂、固体分散体等新剂型的文献报道。与静脉给药与口服给药相比，吸入给药直接作用于肺部，具有较高的局部浓度，可避免全身用药剂量较大而带来的不良反应，且对于儿童及老人给药具有较高的顺应性，因此吸入给药为急性和慢性支气管和肺部疾病等呼吸道疾病的首选方式。
目前国内通常使用盐酸氨溴索注射液进行雾化给药，存在给药方式不当的做法。盐酸氨溴索注射液说明中推荐的给药方式为静脉输液或静脉点滴，说明书使用雾化吸入的方式虽对病情治疗有积极作用，但在用药安全性方面缺乏相关实验数据。因此，吸入用盐酸氨溴索溶液制剂能够提供一种安全可靠的全新治疗途径，弥补国内吸入祛痰制剂的匮缺，提高患者用药安全性。
盐酸氨溴索对光极不稳定，遇光照极易发生降解，应避免强光照射。国外已上市的盐酸氨溴索吸入溶液有多剂量及单剂量两种规格，包装均具有避光效果，药品使用过程中也需要特别注意避光，否则产品的寿命将大大缩短。多剂量规格产品每瓶100ml，为棕色玻璃瓶包装，单剂量规格产品为棕色安瓿瓶包装，每瓶2ml。玻璃包装运输、携带不便，玻璃安瓿开启时容易划伤及且存在易引入不溶性异物的风险，这给患者的使用带来较大不便。除此之外，多剂量包装含防腐剂苯扎氯铵，易引起呼吸道痉挛。除此之外，我们发现盐酸氨溴索吸入溶液时的制备温度也会对稳定性造成一定的影响。因此，优化盐酸氨溴索吸入溶液处方及制备工艺，采用更便捷、安全的包装，提高吸入用盐酸氨溴索溶液在光照下的稳定性成为亟需开发的研究方向。
专利CN103462942公开了一种吸入用盐酸氨溴索溶液，每100ml中含有0.15-0.3g盐酸氨溴索，4-6％的表面活性剂以及适量的抗氧化剂和防腐剂，溶液的pH值为4.6-5.8，其中溶媒选择注射用水、生理盐水、等渗葡萄糖溶液。该吸入溶液中通过加入防腐剂提高制剂在使用过程中的稳定性，但防腐剂的加入会使得支气管痉挛等不良反应发生的风险大增。
发明内容
为了克服现有吸入用盐酸氨溴索溶液在光照下不稳定的缺陷，本发明通过研究发现，在吸入用盐酸氨溴索溶液中加入特定量的金属离子络合物作为稳定剂，同时选择特定温度进行药液配制，可显著提高吸入用盐酸氨溴索溶液在使用过程中打开外包装后的稳定性及其吸入性能(递送速率、递送总量和微细粒子剂量)。本发明的吸入溶液在使用过程中打开产品外包装后无须避光，室温放置30天，溶液颜色、pH值、有关物质符合质量标准要求。
因此，本发明的目的在于提供一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法，该溶液的光稳定性显著高于现有产品，使用过程中打开外包装后无需避光可室温放置30天，方便患者使用。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
首先，本发明提供了一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液，所述溶液包括盐酸氨溴索0.5-0.9％(w/v)、等渗剂0.5-0.8％(w/v)、金属离子络合物0.001-0.003％(w/v)、pH调节剂和溶媒。
优选地，所述盐酸氨溴索的浓度为0.7-0.85％(w/v)，优选为0.7-0.75(w/v)，最优选为0.75％(w/v)；
优选地，所述等渗剂的浓度为0.55-0.75％(w/v)，优选为0.58-0.75％(w/v)，更优选为0.58-0.68％(w/v)；
优选地，所述金属离子络合物的浓度为0.0015-0.003％(w/v)，优选为0.002-0.003％(w/v)，最优选为0.002％(w/v)。
优选地，所述等渗剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露糖和山梨醇的一种或多种，优选为氯化钠。
优选地，所述金属离子络合物为乙二胺四乙酸和/或乙二胺四乙酸盐。
优选地，所述乙二胺四乙酸盐选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠和乙二胺四乙酸铁钠中的一种或多种，优选为乙二胺四乙酸二钠。
优选地，所述pH调节剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、醋酸、醋酸钠、盐酸和硫酸中的一种或多种，优选为枸橼酸和磷酸氢二钠；
优选地，所述溶液的pH值为4.5-5.5，优选4.7-5.3。
优选地，所述溶媒为注射用水或生理盐水。
优选地，所述溶液外观为无色至微黄色澄明溶液，更优选为无色澄明溶液；
优选地，所述溶液中有关物质低于1.0％，优选低于0.5％，最优选低于0.35％。
其次，本发明还提供了一种制备如上所述溶液的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)依次称取处方量的盐酸氨溴索，金属离子络合物、等渗剂和溶媒，40-70℃，优选50-60℃下搅拌溶解；
(2)加入pH调节剂，搅拌，调节pH至4.5-5.5，优选4.7-5.3，补加溶媒至全量；
(3)经无菌处理，优选经0.22μm滤膜过滤后，进行吹-灌-封(BFS)一体化全自动灌封，优选灌封于低密度聚乙烯瓶中。
优选地，所述盐酸氨溴索的浓度为0.5-0.9％(w/v)，优选为0.7-0.85％(w/v)，更优选为0.7-0.75(w/v)，最优选为0.75％(w/v)；
优选地，所述等渗剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露糖和山梨醇的一种或多种，优选为氯化钠；
优选地，所述等渗剂的浓度为0.5-0.8％(w/v)，优选为0.55-0.75％(w/v)，更优选为0.58-0.75％(w/v)，再优选为0.58-0.68％(w/v)；
优选地，所述金属离子络合物为乙二胺四乙酸和/或乙二胺四乙酸盐；
优选地，所述乙二胺四乙酸盐选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠和乙二胺四乙酸铁钠中的一种或多种，优选为乙二胺四乙酸二钠；
优选地，所述金属离子络合物的浓度为0.001-0.003％(w/v)，优选为0.0015-0.003％(w/v)，更优选为0.002-0.003％(w/v)，最优选为0.002％(w/v)；
