CN1133044A - 抑制精神活动的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明方法包括给患有或易患精神***症和精神***症样疾病的患者施用治疗有效量的式(I)化合物，其中X为氧或硫，G选自下列氮杂双环(a)或(b)之一，其中所述噻二唑或噁二唑环可以连接在所述氮杂双环的任何碳原子上。
Description
本发明的背景
本发明提供了一种新的治疗患有或易患精神***症和精神***症样疾病的哺乳动物的方法，所述精神***症和精神***症样疾病例如有紧张型精神***症、错乱型精神***症、类偏狂型精神***症、混合型精神***症、残余型精神***症、精神***症样紊乱、短暂反应性精神病、情感型精神***症、诱导型精神病、人格紊乱型精神***症和妄想(类妄想)病。
目前，有许多可用于治疗中枢神经***疾病的药物。在这类药物中，最公知的一类药物是治疗严重精神病的精神抑制药，所述严重精神病例如有精神***症和精神***症样疾病。目前可用于治疗此类疾病的药物常常不能令人满意。这些药物可能有一系列所不希望的副反应，包括迟发型运动障碍、运动方面疾病以及其他所不希望的锥体束外作用(extra pyramidal effect)。
目前，需要一种以更安全和更有效的方式控制或减少这些症状的更好的产品。另外，许多患者对目前的药物治疗没有反应或者只有部分反应，对这些治疗有部分反应或没有反应的患者估计在40％至80％之间。
自从开始使用精神抑制药以来，已发现，患者容易患上药物诱导的锥体束外综合症，它包括由药物引起的帕金森氏症、急性张力障碍反应、静坐不能、迟发型运动障碍及迟发型张力障碍。Simpon Angus Scale、Barnes AkathisiaRating Scale和Abnormal Involuntary MovementScale(AIMS)是公知的评估锥体束外综合症的指标。当所用剂量足以对疾病的症状产生有益效果时，可用于治疗精神***症的绝大部分药物均易于产生这些锥体束外副反应。对许多患者的反作用和/或效力不足的严重性，经常导致不能顺利进行治疗或者终止治疗。
许多药物与镇静作用有关，并对所述疾病的感情症状也会产生所不希望的影响，会引起抑郁。在某些情况下，长期使用此类药物会导致不可逆的疾病产生，例如上述迟发型运动障碍和迟发型张力障碍。
已有报导，一种广泛使用的这类药物，氟哌啶醇，引起锥体束外综合症的发生率很高并且也会引起迟发型运动障碍。最近，使用作为大量三环类精神抑制药之一的氯氮平，据称不存在锥体束外作用。但是，发现此化合物对某些患者会引起粒细胞缺乏症，这种使白细胞数量减少的疾病可以对生命构成威胁，而且此化合物目前只在严格的医疗观察和监督下使用。
英国专利1,533,235中公开了另一类精神抑制剂化合物，这些化合物为thienobenzodiazapine。这类化合物中的一种化合物，氟甲氮平(7-氟-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂，已发展到给患有精神***症的精神病患者临床使用的程度。由于在所治疗的患者身上以较高的发生率存在不可接受的酶水平升高的现象，因此在美国食品和药品管理局审议之后临床试验结束之前，总共只有17名患者接受了氟甲氮平的治疗。对患者血样中的酶，肌酸酐磷酸激酶(CPK)以及肝酶、血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)进行分析表明超过了正常水平，表明可能存在毒性。在引起肝酶水平升高方面，氟甲氮平与氯丙嗪相似，而后者作为长期使用的精神抑制药来讲，其安全性已引起怀疑。
本发明概述
本发明方法包括给患有或易患精神***症或精神***症样疾病的患者施用有效量的下列式I化合物或其药物上可接受的盐
其中X为氧或硫；R为氢、氨基、卤素、-CHO、-NO2、-R4、-Y、-NHCO-R4、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-C3-10-环烷基、-C4-10-环烯基、C4-10-(环烷基烷基)、-Z1-C3-10-环烷基、-Z1-C4-10-环烯基、-Z1-C4-10-(环烷基烷基)、-Z1-C4-10-(环烯基烷基)、-Z1-C4-10-(亚甲基环烷基烷基)、-NH-R4、-NR4R5、-NH-OR4、-CH＝NOR4、苯基、苄氧羰基、苯氧基、苯甲酰基、四氢化萘基、萘基、茚基，其中每一个芳基均可被卤素、-NO2、-CN、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-OCF3、-CONH2、-CSNH2、苯氧基或苯基任意取代；或者R为-Z1-R6-Z2-R5、-Z1-R6-Z2-R7-Z3-R5、-Z1-CO-R5、-Z1-R6-CO-R5、-Z1-R6-CO2-R5、-Z1-R6-O2C-R5、-Z1-R6-CONH-R5、-Z1-R6-NHCOR5、-Z1-R6-Y-Z1-R6-Z2-Y，其中Z1和Z2独立地为氧或硫，并且R4和R5独立地为直链或支链C1-15-烷基、直链或支链C2-15-链烯基、直链或支链C2-15-炔基，其中每一个基团均可被一个或多个下列取代基任意取代，所述取代基为卤素、C1-6-烷氧基、-CF3、-CN、-COOH、-OH、-NH2、C1-6-烷基酯、-SH、-NH-R4、-NR4R5、苯基或苯氧基，其中每一个芳基均可被卤素、-NO2、-CN、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-OCF3、-CONH2、-CSNH2、苯基或苯氧基任意取代，并且其中R6和R7独立地为直链或支链C1-10-亚烷基、直链或支链C2-10-亚链烯基、直链或支链C2-10-亚炔基，其中每一个基团均可被一个或多个下列取代基任意取代，所述取代基为卤素、-CF3、-CN、-COOH、-OH、-NH2、C1-6-烷基酯、-SH、-NH-R4、-NR4R5、苯基或苯氧基，并且Y为含有1-4个N、O或S原子或它们之间的相互组合的5或6元杂环基，所述杂环基在碳原子或氮原子(一个或多个)上可被直链或支链C1-6-烷基、苯基或苄基任意取代，或者所述杂环基中的碳原子与氧原子形成羰基，或者所述杂环基任意地与苯基稠合；和G为选自下列之一的氮杂双环其中所述噻二唑或噁二唑环可以与所述氮杂双环上的任何碳原子相连；R1和R2可以在任何位置上，包括所述噻二唑或噁二唑环的键连部位，并且独立地为氢、直链或支链C1-5-烷基、直链或支链C2-5-链烯基、直链或支链C2-5-炔基、直链或支链C1-10-烷氧基、被-OH取代的直链或支链C1-5-烷基、-OH、卤素、-NH2或羧基；R3为H、直链或支链C1-5-烷基、直链或支链C2-5-链烯基、直链或支链C2-5-炔基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；q为1或2；并且为单键或双键。
本文所用术语“患者”包括可在对精神***症样疾病的治疗过程中获益的任何哺乳动物。所述术语特别是指患病的人，但并无意限定在这一范围。
用于本发明权利要求方法中的噻二唑和噁二唑化合物均已被公开并且在PCT/DK91/00236中要求专利保护。已知所述噻二唑和噁二唑衍生物是胆碱能蕈毒碱试剂，用于治疗阿尔茨海默症和老年性痴呆。所述化合物被确认为可用于治疗早老性痴呆、青光眼和疼痛疾病。其他文献指出，噻二唑化合物可用于治疗临床上表现为由于胆碱能缺乏引起的疾病(欧洲专利申请307142)。这类疾病包括亨廷顿舞蹈病、迟发型运动障碍、运动机能亢进、躁狂和图雷特综合症。
另外，用于本发明方法中的噻二唑和噁二唑衍生物在条件反射回避模型试验中表现出显著的活性，所述条件反射回避模型试验是一种确定的对治疗精神***症和精神***症样疾病化合物是否具有实用性的预测手段。
精神***症样疾病被认为与多巴胺过量有关。因此，本专利申请人特别惊奇地观察到，用于本发明方法中的所述噻二唑和噁二唑化合物对多巴胺受体具有较低的亲合性。作为对蕈毒碱受体具有选择性的试剂，从来没有一种被临床医师或指定经销商接受用于治疗精神***症。因此，本发明方法是一个令人兴奋并且不可预见的发现，其可以提供对精神***症和精神***症样疾病的长期治疗。
本发明方法利用已公开的噻二唑和噁二唑化合物治疗精神***症和精神***症样疾病，此活性在利用了已确立的方法模型中已经被阐明。例如，在条件反射回避模型-一种预测抗精神病活性的常规行为试验中已对所述化合物进行了评估。Davidson，A.B.和Weidley，E.DifferentialEffects of Neuroleptic and other Psychotropic Agents onAcquisition of Avoidance in Rats，18 life Sci.1279-1284(1976)。另外，现已发现，在大量体外结合试验中--一种旨在测定与神经受体结合程度的试验，本发明方法中的化合物具有良好的活性特征。
在3H-氧化震颤素-M结合试验中，所述化合物的IC50值低于1μM。因而表明所述化合物具有蕈毒碱受体亲合性。
如在行为试验中所观测到的一样，所述体外受体结合试验活性特性表明所述化合物在治疗精神病疾病方面有效，而不大可能诱发锥体束外副反应。对鼠进行条件反射回避行为试验简介
目前临床上应用的动物抗精神病药物的一个主要药理学特性是，它们能够阻断条件反射回避应答(Cook和Davidson，1978；Davidson和Weidley，1976)。
它们在条件反射回避试验中的活性和效力与它们作为临床抗精神病药物的功效和效力之间存在着十分密切的关系(Creese等人，1976)。
在条件反射回避试验中，训练动物对在某种条件下的刺激形成应答，以回避轻微的电击。对在某种条件下的刺激中形成的应答被称为回避应答，对电击的应答被称为逃避应答；应答不足是指动物对在某种条件下的刺激或者电击失去应答，并且表示运动机能受到损伤。99％的情况下动物会很快地形成应答。抗精神病药物可降低回避应答，而不干扰动物的应答能力，因为动物的确会发出逃避应答。应答不足的百分比即被认为是运动机能损伤的程度。方法
在实验室中鼠需要按动应答棒(response lever)，以回避或逃避对脚的电击。每一个试验阶段包括50个试验。在每一个试验过程中，将实验室照明，并播放声响最多10秒钟。当对声响产生应答时，立即终止声响和室内照明，结束试验。在只有声响的条件下无应答时，施加声响＋脚电击(2.0mA)，最多10秒钟。当对电击产生应答时，立即终止电击、声响和室内照明，结束试验。
当筛选药物时，在开始试验前30分钟，皮下注射3.0mg/kg药物。如果药物降低的回避应答百分比至少达到50％而不产生大于50％的应答损害时，则认为药物有活性。随后，确定活性药物的剂量-应答曲线。参考文献
Cook，L.和Davidson，A.B.：Behavioral pharmacology：Animalmodels involving aversive control of behavior.InPsychopharmacology，A Generation of Progress，M.A.Lipton，A.Dimascio和K.Killam编，pp563-567，RavenPress，New York，1978。
DAvidson，A.B.和Weidley，E.：Differential effects ofneuroleptic and other psychotropic agents on acquisitionof avoidance in rats.Life Sci.18：1279-1284，1976.