优选地，所述pH调节剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、醋酸、醋酸钠、盐酸和硫酸中的一种或多种，优选为枸橼酸和磷酸氢二钠；
优选地，所述溶媒为注射用水或生理盐水。
与现有技术相比，本发明提供的吸入用盐酸氨溴索溶液便携性更高、光稳定性显著增强，可大大提高药物在储存过程中的稳定性。在使用过程中打开外包装不需要避光可室温放置30天保持稳定，溶液为无色澄明溶液，有关物质低于1.0％，吸入性能(递送速率、递送总量和微细粒子剂量)得到明显提升，更适合临床使用需求。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例7的高效液相色谱图(30天后)；
图2为对比例1高效液相色谱图(30天后)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步阐述。应当理解，本发明给出的实施例仅用于说明本发明，并不用于限制本发明的范围。
下述实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
Figure BDA0001571079710000051
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在40℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为5.0。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例2
Figure BDA0001571079710000061
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在50℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为4.7。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例3
Figure BDA0001571079710000062
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在55℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为5.0。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例4
Figure BDA0001571079710000063
Figure BDA0001571079710000071
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在60℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为5.5。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例5
Figure BDA0001571079710000072
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在40℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，盐酸调节pH至5.0。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例6
Figure BDA0001571079710000073
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在70℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为4.5。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例7
Figure BDA0001571079710000081
工艺:
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在50℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为5.3。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例8
Figure BDA0001571079710000082
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在60℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，硫酸调节pH至4.5。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例9
Figure BDA0001571079710000083
Figure BDA0001571079710000091
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在60℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为5.5。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例10
Figure BDA0001571079710000092
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在60℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为5.0。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例11
Figure BDA0001571079710000093
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在60℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为5.0。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
对比例1
Figure BDA0001571079710000101
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在80℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为5.0。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
对比例2
Figure BDA0001571079710000102
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在50℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为4.7。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
对比例3
Figure BDA0001571079710000103
Figure BDA0001571079710000111
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在80℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为5.3。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
对比例4
Figure BDA0001571079710000112
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在50℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为4.5。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
对比例5
Figure BDA0001571079710000113
工艺：
配液罐中加入700ml(处方量70％)的注射用水，控温在35℃左右，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH约为5.5。补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实验例1
取本发明实施例1-11样品及对比例1-5样品，室温去除外包装后自然光下放置30天，考察稳定性，分别于0、5、10、30天取样，观察外观，测定含量及有关物质，结果见表1、表2，其中实施例7的色谱图如图1所示，对比例1的色谱图如图2所示。
其中，含量测定方法色谱条件：
0.01mol/L磷酸氢二铵(磷酸调节pH至7.5)：乙腈＝50:50；
ODS C18色谱柱；
流速1ml/分钟；
柱温30℃。
其中，有关物质测定色谱条件：
0.01mol/L磷酸氢二铵(磷酸调节pH至7.0)：乙腈＝50:50；
ODS C18色谱柱；
流速1ml/分钟；
柱温25℃。
表1：实施例1-11制得的吸入用盐酸氨溴索溶液的外观、含量及有关物质检测结果
Figure BDA0001571079710000121
Figure BDA0001571079710000131
表2：对比例1-5制得的吸入用盐酸氨溴索溶液的外观、含量及有关物质检测结果
Figure BDA0001571079710000132
Figure BDA0001571079710000141
其中，有关物质％为高效液相(HPLC)中有关物质的峰面积与总峰面积的比值。
结果表明，本发明的实施例1-11制得的吸入用盐酸氨溴索溶液打开包装室温放置30天后有关物质均小于1％，含量变化不明显，对光稳定性显著增强，大大提高患者的药品使用便携性。而对比例1-3的样品在放置10天后颜色发生明显变化，放置30天后有关物质大于1％，不符合药典要求，造成药品的极大浪费。本发明实施例样品中加入的稳定剂的用量以及样品配置温度均经过严格筛选，稳定剂及配样温度过高或过低均不适合提高本品的稳定性。尤其当配样温度低于40℃时，样品配置时间明显增加，且稳定剂对样品溶液的保护作用会明显削弱。因此本发明的实施例样品打开包装室温放置30天后稳定性优于对比例样品，更适合临床使用需求。
实验例2
按照实施例1的配制方法，改变稳定剂乙二胺四乙酸二钠在处方中用量，分别配置处方中含乙二胺四乙酸二钠0.001％(w/v)、0.002％(w/v)、0.003％(w/v)、0.005％(w/v)、的样品，在室温下去除外包装自然光放置30天，考察稳定性，分别于0、5、10、30天取样，观察外观，测定pH值、含量及有关物质，结果见表3。
表3：吸入用盐酸氨溴索溶液的外观、含量及有关物质检查结果
Figure BDA0001571079710000142
Figure BDA0001571079710000151
结果表明，乙二胺四乙酸二钠含量为0.001％～0.003％(w/v)时，样品颜色含量变化不明显，有关物质均小于1％。不含乙二胺四乙酸二钠的样品外观及有关物质在放置10天后出现明显变化，样品稳定性显著降低，乙二胺四乙酸二钠含量超过0.003％(w/v)的样品与含量为0.001％～0.003％(w/v)的样品相比对稳定性无明显改善作用反而造成样品稳定性下降。因此，从外观、含量、有关物质及辅料用量安全等方面考察，优选乙二胺四乙酸二钠含量为0.002％。
实验例3
取本发明实施例1-11与对比例1-5在打开包装后室温放置30天的样品，测定递送速率与递送总量、微细粒子剂量，结果见表3。
递送速率与递送总量：照《中国药典》(2015版)通则0113第3法供雾化器用的液体制剂递送速率与递送总量法测定。