Creese，I.，Burt，D.R.和Snyder，S.H.：Dopamine receptorbinding predicts clinical and pharmacological propertiesof antischizophrenic drugs。Science(Wash.DC)192：481-483，1976)。
利用非选择性激动剂配体3H-氧化震颤素-M来测定所述化合物对蕈毒碱受体的亲合性。Birdsdall N.J.M.，HulmeE.C.，和Burgen A.S.V.，“The Character of MuscarinicReceptors in Different Regions of the Rat Brain”207Proc.Roy.Soc.1(London，Series B，1980)。此试验结果如下列表1所示。用下述方法对每一个化合物进行试验以测定所述化合物对蕈毒碱受体的亲合性。
在每一个体外试验中，将每只体重约为100g-150g的雄性Sprague-Dawley(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)鼠断头处死。迅速取出脑并由脑中分离出大脑皮质。将大脑皮质在10倍体积的0.32M蔗糖中匀化并在约1000×g下匀化约10分钟。将上清液于约12,000×g下离心约10分钟并将所得片状物悬浮于pH 7.4的20mM tris-HCl中，将悬浮的片状物再于约50,000×g下离心约10分钟。将所得匀浆于约25℃下预孵育约10分钟并于50,000×g下再离心约10分钟，以每3ml缓冲液1g片状物的比率，将片状物制成悬浮液并于约-80℃下冷冻，直至使用时为止。
在总体积约1ml含有1mM MnCl2的pH7.4 20nMtris-HCl缓冲液中将所述实施例化合物、3nM 3H-氧化震颤素-M(约87Ci/mmol，New England Nuclear，Boston MA)和大脑皮质膜(相当于湿重约为10mg，约为100μg皮质膜蛋白)进行混合，测定对结合到蕈毒碱受体上的3H-氧化震颤素-M的结合作用的抑制作用。将如上文所述的匀浆混合物于约25℃下孵育约15分钟，然后在抽真空下将所述匀浆经玻璃滤器(Whatman，GF/C)过滤，滤器用约2ml冷tris-HCl缓冲液冲洗3次，并置于含有约10ml闪烁液(ReadyProtein+，Beckman，Fullerton，CA)的闪烁管中。用液体闪烁分光计测定所述滤器上所获放射性。用1μM阿托品测定非特异性结合作用。用标准化的计算机辅助计算确定50％抑制特异性结合(IC50)所需化合物的浓度。DeLean，A.等人，Am.J.Physiol.，235(1978)。
对本发明某些化合物进行试验的试验结果如下列表1所示：
表1
化合物号 3H-氧化震颤素 回避条件反射
抑制作用(nM) 下回避应答百
分比％
9 2.1 65
46 1.6 30
11 6 11
13 1.9 18
52 1.8 63
53 0.9 41
19 1.2 73
29 1.2 29
30 0.4 32
31 1.8 1
32 1.3 46
58 0.8 41
59 1.0 12
56 0.4 6
74 1.4 22
76 7.7 28
77 2.7 85
82 1.3 24
133 1.3 1
102 4.5 3
103 2.7 51
104 2.6 24
131 2.8 53
106 2.8 55
107 1.0 52
111 1.0 8
112 0.6 2
113 0.8 19
114 0.45 39
119 0.9 29
120 0.9 27
121 1.0 12
122 2.1 1
130 1.8 43
157 10 12
158 10 47
167 0.76 56
本发明化合物在很宽的剂量范围内均是有效的。例如，在对成年人进行治疗时，可以使用的剂量为每日约0.05-约100mg，优选约0.1-约100mg。最优选的剂量为每日约10mg-约70mg。对于患有精神病的患者选择用药方式时，通常可以有必要以每日约30-约70mg的剂量开始，当病情得以控制时，可将剂量减至每日约1-约10mg。确切的剂量将依赖于用药方式、用药剂型、所治疗的对象和所治疗对象的体重以及所负责的医师或兽医的选择和经验。
用药方式可以是可有效地将所述活性化合物转移到适宜的或者所需作用部位的任何方式，例如口服或非肠道用药，如直肠、经皮肤、皮下、静脉内、肌内或鼻内用药，优选口服方式。
典型的组合物含有式(I)化合物或其药物上可接受的酸加成盐以及药物上可接受的载体。在制备所述组合物时，可以使用制备药物组合物的常规方法，例如，通常将活性化合物与载体混合，或者用载体稀释，或者包覆在可以是安瓿、胶囊、sachet、纸或其它容器的载体中。当载体用作稀释剂时，它也可以是可用作所述活性化合物的载体、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以被吸附在颗粒状固体容器例如sachet中。某些适宜载体的实例有水、盐溶液、醇类、聚乙二醇、多羟基乙氧基化蓖麻油、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
可用于本发明方法中适宜盐的实例包括无机和有机酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐或类似的药物上可接受的无机或有机酸加成盐。特别优选的盐包括酒石酸盐、草酸盐和盐酸盐。
将所述药物制剂进行灭菌并且如果需要，可以将所述药物制剂与所述活性化合物的无有害反应的辅剂、乳化剂、可影响等渗压的盐、缓冲液和/或着色剂等进行混合。
在非肠道使用时，特别适宜的是注射液或悬浮液，优选含有溶于多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
特别适于口服的制剂有含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖锭剂或胶囊剂，优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以使用增甜载体的情况下，可以使用糖浆或酏剂。
通常，将所述化合物在药物可接受的载体中配制成单一剂型，每一剂量为约1-约100mg。
适用于本发明方法中的典型片剂可以用常规制片剂方法制备并且含有：
活性化合物 5.0mg
Lactosum 67.8mg ph.Eur.
AvicelR 31.4mg
AmberliteR 1.0mg
Magnesii stearas 0.25mg Ph.Eur.
用于本发明方法中的化合物可以用已知的常规化学方法制备。所述绝大部分化合物可以用在本文中用作参考文献的PCT/DK91/00236中所述方法制备。下文旨在说明制备用于本发明方法中化合物的可能的合成路线。
所述化合物可以通过下述方法制备：a)将下列式II化合物与S2Cl2反应，生成下列式III化合物
其中G如上定义，＞N为＞--NH或＞＝＝N并且R6为H、OH或O-烷基，
其中G如上定义；随后用适宜的亲核试剂置换Cl，得到其中X为S的式I化合物，或者b)将下列式IV化合物脱水，生成下列式V化合物
其中G如上定义并且R7为烷基、氨基、卤素、烷氧基或烷硫基，其中G和R7如上定义，或者c)当式V中R7为氨基时，所述氨基可以用公知方法用氯取代，并随后用适宜的亲核试剂置换Cl，得到其中X为O的式I化合物，或者d)用常规方法氧化下列式VI化合物，生成下列式VII化合物，
其中G、R4和X如上定义，
并随后用适宜的亲核试剂置换-SO2-R4，生成式I化合物。
可以理解的是，本发明包括每一种式I化合物的立体异构体以及外消旋体。
下列实施例更详细地描述了用于本发明方法中化合物的制备方法。所述实施例对本发明不起并且也不应该认为起任何限定作用。
实施例1
A.(1-氮杂双环[2.2.2]亚辛-3-基)氰基乙酸乙酯
将奎宁环酮(75g，0.6mol)、乙酸铵(2.3g，30mmol)、乙酸(3.75ml)和氰基乙酸乙酯(67.8g，0.6mol)的甲苯(400ml)溶液用分水器回流18小时。加入水(100ml)和NaOH，并将混合物用***萃取数次。将有机相干燥并蒸发，残余物经柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH(2∶1))纯化，得到73g所述标题化合物。B.(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)氰基乙酸乙酯
将(1-氮杂双环[2.2.2]亚辛-3-基)氰基乙酸乙酯(73g，0.33mol)的无水乙醇(1升)溶液用10％Pd/C(10g)处理并于parr摇动器中，在20psi下氢化5小时。过滤并蒸发，得到68g所需产物。C.(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)羟基亚氨基乙腈
将(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)氰基乙酸乙酯(10g，45mmol)加入到钠(1.04g，45mmol)的无水乙醇(60ml)溶液中。于室温下将混合物搅拌15分钟并加入亚硝酸异戊酯(7.9ml.60mmol)。将反应混合物于60℃下搅拌18小时，将反应混合物蒸发，得到所述标题化合物，无需进一步纯化，将其直接用于下一步骤。D.3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐
于0℃向(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)羟基亚氨基乙腈粗品(最多45mmol)的DMF(60ml)溶液中缓慢地加入S2Cl2(10.85ml，135mmol)的DMF(20ml)溶液，加完后将反应混合物于室温下搅拌48小时。向冰冷却的反应混合物中加入水和50％NaOH并用***萃取，将合并的***相干燥并蒸发。残余物经柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH(2∶1))纯化，得到1.04g所述标题化合物的游离碱。用草酸由丙酮中析晶，得到分析纯产物(化合物1)。M.p.137-139℃。
实施例2
3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐
于60℃下将3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(250mg，0.95mmol)的乙醇(25ml)溶液用甲酸(750μl，20mmol)、三乙胺(4.2ml，30mmol)和10％Pd/C处理18小时。过滤并蒸发后，向所述残余物中加入水和K2CO3并用***萃取。将干燥的***相蒸发并经柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH(2∶1))纯化。以草酸盐的形式由丙酮中析晶，得到150mg所述标题化合物(化合物2)。M.p.241-242℃。
实施例3
3-甲氧基-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐和3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯草酸盐
于60℃下将3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(500mg，1.9mmol)和甲醇钠(20mmol)的甲醇(20ml)溶液搅拌48小时。向反应混合物中加入水并用***萃取。将合并有机相干燥并蒸发，经柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH(2∶1))分离出两个产物。以草酸盐的形式由丙酮中结晶出200mg所述二甲氧基产物(化合物3)。M.p.113-117℃。分离出60mg所述一甲氧基草酸盐(化合物4)。M.p.143-145℃。
实施例4
3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯草酸盐、3-己氧基-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐和3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐
将50％氢化钠分散体(960mg，20mmol)溶于1-己醇中并加入3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(500mg，1.9mmol)。将反应混合物于90℃下搅拌18小时并蒸发。将残余物溶于水并用***萃取，将干燥的***相蒸发并经柱色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH(2∶1))分离出产物。将含有消去反应产物的第一级份用草酸析晶后，得到70mg(化合物5)。M.p.135-137℃。
由含有二己氧基类似物的第二级份得到70mg所述草酸盐(化合物6)。M.p.84-85℃。
由下一级份得到100mg草酸盐形式的羟基-己氧基化合物(化合物7)。M.p.145-147℃。
实施例5
3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐
于30psi、10％Pd/C(2.0g)存在下，将3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(15.2g，66mmol)的乙醇(500ml)溶液氢化48小时，过滤并蒸发后，以定量的产率得到所需产物的盐酸盐。将样品用草酸由甲醇/丙酮/***中析晶，得到所示标题化合物(化合物8)。M.p.207-209℃。
实施例6
3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐
将钠(200mg，8.7mmol)溶于乙醇(30ml)中并加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(300mg，1.3mmol)，将反应混合物于60℃下搅拌18小时。加入水并将反应混合物用***萃取，将干燥并过滤的***萃取液蒸发，得到所述游离碱。以富马酸盐的形式由异丙醇/***中析晶，得到210mg所述标题化合物(化合物9)。M.p.128-131℃。
实施例7
用适宜的醇，按照实施例中所述完全相同的方法制得下列化合物：3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物10)。M.p.64-67℃。3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物46)。M.p.159-160℃。
实施例8
3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐
将50％氢化钠分散体(230mg，5mmol)溶于1-己醇(25ml)中并加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(250mg，1.1mmol)，将反应混合物于80℃下搅拌8小时并于室温下搅拌18小时。蒸发后，向残余物中加入水并用***萃取，将合并的***相干燥并蒸发。用富马酸由异丙醇/***中析晶，得到220mg所述标题化合物(化合物11)。M.p.108-109℃。
用适宜的醇替代1-己醇，按照完全相同的方法制得下列化合物：3-(3-(5-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐。M.p.107-110℃(化合物48)。3-(3-(3-己烯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐。M.p.135.5-137.5℃(化合物49)。3-(3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐。M.p.102-104℃(化合物50)。3-(3-异戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐。M.p.135.5-137.5℃(化合物51)。
实施例9
3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐
于室温下将3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(500mg，1.56mmol)、氢硫化钠(463mg，6.25mmol)单水合物和碳酸钾(1.38g，10mmol)的DMF(20ml)溶液搅拌1小时。加入1-溴代戊烷(755mg，5mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌18小时，加入1N HCl，混合物用***萃取一次。向水相中加入50％NaOH并用***萃取。将***相干燥并蒸发，残余物用富马酸由异丙醇/***中析晶，得到380mg所述标题化合物(化合物12)。M.p.138-139℃。
实施例10
用适宜的烷基卤化物，按照实施例9中所述完全相同的方法制得下列化合物：3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物13)。M.p.85-87℃。3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物14)。M.p.138-139℃。3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物44)。M.p.123-124℃。3-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物45)。M.p.200℃分解。3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐。M.p.194-195℃(化合物52)。3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐。M.p.206-208℃(化合物53)。3-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐。M.p.130-132℃(化合物54)。
实施例11
A.(1-氮杂双环[3.2.1]亚辛-6-基)氰基乙酸乙酯
将1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮(41.25g，0.33mol)、乙酸(2ml)、乙酸铵(1.25g)和氰基乙酸乙酯(37g，0.33mol)的甲苯(500ml)溶液用Deah-Stark分水器回流40小时。甲苯相用3×200ml 5M HCl溶液萃取，水相用28％氢氧化铵溶液碱化并用***(4×200ml)萃取。有机相用硫酸镁干燥并蒸发，残余物经柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH(9∶1))纯化，得到41g所述标题化合物。B.(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氰基乙酸乙酯
在Parr振摇器中，于30psi下用10％pd/c(5g)和氢处理(1-氮杂双环[3.2.1]亚辛-6-基)氰基乙酸乙酯(41g，0.19mol)的无水乙醇(500ml)溶液5小时。过滤并蒸发，得到36g所述标题化合物。C.(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)羟基亚氨基乙腈
将(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氰基乙酸乙酯(36g，0.16mol)的无水乙醇(100ml)溶液加入到钠(4g，0.21mol)的无水乙醇(100ml)溶液中。于0.5小时内加入亚硝酸异戊酯(25ml，0.19mol)，并将混合物于50℃下加热4小时。将反应混合物蒸发，得到所述标题化合物的钠盐粗产物，无需进一步纯化，将其直接用于下一步骤。D.6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷
于0℃1小时内，将(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)羟基亚氨基乙腈粗品(最多0.16mol)的DMF(150ml)溶液加入S2Cl2(50ml，0.68mol)的DMF(100ml)溶液中，将反应混合物搅拌过夜并加入冰水(500ml)。将混合物过滤并将滤饼用1M HCl(3×100ml)洗涤，水溶液用***(2×200ml)萃取，然后用28％氢氧化铵溶液碱化并用***(4×200ml)萃取。将后一萃取过程获得的合并的***萃取液干燥并蒸发。残余物经柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH(9∶1))纯化，得到11g内向和外向体混合物形式的所述标题化合物。
实施例12
用1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮作原料，用实施例11中所述完全相同的方法制得下列化合物：3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
实施例13
外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-草酸盐
于Parr振摇器中，于20psi下将内/外-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.3g，5mmol)的无水乙醇(100ml)溶液用10％Pd/C(300mg)处理4小时。将溶液过滤并蒸发，残余物经柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/TEA(9∶1∶0.25)洗脱。将含有外向化合物的第一级份经用草酸由丙酮中析晶后，得到150mg产物(化合物15)。M.p.148-149℃。将含有内向化合物的下一极份经用草酸由丙酮中析晶后，得到600mg产物(化合物16)。M.p.195-197℃。
实施例14
内-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
向内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(229mg，1.0mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氢硫化钠一水合物(230mg，3.1mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和1-溴代己烷(335mg，2.5mmol)并将混合物搅拌1小时。加入1N HCl溶液并将混合物用***(2×50ml)萃取，水相用28％NH3溶液碱化并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。将二氯甲烷相干燥并蒸发，残余物经柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH(9∶1))纯化。纯碱用草酸由丙酮中结晶，得到100mg所述标题化合物(化合物17)。M.p.137-139℃。
实施例15
用适宜的烷基溴，按照实施例14中所述完全相同的方法制得下列化合物：内-6-(3-(5-己烯硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物18)。M.p.113-114℃。内-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物24)。M.p.123-124℃。内-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物25)。M.p.150-151℃。内-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物26)。M.p.137-138℃。内-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物27)。M.p.127-129℃。内-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物28)。M.p.159-161℃。内-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物57)。M.p.132-134℃。
实施例16