微细粒子剂量：照《中国药典》(2015版)通则0951微细粒子空气动力学特性测定法测定。
表3递送速率与递送总量、微细粒子剂量测定结果
Figure BDA0001571079710000152
Figure BDA0001571079710000161
结果表明，本发明实施例样品通过加入稳定剂及适宜温度下进行配置，打开包装室温放置30天后吸入性能优于对比例样品，更适合临床使用需求。

Claims (23)

1.一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液，所述溶液包括盐酸氨溴索0.5-0.9％(w/v)、等渗剂0.58-0.8％(w/v)、金属离子络合物0.001-0.003％(w/v)、pH调节剂和溶媒；
所述溶液的制备方法包括如下步骤：
(1)依次称取处方量的盐酸氨溴索，金属离子络合物、等渗剂和溶媒，在40-70℃下搅拌溶解；
(2)加入选自枸橼酸、枸橼酸钠、硫酸和磷酸氢二钠中的一种或多种的pH调节剂，搅拌，调节pH至4.5-5.5，补加溶媒至全量；
(3)经无菌处理，经0.22μm滤膜过滤后，进行吹-灌-封(BFS)一体化全自动灌封灌封于低密度聚乙烯瓶中。
2.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述盐酸氨溴索的浓度为0.7-0.85％(w/v)。
3.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述盐酸氨溴索的浓度为0.7-0.75％(w/v)。
4.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述盐酸氨溴索的浓度为0.75％(w/v)。
5.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述等渗剂的浓度为0.58-0.68％(w/v)。
6.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述金属离子络合物的浓度为0.0015-0.003％(w/v)。
7.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述金属离子络合物的浓度为0.002-0.003％(w/v)。
8.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述金属离子络合物的浓度为0.002％(w/v)。
9.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述等渗剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露糖和山梨醇的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述等渗剂为氯化钠。
11.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述金属离子络合物为乙二胺四乙酸和/或乙二胺四乙酸盐。
12.根据权利要求11所述的溶液，其特征在于，所述乙二胺四乙酸盐选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠和乙二胺四乙酸铁钠中的一种或多种。
13.根据权利要求11所述的溶液，其特征在于，所述乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸二钠。
14.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述pH调节剂为枸橼酸和磷酸氢二钠。
15.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述溶液的pH值为4.7-5.3。
16.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述溶媒为注射用水或生理盐水。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的溶液，其特征在于，所述溶液外观为无色澄明溶液，所述溶液中有关物质低于1.0％。
18.根据权利要求17所述的溶液，其特征在于，所述溶液中有关物质低于0.5％。
19.根据权利要求17所述的溶液，其特征在于，所述溶液中有关物质低于0.35％。
20.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，步骤(1)中搅拌溶解的温度为50-60℃。
21.一种制备权利要求1至20中任一项所述溶液的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)依次称取处方量的盐酸氨溴索，金属离子络合物、等渗剂和溶媒，40-70℃下搅拌溶解；
(2)加入选自枸橼酸、枸橼酸钠、硫酸和磷酸氢二钠中的一种或多种的pH调节剂，搅拌，调节pH至4.5-5.5，补加溶媒至全量；
(3)经无菌处理，经0.22μm滤膜过滤后，进行吹-灌-封(BFS)一体化全自动灌封于低密度聚乙烯瓶中。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，步骤(1)中搅拌溶解的温度为50-60℃。
23.一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液，所述溶液由如下组分制备而成：
Figure FDA0002703206180000031
所述溶液的制备工艺为：
配液罐中加入700ml的注射用水，控温在50℃，加入原辅料搅拌，使全部溶解，pH为5.3，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
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