外-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐和内-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
向钠(230mg，10mmol)的无水乙醇(20ml)溶液中加入内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(229mg，1mmol)。将反应混合物于50℃下加热12小时并蒸发，加入水(100ml)并将混合物用二氯甲烷(4×50ml)萃取。将有机相干燥并蒸发，残余物经柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH/TEA(9∶1∶0.25))纯化。将含有外向化合物的第一级份经用草酸由丙酮中析晶后，得到50mg产物(化合物19)。M.p.110-112℃。将含有内向化合物的下一级份经用草酸由丙酮中析晶后，得到20mg产物(化合物20)。M.p.127-129℃。
实施例17
外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐和内-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐
于Parr振摇器中，于20psi下将内/外-3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.5g，2mmol)的无水乙醇(100ml)溶液用10％Pd/C处理4小时。将溶液过滤并蒸发，残余物经柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(9∶1)洗脱。将含有外向化合物的第一级份经用草酸由丙酮/***中析晶后，得到50mg产物(化合物21)。M.p.138-140℃。将含有内向化合物的下一级份经用草酸由丙酮中析晶后，得到450mg产物(化合物22)。M.p.118-121℃。
实施例18
内-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐
向钠(110mg，5mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入内-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(110mg，0.5mmol)。将反应混合物于回流下加热60小时并蒸发，加入水(50ml)并将混合物用二氯甲烷(4×50ml)萃取。将有机相干燥并蒸发，残余物经柱色谱法纯化，用(CH2Cl2/MeOH 9∶1)洗脱。所述游离碱用草酸由丙酮/***中析晶，得到40mg所述标题化合物(化合物23)。M.p.104-106℃。
实施例19
外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
向外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(229mg，1.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氢硫化钠一水合物(230mg，3.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和1-溴代己烷(335mg，2.5mmol)并将混合物搅拌1小时。加入1N HCl溶液并将混合物用***(2×50ml)萃取，水相用28％NH3溶液碱化并用***(2×50ml)萃取。将***相干燥并蒸发，残余物以草酸盐的形式由丙酮/***中结晶出，得到200mg(化合物29)。M.p.118-119℃。
实施例20
用适宜的烷基溴，按照实施例19中所述完全相同的方法制得下列化合物：外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物30)。M.p.143-145℃。外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物31)。M.p.117-118℃。外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物32)。M.p.159-160℃。外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物58)。M.p.173-174℃。
实施例21
内-3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷富马酸盐
向内-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(215mg，1.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氢硫化钠一水合物(230mg，3.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和1-溴代戊烷(0.45g，3mmol)并将混合物搅拌1小时。加入1M HCl溶液(100ml)并将混合物用***(2×50ml)萃取，水相用28％NH3溶液碱化并用***(3×75ml)萃取。将***相干燥并蒸发，残余物以富马酸盐的形式由MeOH/***中结晶出，得到250mg(化合物33)。M.p.120-122℃。
实施例22
用适宜的烷基溴，按照实施例21中所述完全相同的方法制得下列化合物：内-3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷富马酸盐(化合物34)。M.p.127-129℃。内-3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐(化合物35)。M.p.119-120℃。内-3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷富马酸盐(化合物36)。M.p.106-108℃。内-3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐(化合物37)。M.p.169-170℃。
实施例23
外-3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐
向外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(215mg，1.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氢硫化钠一水合物(230mg，3.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和1-溴代戊烷(0.45g，3mmol)并将混合物搅拌1小时。加入1M HCl溶液(100ml)并将混合物用***(2×50ml)萃取，水相用28％NH3溶液碱化并用***(3×75ml)萃取。将***相干燥并蒸发，残余物以草酸盐的形式由MeOH/***中结晶出，得到250mg(化合物38)。M.p.120-122℃。
实施例24
用适宜的烷基溴，按照实施例23中所述完全相同的方法制得下列化合物：外-3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐(化合物39)。M.p.102-103℃。外-3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐(化合物40)。M.p.132-133℃。外-3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐(化合物41)。M.p.126-127℃。外-3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐(化合物42)。M.p.188-189℃。
实施例25
A.8-乙氧羰基-3-氯-2-甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯
于0-10℃下向无水DMF(45g，0.6mol)的无水CH2Cl2(150ml)溶液中加入POCl3(75g，0.5mol)。将8-乙氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(57g，0.29mol)溶于无水CH2Cl2(60ml)中。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后加入冰水(1.000ml)中，分相并将水相用CH2Cl2(2×200ml)萃取。合并的CH2Cl2萃取液用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，干燥并蒸发，得到70g所述标题化合物，无需进一步纯化，将其直接用于下一步骤。B.8-乙氧羰基-3-氯-2-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯
将***(8.5g，0.13mol)和氯化铵(6.4g，0.12mol)溶于最少量水中。将8-乙氧羰基-3-氯-2-甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(23g，0.1mol)溶于DMF(25ml)中。将反应混合物于室温下搅拌3天，然后加入5N盐酸溶液(200ml)中。水相用***(3×75ml)萃取，然后用28％NH3溶液碱化并用***(4×100ml)萃取。将后一萃取过程获得的***相干燥、蒸发并溶于DMF(50ml)。将此溶液加入到一氯化硫(16.8g，0.12mol)的DMF(50ml)溶液中，将混合物于室温下搅拌过夜并倾入冰-水中。水相用***(3×100ml)萃取，将合并的***相干燥并蒸发。残余物经柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2)纯化，得到3.2g油状物。
实施例26
3-氯-2-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯草酸盐
向钠(230mg，10mmol)的无水乙醇(50ml)溶液中加入8-乙氧羰基-3-氯-2-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(670mg，2mmol)。将反应混合物于回流下加热过夜，蒸发并加入浓HCl(40ml)。将反应混合物于回流下加热4天，蒸发并用28％NH3溶液碱化。水溶液用***(3×75ml)萃取，合并的***萃取液干燥并蒸发。残余物经柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化。所述游离碱用草酸由丙酮中结晶出，得到110mg所述标题化合物(化合物43)。M.p.178-180℃。
实施例27
3-氯-2-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯草酸盐
向8-乙氧羰基-3-氯-2-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(1.7g，5mmol)的无水甲苯(50ml)溶液中加入AlCl3(2.6g，20mmol)。将反应混合物缓慢地加热至80℃并在此温度下保持10分钟。冷却至室温后，将反应混合物倾入冰中并用50％NaOH溶液碱化。水相用CH2Cl2(3×100ml)萃取，将合并的有机萃取液用MgSO4干燥并蒸发。残余物以草酸盐的形式由丙酮中结晶出，得到所述标题化合物，产量为1.6g(化合物47)。M.p.194-195℃。
实施例28
用适宜的醇，按照实施例16中所述完全相同的方法制得下列化合物：外-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物59)。M.p.122-123℃。内-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物60)。M.p.124-125℃。
实施例29
A.4-氯-3-甲酰基-1-氮杂双环[3.3.1]壬-2-烯
于0℃下1小时内，向DMF(50ml，0.68mol)中缓慢地加入POCl3(50ml，0.54mol)，一次加入1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-酮盐酸盐(17.5g，0.1mol)并将反应混合物于100℃下加热1小时。冷却后，将反应混合物倾入冰(1000g)中并将反应混合物用碳酸钾中和。水相用***(5×200ml)萃取，有机相用MgSO4干燥并蒸发。残余物经柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH(9∶1))纯化，得到17g所述标题化合物。B.4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐
向草酸(9.0g，100mmol)的水(100ml)溶液中加入4-氯-3-甲酰基-1-氮杂双环[3.3.1]壬-2-烯(17.0g，95mmol)，滴加溶于最少量水中的***(6.8g，10mmol)。将反应混合物于室温下加热2小时，将沉淀出的结晶过滤并悬浮于水/EtOH(4∶1，120ml)中，加入氯化铵(6.0g，100mmol)和氢氧化铵(28％10ml水溶液)并将反应混合物于室温下搅拌过夜。水相用二氯甲烷(5×100ml)萃取，有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物溶于DMF(50ml)中并于0℃滴加到一氯化硫(20ml，250mmol)的DMF(30ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌4小时，然后加入碎冰块(500g)。滤出沉淀出的硫并将滤液用1M盐酸溶液(2×100ml)洗涤，合并的水相用氨水(28％水溶液)碱化并用***(4×200m)萃取。将合并有机相干燥并蒸发，残余物以草酸盐的形式由丙酮/***中结晶出，得到所述标题化合物，产量为10.8g(化合物61)。M.p.149-150。
实施例30
4-氯-3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐
向钠(0.23g，10mmo1)的正丙醇(10ml)溶液中加入4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯(0.274g，1mmol)。将反应混合物于60℃下加热2小时，加入盐酸(1M，100ml)并将水相用***(2×50ml)萃取。水相用固体碳酸钾碱化并用***(3×75ml)萃取，合并的***相用硫酸镁干燥并蒸发。残余物以草酸盐的形式由丙酮/***中结晶出，得到所述标题化合物，产量为180mg(化合物62)。M.p.122-123℃。
实施例31
用适宜的醇，按照实施例30中所述完全相同的方法制得下列化合物：4-氯-3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐(化合物63)。M.p.114-115℃。4-氯-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐(化合物64)。M.p.103-104℃。
实施例32
4-氯-3-(1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐
向钠(0.092g，4mmol)的异丙醇(40ml)溶液中加入正丁基硫醇(270ml，3mmol)。将4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯(0.82g，3mmol)溶于异丙醇(10ml)中，并加入所得溶液，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并加入盐酸(1M，100ml)，水相用***(2×50ml)萃取，用固体碳酸钾碱化并用***(3×75ml)萃取。有机相干燥并蒸发，残余物经柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化并用草酸由丙酮中结晶出所述游离碱，得到所述标题化合物，产量为250mg(化合物65)。M.p.175-77℃。
实施例33
(-)3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(+)L-酒石酸盐
向3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(实施例10中化合物13的游离碱)(5.5g，19.43mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入(+)L-酒石酸(2.9g，19.4mmol)的水(10ml)溶液。向溶液中加入***(约200ml)，得到略显浑浊的溶液。令所述标题化合物沉淀过夜并过滤收集结晶(3.05g)。由乙醇(20ml)和***中重结晶两次，得到纯的(-)对映体(1.90g)(化合物55)。M.p.106-108℃。[α](游离碱)＝-15.80°(C＝4.05 MeOH)。
实施例34
(+)3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(-)D-酒石酸盐
将用(+)L-酒石酸析晶所得的母液(实施例33)蒸发，残余物用50％NaOH水溶液处理并用***萃取。将合并的***相干燥并蒸发，得到所述标题化合物游离碱粗产物(2.9g，10.2mmol)。将残余物溶于乙醇(15ml)中并加入(-)D-酒石酸(1.54g，10.2mmol)的水(4ml)溶液，向所述溶液中加入***并令所述标题化合物沉淀过夜。过滤收集结晶并于乙醇/***中重结晶两次，得到纯的(+)对映体(1.90g)(化合物56)，M.p.106-108℃。[α](游离碱)＝+14.94°(C＝4.09MeOH)。
实施例35
3-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐
向(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)羟基亚氨基乙腈粗品(10g，最多29mmol)(实施例1C)的甲醇(50ml)溶液中加入羟胺的甲醇溶液(由NH2OH HCl(4.2g，60mmol)的甲醇(60ml)溶液和钠(1.38g，60mmol)的甲醇(60ml)溶液制得)。将反应混合物于40℃下搅拌18小时并蒸发，得到酰胺肟衍生物粗品。于45℃下，将残余物用过量的POCl3处理18小时。加入水和氢氧化钠，使pH呈碱性并将水溶液混合物用氯仿萃取。将合并的有机相干燥并蒸发，得到固体状所述标题化合物的游离碱(产量570mg)。MS：M+：194。以富马酸盐的形式由异丙醇中析晶，得到所述标题化合物(110mg)(化合物66)。M.p.60-75℃。
实施例36
A.5-甲醛-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷
于-65℃下向1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺(4.0g，17.4mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴加1MDIBAL溶液(26ml，26mmol)。于30分钟内将反应混合物的温度升至0℃，然后冷却至-65℃。向冷却的反应混合物中加入盐酸水溶液(75ml，5N)并于真空下蒸除四氢呋喃。将含水残余物于室温下搅拌过夜，然后蒸发。向残余物中加入水和碳酸钾并用二氯甲烷(3×300ml)萃取，将合并的二氯甲烷相干燥并蒸发，得到油状所述标题化合物，产量为2.75g。B.2-氨基-2-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)乙腈
于0-10℃，30分钟内向***(1.43g，22mmol)的水(20ml)溶液中加入5-甲醛-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2.75g，19.8mmol)，于5-10℃，30分钟内向所述反应混合物中加入乙酸(1.26ml，22mmol)。将反应混合物于室温下再搅拌18小时并冷却至5℃，加入氢氧化钠水溶液，使pH呈碱性，然后用二氯甲烷(3×200ml)萃取。将合并有机相蒸发并将残余物用氯化铵(3.8g，72mmol)水(10ml)溶液和25％氨水(5ml)处理。将反应混合物于室温下搅拌18小时，然后用二氯甲烷萃取。将合并有机相干燥并蒸发，得到所述标题化合物，产量为1.67g。C.5-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
将2-氨基-2-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基)乙腈(1.67g，10mmol)溶于DMF(10ml)中并于0℃滴加一氯化硫(2.57ml，30mmol)的DMF(10ml)溶液。将反应混合物于室温下搅拌18小时并冷却至0℃，此后缓慢地加入水(40ml)和氢氧化钾水溶液。碱性反应混合物用***(3×300ml)萃取，将合并的***相干燥并蒸发。残余物(850mg)用草酸由丙酮/甲醇中析晶，得到所述标题化合物，产量为710mg(化合物67)，M.p.137-139.5℃。
实施例37
5-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
于室温下将氢硫化钠一水合物(326mg，4.4mmol)加入到5-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(350mg，1.1mmol)的DMF(20ml)溶液中并将反应混合物搅拌30分钟。加入碳酸钾(1.24g，9mmol)和1-溴代己烷(561μl，4mmol)并将反应混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入水(50ml)，水相用***(3×200ml)萃取。将合并的***相干燥并蒸发，得到所述标题化合物的游离碱粗产物(220mg)。将残余物以草酸盐的形式由丙酮中结晶出，得到所述标题化合物，产量为200mg(化合物68)，M.p.67-69℃。
实施例38
外-3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐
向外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(215mg，1.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氢硫化钠一水合物(230mg，3.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和碘甲烷(0.42g，3mmol)并将混合物于室温下搅拌0.5小时。加入1N HCl溶液(100ml)并用***(2×50ml)萃取，水相用28％NH3溶液碱化并用***(3×75ml)萃取。将合并的***相干燥并蒸发，残余物以草酸盐的形式由丙酮中结晶出，得到180mg(化合物69)。M.p.133-139℃。
实施例39
用碘乙烷，按照实施例38中所述完全相同的方法制得下列化合物：外-3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐，由碘乙烷和外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷制得(化合物70)。M.p.156-157℃。外-3-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐，由外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷和4-氰基苄基氯制得(化合物173)。M.p.200-201℃。
实施例40
用内-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷和适宜的烷基卤化物，按照实施例38中所述完全相同的方法制得下列化合物：内-3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐，由2-苯氧基乙基溴和内-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷制得。(化合物71)。M.p.127-130℃。内-3-(3-(2-噻吩基)丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐，由1-氯-3-(2-噻吩基)丙烷和内-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷制得。(化合物72)。M.p.123-126℃。内-3-(3-(2-苯硫基)乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐，由1-氯-2-(苯硫基)乙烷和内-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷制得。(化合物73)。M.p.143-145℃。
实施例41
外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
向外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(229mg，1.0mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氢硫化钠一水合物(230mg，3.0mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和碘甲烷(0.42g，3mmol)并将混合物搅拌1小时。加入1N HCl溶液(100ml)并将混合物用***(2×50ml)萃取，水相用28％NH3溶液碱化并用***(3×75ml)萃取。将合并的***相干燥并蒸发，残余物以草酸盐的形式由丙酮中结晶出，得到200mg(化合物74)。M.p.141-142℃。
实施例42
用适宜的烷基卤化物，按照实施例41中所述完全相同的方法制得下列化合物：外-6-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴代庚烷制得(化合物75)。M.p.111-112℃。外-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-4-甲基戊烷制得(化合物76)。M.p.128-130℃。外-6-(3-异戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-3-甲基丁烷制得(化合物77)。M.p.130-132℃。外-6-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-4-氰基丁烷制得(化合物78)。M.p.148-150℃。外-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和氯代乙腈制得(化合物79)。M.p.141-142℃。外-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-2-氰基乙烷制得(化合物80)。M.p.151-152℃。外-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-3-氰基丙烷制得(化合物81)。M.p.114-115℃。外-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和4-氰基苄基氯制得(化合物82)。M.p.198-199℃。外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-3-苯基丙烷制得(化合物83)。M.p.149-150℃。外-6-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-2-苯氧基乙烷制得(化合物133)。M.p.137-144℃。外-6-(3-苄硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和苄基氯制得(化合物134)。M.p.153-155℃。外-6-(3-(2-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物223)，M.p.107-110℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和2-氰基苄基溴制得。外-6-(3-(3-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物224)，M.p.154-156℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和3-氰基苄基溴制得。外-6-(3-(2-三氟甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物225)，M.p.135-138℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和2-三氟甲基苄基溴制得。外-6-(3-(3-三氟甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物226)，M.p.152-155℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和3-三氟甲基苄基溴制得。
实施例43
通过将内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷与适宜的烷基卤化物反应，按照实施例41中所述完全相同的方法制得下列化合物：内-6-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-2-苯氧基乙烷制得(化合物84)。M.p.150-155℃。内-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和碘甲烷制得(化合物85)。M.p.150-151℃。内-6-(3-异戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-3-甲基丁烷制得(化合物86)。M.p.118-120℃。内-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-4-甲基戊烷制得(化合物87)。M.p.110-112℃。内-6-(3-苄硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和苄基氯制得(化合物88)。M.p.110-112℃。内-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和氯乙腈制得(化合物89)。M.p.158-59℃。内-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-2-氰基乙烷制得(化合物90)。M.p.160-161℃。内-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-3-氰基丙烷制得(化合物91)。M.p.119-120℃。内-6-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-4-氰基丁烷制得(化合物92)。M.p.150-151℃。内-6-(3-(2-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物227)，M.p.210-211℃，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和2-氰基苄基溴制得。
实施例44
4-氯-3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐
向钠(0.23g，10mmol)的正丁醇(10ml)溶液中加入4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯(化合物61)(0.274g，1mmol)，将反应混合物于60℃下加热4小时。加入水(100ml)并将水相用***(3×50ml)萃取，将合并的***萃取液用硫酸镁干燥并蒸发。残余物由丙酮/***中析晶，得到200mg所述标题化合物(化合物93)，M.p.104-107℃。
实施例45
4-氯-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯盐酸盐
如实施例44中所述，通过将4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯与1-己醇反应制得所述化合物。将游离碱以盐酸盐的形式由***中结晶出(化合物94)，M.p.100-101℃。
实施例46
3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐
向4-氯-3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯(0.63g，2.0mmol)的无水乙醇(20ml)溶液中加入三乙胺(3ml)和甲酸(1ml)。将反应混合物于80℃氮气氛下加热，在此温度下，加入一份Pd/C(0.5g，5％)。15分钟后，加入另一份Pd/C(0.25g，5％)，再重复加入两次后来加入的Pd/C。冷却后，将反应混合物过滤并蒸发。将残余物溶于水，用碳酸钾碱化并用***(3×75ml)萃取，将***萃取液干燥并蒸发。所述化合物粗品经柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH(9∶1))纯化，得到80mg游离碱。所述标题化合物用草酸由丙酮/***中结晶出，得到80mg(化合物95)，M.p.150-151℃。
实施例47
按照实施例46中所述完全相同的方法制得下列化合物：3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐，由4-氯-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯制得。(化合物96)，M.p.200-201℃。3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐，由4-氯-3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯制得。(化合物97)，M.p.166-167℃。3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐，由4-氯-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯制得。(化合物98)，M.p.100-101℃。
实施例48
3-(3-异戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐
于室温下将3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(化合物8)(420mg，1.83mmol)、氢硫化钠一水合物(245mg，3.70mmol)和碳酸钾(780mg，5.64mmol)的DMF(20ml)溶液搅拌2小时。加入1-溴代-3-甲基丁烷(420mg，2.75mmol)的DMF(5ml)溶液，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。加入水(20ml)并将混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物经柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(8∶2∶0.5))纯化，得到400mg所需产物的游离碱。残余物用富马酸由异丙醇/***中析晶，得到370mg所述标题化合物(化合物99)。M.p.130-132℃。
用所述烷基卤化物替代1-溴-3-甲基丁烷，如上所述制得下列化合物：3-(3-(1-甲基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物100)，用2-溴代丁烷制得。3-(3-异丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物101)，用1-溴-2-甲基丙烷制得。3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物102)，用β-溴苯***制得，M.p.135-137℃。3-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物103)，用氯乙腈制得，M.p.188-189℃。3-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物104)，用1-氯-3-(2-噻吩基)丙烷制得，M.p.134-136℃。3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(化合物105)，用1-溴-4-氯丁烷制得。3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物131)，用溴代甲烷制得，M.p.185-187℃。3-(3-(N-(2-乙硫基)邻苯二甲酰亚胺)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物135)，用N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺制得，M.p.160-161℃。3-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物136)，用2-甲氧基乙基溴制得，M.p.124-125℃。3-(3-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物137)，用2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基溴制得，M.p.151-153℃。3-(3-(4-吡啶基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物138)，用4-(氯甲基)吡啶制得，M.p.155-157℃。3-(3-环丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物139)，用环丙基甲基溴制得，M.p.217-218℃。3-(4-氟苄硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物140)，用4-氟苄基溴制得。3-(3-(2-羟基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物214)，M.p.180-182℃，用1-溴-2-羟基丁烷制得。3-(3-(2-丁酮硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物215)，M.p.197-198℃，用1-溴-2-丁酮制得。3-(3-(3-苯氧基苄氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物216)，M.p.117-120℃，用1-羟甲基-3-苯氧基苯制得。3-(3-(4-羧基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐(化合物217)，M.p.122-124℃，用1-溴-4-羧基丁烷制得。3-(3-(3-羟基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物218)，M.p.140-141℃，用1-溴-3-羟基丁烷制得。3-(3-(4-羟基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物219)，M.p.160-161℃，用1-溴-4-羟基丁烷制得。
实施例49
3-(3-(1-甲基四唑-5-基硫基)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐
于室温下将3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(化合物105)(3.0g，9.5mmol)、碳酸钾(10g，72mmol)和1-甲基-5-巯基四唑(5.0g，43mmol)的DMF(50ml)溶液搅拌3天。向所述反应中加入1N盐酸并将混合物用***萃取，滗析出***相。反应混合物用4N氢氧化钠碱化，然后用***(3×150ml)萃取，将合并的***相干燥(MgSO4)并蒸发，残余物用草酸由丙酮中析晶，得到420mg所述标题化合物(化合物106)，M.p.78-80℃。
用所述巯基衍生物替代1-甲基-5-巯基四唑，如上所述制得下列化合物：3-(3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物107)，用2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑制得，M.p.104-105℃。3-(3-(4-(2-苯并噻唑基)硫基)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物108)，用2-巯基苯并噻唑制得，M.p.51-53℃。
实施例50
3-(3-(4-乙基苄氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐
于0℃向4-乙基苄醇(1.63g，12mmol)的无水THF(20ml)溶液中加入氢化钠(50％矿物油分散体)(50mg，12mmol)，将反应混合物搅拌1小时，然后滴加3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(920mg，4mmol)的THF溶液。将反应混合物搅拌3小时，向反应混合物中加入1N盐酸并用***萃取，滗析出***相。将反应混合物用4N氢氧化钠碱化并用***(3×200ml)萃取，将合并的***相干燥并蒸发。残余物经柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(8∶2∶0.5))纯化，用草酸由丙酮中析晶，得到180mg所述标题化合物(化合物109)，M.p.100-102℃。
实施例51
用3-(2-噻吩基)-1-丙醇替代4-乙基2苄醇，如实施例50所述制得下列化合物：3-(3-(3-(2-噻吩基)丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物110)，M.p.117-121℃。
实施例52
(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐
向(±)外6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物30)(28.3g，0.1mol)的1∶1乙醇和乙酸乙酯(2.165升，50ml/g)溶液中加入(+)L-酒石酸(15.0g，0.1mol)，并加热所述混合物，直至得到一澄清溶液。于4℃冷却过夜后，过滤沉淀出的结晶，得到19.5g富含(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐的粗产物。减压下将母液蒸发，得到23.8g富含(+)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐的粗产物。将此产物溶于1∶1的乙醇/乙酸乙酯混合物(1.19升，50ml/g)中并回流加热。于4℃冷却过夜后，滤除沉淀出的结晶，将母液蒸发并于乙醇/乙酸乙酯混合物(50ml/g)中重结晶。最终由乙醇/乙酸乙酯混合溶剂(50ml/g)中结晶出4.97g所述标题化合物(化合物111)。M.p.128-129℃，[α]D＝+28.9°(草酸盐，MeOH)，[α]D＝÷3.71°(游离碱，MeOH)。
实施例53
(+)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(-)D-酒石酸盐
用(-)D-酒石酸，如实施例52中所述完全相同的方法制得所述化合物(化合物112)。M.p.128-130℃，[α]D＝-27.5°(草酸盐，MeOH)，[α]D＝+3.75°(游离碱，MeOH)。
实施例54
(+)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐
向(±)外6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物58)(4.50g，17.6mmol)的水/乙醇(20∶80，180ml)溶液中加入(+)L-酒石酸(2.64g，17.6mmol)。加入***(90ml)并将混合物于4℃下冷却过夜，过滤收集沉淀出的结晶。于乙醇/水/***(10∶40∶50)中重结晶两次，得到1.5g所述标题化合物(化合物113)。M.p.163-165℃，[α]D＝+4.4°(游离碱，MeOH)。
实施例55
(-)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-氮杂双环[3.2.1]辛烷(-)D-酒石酸盐
用(-)D-酒石酸，如实施例54中所述完全相同的方法制得所述化合物(化合物114)。M.p.164-165℃，[α]D＝-4.2°(游离碱，MeOH)。
实施例56
外-6-(3-丁基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
将外6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物30)(2.5g，0.0088mol)的H2O(20ml＋9ml1N HCl)酸性溶液于冰-水浴中冷却，同时滴加过硫酸氢钾试剂(8g，0.13mol)的H2O(40ml)溶液。除去冷却浴并于搅拌过夜后将反应再次冷却，将pH调至9。混合物用CHCl3(3×30ml)萃取，将萃取液干燥，并蒸除溶剂。将残余物悬浮于EtOAc(100ml)中并用饱和KCO3水溶液(15ml)、盐水萃取，将溶剂干燥并蒸发，得到黄色油状物(2.6g)，所述草酸盐由EtOAc中析晶。M.p.107-108℃(化合物115)。元素分析C13H21，N3O2S2-C2H2O4，C，H，N；理论值C，44.43；H，5.72；N，10.36实测值C，44.67；H，5.70；N，10.38。外-6-(3-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
将NaH(0.11g 60％NaH的油分散体，0.0028mol)的THF(15ml)悬浮液冷却至11℃，同时滴加2，2，3，3，4，4，4-七氟丁醇(0.56g，0.0074mol)。在停止释放出气体后，加入(化合物115)游离碱(0.8g，0.00254mol)的THF(25ml)溶液并将反应温热至35-45℃1.25小时，随后于室温下搅拌过夜，然后加热回流4小时。加入另一份如上所述制备的七氟丁醇钠(0.0028mol)溶液并将溶液加热回流1小时。反应用H2O(10ml)处理，用***稀释，并用1N HCl(2×10ml)萃取。将酸性萃取液碱化并用EtOAc(3×25ml)萃取，将有机萃取液干燥，蒸除溶剂并将残余物经径向色谱法(2.5％EtOAc-0.25％NH4OH-CHCl3)纯化，得到黄色油状物(0.48g)，所述草酸盐由EtOAc中析晶，得到白色固体(化合物116)，M.p.115-116℃。元素分析C13H14F7N3OS-C2H2O4，C，H，N；理论值C，37.27；H，3.34；N，8.69；实测值C，37.55；H，3.49；N，8.80。
用所述醇替代2，2，3，3，4，4，4-七氟丁醇，如上述相同的方法制得下列化合物：外-6-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物117)，用甲醇制得，M.p.1143-145℃。外-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物118)，用乙醇制得，M.p.90-92℃。外-6-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物119)，用丙醇制得，M.p.152-154℃。外-6-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物120)，用丁醇制得。外-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物121)，用戊醇制得，M.p.109-110℃。外-6-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物122)，用己醇制得，M.p.109-111℃。外-6-(3-异己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物123)，用异己醇制得，M.p.94-96℃。外-6-(3-(2-丁炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物124)，用2-丁炔-1-醇制得，M.p.119-121℃。
实施例57
外-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
将6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(外-和内-异构体混合物(200mg，0.9mmol))的DMF(10ml)溶液冷却至5℃，然后向所述反应中加入碳酸钾(180mg，1.3mmol)和氢硫化钠一水合物(71mg，1.0mmol)。搅拌1小时，然后向所述反应中加入碳酸钾(120mg，0.9mmol)和3-(2-噻吩基)-1-氯丙烷(154mg，1.0mmol)的DMF(5ml)溶液并于室温下搅拌1小时。反应用水骤冷，然后用乙酸乙酯(3×75ml)萃取，有机相用NaCl/Na2SO4干燥，然后蒸发。残余物经径向色谱法纯化，用1％NH4OH/10％EtOH的CHCl3溶液洗脱。分离出外向-异构体并制成草酸盐，得到29mg所述标题化合物(化合物125)，M.p.157-160℃。
用适宜的原料，以完全相同的方法制得下列化合物：外-6-(3-(4-氟苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物141)，用4-氟苄基溴制得，M.p.152.5-153.5℃。外-6-(3-(4-氯苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物142)，用4-氯苄基溴制得，M.p.168-170℃。外-6-(3-(4-甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物143)，用4-甲基苄基溴制得，M.p.176.5-178℃。外-6-(3-(4-三氟甲氧基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物144)，用4-三氟甲氧基苄基溴制得，M.p.175-176.5℃。外-6-(3-(4-硫代氨基甲酰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物145)，用4-硫代氨基甲酰基苄基溴制得，M.p.125℃分解。外-6-(3-(4-甲磺酰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物146)，用4-甲磺酰基苄基溴制得，M.p.125℃分解。外-6-(3-(5，5，5-三氟戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物147)，用5，5，5-三氟戊基溴制得，M.p.125-127℃。外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物148)，用3，3，3-三氟丙基溴制得，M.p.93-96℃。内-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
以制备外向-异构体相同的方法，由上述残余物中分离出所述内向-异构体(化合物126)，M.p.125-128℃。内-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物127)，用4，4，4-三氟-1-溴丁烷替代3-(2-噻吩基)-1-氯丙烷以上述相同的方法制得，M.p.75-78℃。内-6-(3-(6，6，6-三氟-1-己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物128)，用6，6，6-三氟-1-溴己烷替代3-(2-噻吩基)-1-氯丙烷以上述相同的方法制得，M.p.130-133℃。内-6-(3-(4-三氟甲氧基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物149)，用4-三氟甲氧基苄基溴制得，M.p.150-152.5℃。内-6-(3-(4-甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物150)，用4-甲基苄基溴制得，M.p.158-161℃。内-6-(3-(4-氟苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物151)，用4-氟苄基溴制得，M.p.146-150℃。外-6-(3-环丙基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由环丙基溴甲烷制得，(化合物175)M.p.200-201℃。外-6-(3-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由1-溴-2(二氧戊环基)乙烷制得，(化合物176)M.p.147-149℃。外-6-(3-(4-甲氧基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由4-甲氧基苄基氯制得，(化合物177)M.p.170-171℃。外-6-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由1-溴-2-甲氧基乙烷制得，(化合物178)M.p.142-144℃。外-6-(3-(3-羟基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由1-溴-3-羟基丙烷制得，(化合物179)M.p.115-116℃。外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由4，4，4-三氟-1-溴丁烷制得，(化合物180)M.p.132-134℃。内-6-(3-环丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由环丙基溴甲烷制得，(化合物181)M.p.152-154℃。内-6-(3-(4-甲氧基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由4-甲氧基苄基氯制得，(化合212)M.p.155-158℃。内-6-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由1-溴-2-甲氧基乙烷制得，(化合物182)M.p.108-112℃。内-6-(3-(4-三氟甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由4-三氟甲基苄基氯制得，(化合物183)M.p.154-156℃。5-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，由5-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和4-氰基苄基氯制得，(化合物172)M.p.136-138℃。
实施例58
(-)-外-6-(3-丁基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
将(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷酒石酸盐(化合物111)(4..4g，10.1mmol)的水溶液用饱和NaHCO3水溶液处理，直至呈碱性，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机相用NaCl/Na2SO4干燥，蒸发，残余物溶于1N HCl(aq)和水(23ml)中并冷却至0℃。向所述反应中滴加过硫酸氢钾试剂(9.2g，15.0mmol)的水(45ml)溶液，然后于室温下搅拌过夜。将反应的pH调至9，然后用氯仿萃取，有机相用NaCl/Na2SO4干燥，然后蒸发，得到3.9g所述游离碱。用草酸析晶，得到所述标题化合物(化合物129)，M.p.147-151℃。
用适宜的原料，以完全相同的方法制得下列化合物：(-)-外-(5R，6R)-6-(3-丙基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物152)，M.p.160-162℃。(-)-外-(5S，6S)-6-(3-丙基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物153)，M.p.160-162℃。外-6-(3-丙基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物184)，M.p.201-203℃。(+)3-(3-丁基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物220)，M.p.121-122℃，由(+)3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐制得。
实施例59
(-)-外-6-(3-(4，4，4-三氟-1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
将(-)-外-6-(3-丁基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物129)(1.3g，4.1mmol)的DMF(20ml)溶液温热至40℃，然后向所述反应中加入Na2S-9H2O(1.2g，5.0mmol)。将反应加热至100℃3小时，然后加入1-溴-4，4，4-三氟丁烷的DMF(5ml)溶液。于100℃下搅拌1小时，然后于室温下搅拌过夜。将反应倾入水中，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，有机相用NaCl/Na2SO4干燥，然后蒸发。残余物经径向色谱法纯化，用2％NH4OH/20％EtOA的CHCl3溶液洗脱，制备所述草酸盐，得到545mg所述标题化合物(化合物130)，M.p.147-151℃。
以相同方法制得下列化合物：(+)3-(3-(2-丁酮基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物221)，M.p.189-191℃，由(+)3-(3-丁基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷和1-溴-2-丁酮作原料制得。(+)3-(3-(2-羟基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物222)，由(+)3-(3-丁基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷和1-溴-2-羟基丁烷作原料制得。
实施例60
3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐
于0℃向1-丁硫醇(2.2ml，20mmol)的THF(50ml)溶液中加入氢化钠(50％矿物油悬浮液，960mg，20mmol)，将反应搅拌1小时，然后加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(830mg，3.6mmol)的THF(25ml)溶液。将反应混合物于室温下搅拌2小时，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并蒸发，残余物经柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(80∶20∶0.5))纯化，用富马酸由异丙醇/***中析晶，得到70mg所述标题化合物(化合物132)，M.p.177-179℃。
实施例61
(-)1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮(+)樟脑磺酸盐
向(±)1-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮(124g，1mol)的乙醇(100ml)溶液中加入(+)樟脑磺酸(232g，1.0mmol)的200ml乙醇溶液，将混合物加热至70℃并于2小时内缓慢地冷却至5℃。过滤收集沉淀出的结晶并用冷乙醇(3×40ml)洗涤。粗产物由乙醇(150ml)中析晶，得到57.3g所述标题化合物，M.p.267-268℃(分解)。[α]D＝+48°(水)。
实施例62
(+)1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮(-)樟脑磺酸盐
用(±)1-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮和(-)樟脑磺酸，以实施例1中所述完全相同的方法制得所述化合物。M.p.267-268℃(分解)。[α]D＝-48°(水)。
实施例63
A.(-)(1-氮杂双环[3.2.1]亚辛-6-基)氰基乙酸乙酯盐酸盐
将(+)1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮(-)樟脑磺酸盐(61.8g，135.0mmol)、三乙胺(20.4g，202mmol)和氰基乙酸乙酯(61.8g，547mmol)混合并于室温下搅拌6天。向反应混合物中加入甲苯(120ml)和水(120ml)并用浓盐酸将pH调至2。分相并将水相用甲苯(30ml)萃取，合并的有机相用水(20ml)洗涤。将合并的水相用NH3(25％水溶液)调至pH＝9.4并用甲苯(1×120ml，1×60ml)萃取，将合并的甲苯萃取液蒸发。将残余物溶于乙醇(120ml)并加入浓盐酸(16ml)，沉淀出22g所述标题化合物。将母液蒸发并于乙醇(40ml)中析晶，进一步分离出14.6g所述标题化合物。B.外-和内-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐
(-)(1-氮杂双环[3.2.1]亚辛-6-基)氰基乙酸乙酯(220g，1mol)溶于无水乙醇(500ml)中，加入Pd/C(10g，5％)并将混合物于Parr摇动器中，20psi下用氢气处理10小时。滤出催化剂，并将溶液蒸发至最终体积为400ml，将此溶液加入到钠(25.3g，11.1mol)的乙醇(200ml)溶液中。于0-5℃下加入亚硝酸异戊酯(183.3g，1.56mol)，将混合物温热至室温并于此温度下搅拌6小时。将反应混合物冷却至4℃并于4℃下静置过夜。将反应混合物减压蒸发，加入甲苯(300ml)并将混合物再次蒸发。将残余物溶于DMF(300ml)并于0-5℃缓慢地加入到一氯化硫(466g，3.5mol)的DMF(140ml)混合物中，于3小时内令温度缓慢地升至20℃并将反应混合物于室温下搅拌过夜。小心地加入水(750ml)，通过加入氢氧化钠溶液(36％NaOH)将pH调至4。将混合物于70℃下过滤，冷却并用氢氧化钠碱化。水相用甲苯(900ml＋400ml)萃取，将有机相蒸发。将残余物溶于乙醇(670ml)并加入(+)L-酒石酸(117g，0.8mol)，将沉淀出的结晶过滤，得到270g所述标题化合物。
以完全相同的方法制得下列化合物：2-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷，用2-甲基-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮作原料。8-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷，用8-甲基-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮作原料。C.外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐
将6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(121g，0.6mol)溶于乙醇(1.5升)并于常压下用阮内镍(20ml，50％)和氢处理。滤除催化剂并于减压下蒸除乙醇，残余物于乙醇(400ml)中析晶，得到115.8g所述标题化合物。
以完全相同的方法制得下列化合物：外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物169)和内-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物170)，以外/内-2-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷作原料。外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物171)和内-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物213)，以外/内-8-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷作原料。D.(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐
以实施例63C中所述外-和内-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷为原料，如实施例14中所述，将氯用丁硫基取代。将外-和内-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷1∶9混合物(10g，35mmol)溶于甲苯(40ml)并于回流下用叔丁醇钾(0.5g)处理1小时。将甲苯溶液用水(15ml)洗涤，干燥并蒸发，残余物用(+)L-酒石酸析晶，得到12.5g旋光纯的所述标题化合物(化合物111)，M.p.128-129℃。
实施例64
利用由拆分的(-)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮(实施例61)或(+)1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮(实施例62)获得的经拆分的外-和内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(实施例63)，用适宜的烷基卤化物并经柱色谱法分离外-和内-化合物合成出下列化合物：(+)-外-(5R，6R)-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物154)，用4-氰基苄基溴制得，M.p.196-197℃。(-)-外-(5S，6S)-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物155)，用4-氰基苄基溴制得，M.p.195-196℃。(-)-内-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐(化合物156)，用溴代丙烷制得。(+)-外-(5R，6R)-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐(化合物157)，用溴代异己烷制得，M.p.152-153℃。(-)-外-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物158)，用溴代异己烷制得，M.p.118-122℃。(+)-内-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐(化合物159)，用溴代异己烷制得，M.p.102-103℃。(-)-内-(5S，6R)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(-)D-酒石酸盐(化合物160)，用4，4，4-三氟溴代丁烷制得，M.p.94-96℃。(+)-内-(5R，6S)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐(化合物161)，用4，4，4-三氟溴代丁烷制得，M.p.94-96℃。(-)-内-(5S，6R)-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物162)，用4-氰基苄基溴制得，M.p.167-172℃。(+)-内-(5R，6S)-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物163)，用4-氰基苄基溴制得，M.p.168-172℃。(+)-内-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物164)，用溴代丙烷制得，M.p.64-65℃。(+)-外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(化合物165)，用3，3，3-三氟溴代丙烷制得，M.p.199-202℃。(+)-外-6-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物166)，用3-(2-噻吩基)氯代丙烷制得，M.p.135-139℃。(+)-外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物167)，用4，4，4-三氟溴代丁烷制得，M.p.153-154℃。(+)-内-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(化合物168)，用3，3，3-三氟溴代丙烷制得，M.p.170-174℃。(+)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物185)，M.p.144-145℃。(+)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物186)，M.p.120-124℃。(+)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物187)，M.p.128-129℃。(+)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物188)，M.p.149-150℃。(-)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物189)，M.p.144-145℃。(-)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物190)，M.p.120-123℃。(-)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物191)，M.p.132-134℃。(-)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物192)，M.p.149-150℃。(+)-内-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物193)，M.p.138-139℃。(+)-内-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物194)，M.p.87-89℃。(+)-内-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物195)，M.p.65-70℃。(+)-内-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物196)，M.p.89-90℃。(-)-内-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物197)，M.p.137-140℃。(-)-内-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物198)，M.p.107-110℃。(-)-内-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物199)，M.p.85-90℃。(-)-内-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物200)，M.p.132-134℃。(+)-外-6-(3-(4-三氟甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，用4-三氟甲基苄基氯制得，(化合物201)M.p.172-174℃。(+)-外-6-(3-(4-硝基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，用4-硝基苄基氯制得，(化合物202)M.p.173-174℃。(+)-外-6-(3-(2-羟基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，用2-羟基-2-氯乙烷制得，(化合物203)M.p.179-181℃。(+)-外-6-(3-(2-丙酮基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物228)，用1-溴-2-丙酮制得，M.p.151-154℃。(+)-外-6-(3-(2-羟基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物229)，用1-溴-2-羟基丙烷制得，M.p.179-180℃。(+)-外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物230)，用1-溴-3-苯基丙烷制得，M.p.135-136℃。(-)-外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物231)，用1-溴-3-苯基丙烷制得，M.p.135-136℃。(+)-内-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物232)，用1-溴-3-苯基丙烷制得，M.p.110-113℃。(-)-内-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物233)，用1-溴-3-苯基丙烷制得，M.p.100-106℃。(+)-外-6-(3-(4-氟苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物234)，用1-溴-2-(4-氟苯氧基)乙烷制得。(-)-外-6-(3-(4-氟苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物235)，用1-溴-2-(4-氟苯氧基)乙烷制得，M.p.132-137℃。(+)-内-6-(3-(4-氟苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物236)，用1-溴-2-(4-氟苯氧基)乙烷制得。(-)-内-6-(3-(4-氟苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物237)，用1-溴-2-(4-氟苯氧基)乙烷制得，M.p.144-147℃。
在上述实施例中，以所述游离碱测定旋光度。
实施例65
用实施例64中所述完全相同的方法制得下列化合物：内-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，用内-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制得，(化合物204)M.p.123-124℃。内-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，用内-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制得，(化合物205)M.p.172-175℃。外-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，用外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制得，(化合物206)M.p.155-156℃。外-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，用外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制得，(化合物207)M.p.144-146℃。外-2-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，用外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制得，(化合物208)M.p.160-164℃。外-8-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，用外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制得，(化合物209)M.p.143-147℃。外-2-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，用外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制得，(化合物210)M.p.128-131℃。外-8-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐，用外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制得，(化合物211)M.p.140-142℃。
Claims (7)
1.一种对需要治疗的对象治疗精神***症或精神***症样疾病的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的下列式I化合物或其药物上可接受的盐其中X为氧或硫；R为氢、氨基、卤素、-CHO、-NO2、-R4、-Y、-NHCO-R4、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-C3-10-环烷基、-C4-10-环烯基、C4-10-(环烷基烷基)、-Z1-C3-10-环烷基、-Z1-C4-10-环烯基、-Z1-C4-10-(环烷基烷基)、-Z1-C4-10-(环烯基烷基)、-Z1-C4-10-(亚甲基环烷基烷基)、-NH-R4、-NR4R5、-NH-OR4、-CH＝NOR4、苯基、苄氧羰基、苯氧基、苯甲酰基、四氢化萘基、萘基、茚基，其中每一个芳基均可被卤素、-NO2、-CN、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-OCF3、-CONH2、-CSNH2、苯氧基或苯基任意取代；或者R为-Z1-R6-Z2-R5、-Z1-R6-Z2-R7-Z3-R5、-Z1-CO-R5、-Z1-R6-CO-R5、-Z1-R6-CO2-R5、-Z1-R6-O2C-R5、-Z1-R6-CONH-R5、-Z1-R6-NHCOR5、-Z1-R6-Y、-Z1-R6-Z2-Y，其中Z1和Z2独立地为氧或硫，并且R4和R5独立地为直链或支链C1-15-烷基、直链或支链C2-15-链烯基、直链或支链C2-15-炔基，其中每一个基团均可被一个或多个下列取代基任意取代，所述取代基为卤素、C1-6-烷氧基、-CF3、-CN、-COOH、-OH、-NH2、C1-6-烷基酯、-SH、-NH-R4、-NR4R5、苯基或苯氧基，其中每一个芳基均可被卤素、-NO2、-CN、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-OCF3、-CONH2、-CSNH2、苯基或苯氧基任意取代，并且R6和R7独立地为直链或支链C1-10-亚烷基、直链或支链C2-10-亚链烯基、直链或支链C2-10-亚炔基，其中每一个基团均可被一个或多个下列取代基任意取代，所述取代基为卤素、-CF3、-CN、-COOH、-OH、-NH2、C1-6-烷基酯、-SH、-NH-R4、-NR4R5、苯基或苯氧基，并且Y为含有1-4个N、O或S原子或它们之间相互组合的5或6元杂环基，所述杂环基在碳原子或氮原子(一个或多个)上可被直链或支链C1-6-烷基、苯基或苄基任意取代，或者所述杂环基中的碳原子与氧原子形成羰基，或者所述杂环基任意地与苯基稠合；和G为选自下列之一的氮杂双环
其中所述噻二唑或噁二唑环可以与所述氮杂双环上的任何碳原子相连；R1和R2可以在任何位置上，包括所述噻二唑或噁二唑环的键连部位，并且独立地为氢、直链或支链C1-5-烷基、直链或支链C2-5-链烯基、直链或支链C2-5-炔基、直链或支链C1-10-烷氧基、被-OH取代的直链或支链C1-5-烷基、-OH、卤素、-NH2或羧基；R3为H、直链或支链C1-5-烷基、直链或支链C2-5-链烯基或直链或支链C2-5-炔基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；q为1或2；并且…为单键或双键。
2.根据权利要求1的方法，其中X为S，G为
其中n为1，p为1或2，m为1或2，并且R1和R2独立地为氢、甲基、甲氧基、羟基、卤素或氨基；或其药物上可接受的盐。
3.根据权利要求1的方法，其中X为S，G为
其中n为1或2，p为1或2，m为2，并且R1和R2为氢；或其药物上可接受的盐。
4.根据权利要求1的方法，其中X为S，G为其中n为2，p为1，m为1，并且R1和R2为氢和R4为直链或支链C1-15-烷基；或其药物上可接受的盐。
5.根据权利要求1的方法，其中X为S，G为其中n为2，p为1，m为1，并且R1和R2为氢和R4为支链C4-15-烷基；或其药物上可接受的盐。
6.根据权利要求1的方法，其中X为S，G为
其中n为2，p为1，m为1，并且R1和R2为氢和R4为直链C3-5-烷基；或其药物上可接受的盐。
7.根据权利要求1的方法，其中所述化合物选自下列化合物或其药物上可接受的盐：3-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-甲氧基-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯；3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯；3-己氧基-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-(5-己烯基硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；内-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；内-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；内-3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；内-3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；内-3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；外-3-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；外-3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；外-3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；外-3-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；外-3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；3-氯-2-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-(5-己烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-(3-己烯基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-异戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；内-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-3-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；3-氯-2-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯；外-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯；4-氯-3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯；4-氯-3-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯；4-氯-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯；4-氯-3-(1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯；(-)3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；(+)3-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；3-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；5-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；5-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；(+)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丁基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-异己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-丁炔基氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-(6，6，6-三氟-1-己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-丁基磺酰基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；(-)-外-6-(3-(4，4，4-三氟-1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；外-3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；外-3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；内-3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；内-3-(3-(2-噻吩基)丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；内-3-(3-(2-苯硫基)乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-异戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；外-6-(3-苄硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-异戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-苄硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；内-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-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