CN113248539A

CN113248539A - 咪唑并嘧啶类化合物

Info

Publication number: CN113248539A
Application number: CN202110649511.6A
Authority: CN
Inventors: 孔丽君; 陈明键; 仇思念; 李瑛颖; 司小兴; 冀斌
Original assignee: China Israel Hyde Artificial Intelligence Drug Research And Development Co ltd
Current assignee: China Israel Hyde Artificial Intelligence Drug Research And Development Co ltd
Priority date: 2021-06-10
Filing date: 2021-06-10
Publication date: 2021-08-13
Anticipated expiration: 2041-06-10
Also published as: CN113248539B

Abstract

本申请提供了一种咪唑并嘧啶类化合物。所述咪唑并嘧啶类化合物具有通式1的结构，其中，Q为‑OH，R1为H，R2为硝基，m为1，n为4。所述咪唑并嘧啶类化合物有抗乙肝病毒的活性。

Description

咪唑并嘧啶类化合物

技术领域

本发明涉及一种杂环化合物，具体地，涉及一种咪唑并嘧啶类化合物。

背景技术

许多杂环化合物在抗肿瘤和抗病毒活性方面表现出优异的性能，对于这类化合物性能的提升是很多研究者关注的重要问题。

人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。

为了避免肝癌的形成，最好的策略是防患于未然，尽早抑制甚至消除乙肝病毒。目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN-α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在***时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。

核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括：拉米夫定、泛昔洛韦、阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。

这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBV cccDNA和HBsAg的清除无作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。

在长期服用上述药物的条件下，所产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题对于乙肝患者来说是沉重的负担。关键是，目前仍然没有一种药物能够同时降低HBV DNA水平，并降低HBsAg，以便达到HBsAg血清学转化，进一步完全清除病毒，达到功能性治愈乙肝。

发明内容

本申请提供了一种杂环化合物，具体提供了一种咪唑并嘧啶类化合物、其可药用的盐或氘代物，所述咪唑并嘧啶类化合物由通式1表示：

，

其中，Q为-OH，R₁为H，R₂为硝基，m为1，n为4。

发明人意外发现本申请的咪唑并嘧啶类化合物能够显著降低HBV DNA载量，并降低HBsAg的水平，从而能够有希望功能性治愈乙肝。弥补了主流抗乙肝药物——核苷类似物的仅仅降低HBV DNA的缺陷，有望功能性治愈乙肝，清除乙肝病毒。

在一个优选的实施方式中，所述咪唑并嘧啶类化合物的氘代物为通式1的化合物的至少一个R₁被替换为氘的化合物，或通式1中的甲基被至少一个氘取代的化合物，或含有这两种氘代的组合的化合物，例如：

。

氘代的化合物能够在复制原化合物活性的同时，延长其半衰期，从而对于代谢较快，生物利用度较低的化合物起到增效的作用。根据本申请的化合物的代谢产物的特点，最优选HDLY002和HDLY003,其能够增加这一部分代谢产物的半衰期，从而增加药效。

在一个优选的实施方式中，所述可药用的盐选自醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、四乙铵盐、甲铵盐、二甲铵盐和乙醇胺盐。

在一个优选的实施方式中，所述咪唑并嘧啶类化合物由通式1-1表示：

，

其中Q、R₁、R₂、m和n的定义与通式1相同。相对于消旋体混合物，该手性分子药效更好。

在一个优选的实施方式中，所述的咪唑并嘧啶类化合物、其可药用的盐或氘代物，选自下列化合物及其氘代物：

化合物HDLY001 化合物1-1，

所述氘代物包括化合物HDLY001和化合物1-1中至少一个H被氘取代的化合物。例如上述HDLY002、HDLY003和HDLY004。

本申请还提供了一种药物组合物，包括上述咪唑并嘧啶类化合物或其可药用的盐，或其氘代物，以及可药用的载体。本申请的药物组合物可用于治疗乙型肝炎。

在一个优选的实施方式中，本申请的药物组合物进一步包含一种或多种另外的乙肝治疗剂或预防剂，优选硝唑尼特、干扰素和核苷类似物。核苷类似物可以是恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。联合用药能够一定程度上更加有效的清除乙肝病毒。

本申请还提供了上述药物组合物在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途。特别是包括HDLY001的药物组合物。

在一个优选的实施方式中，所述咪唑并嘧啶类化合物为其氘代物，氘取代的化合物能够在复制原化合物的活性的同时，提高该化合物的半衰期，延迟或减缓该化合物的代谢过程，从而增加药效。

在一个优选的实施方式中，本申请所述咪唑并嘧啶类化合物或所述药物能够降低乙型肝炎病毒（HBV）载量和HBsAg水平。

在一个优选的实施方式中，所述药物经配制通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、***、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。

本申请还提供了一种用于治疗乙型肝炎的药物组合物，其包含治疗有效量的所述的咪唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或氘代物，以及任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体。

本发明的技术方案具有以下有益效果：

1. 将本申请的咪唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或氘代物应用于治疗乙型肝炎，从而提供了一种新颖的病毒性肝炎治疗选项。

2. 本申请的咪唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐能够同时有效降低乙型肝炎病毒（HBV）载量和HBsAg水平，效果优于现有常用的乙肝用药TAF（替诺福韦艾拉酚胺，其只能降低HBV DNA），和与本申请的化合物的一部分结构类似的化合物硝唑尼特（其在小鼠上表现为不能降低乙型肝炎病毒（HBV）载量和HBsAg水平），从而在乙肝的治疗上具有广阔的应用前景。

3. 本申请的咪唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐能够任选地与一种或多种另外的治疗剂或预防剂进行组合，从而为后续的组合给药设计提供了广阔的思路，并具有协同增效的可能性。

附图说明

图1为本申请的咪唑并嘧啶类化合物HDLY001的NMR图谱。

图2为实施例1和对比例1中HDLY001对于乙肝模型小鼠的HBV DNA抑制的结果。

图3为实施例1和对比例1中HDLY001对于乙肝模型小鼠的HBsAg降低的结果。

图4为对比例2-4对于乙肝模型小鼠的HBV DNA的抑制的结果。

图5为对比例2-4对于乙肝模型小鼠的HBsAg抑制的结果。

图6为实施例1剂量减半后继续给药至42天的HBV DNA检测结果。

图7为实施例1剂量减半后继续给药至42天的HBsAg检测结果。

具体实施方式

在一个方面中，本发明提供了本申请的咪唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或氘代物，及其在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途。下面结合具体实施例说明本申请的技术方案。

本申请的咪唑并嘧啶类化合物

本申请提供了一种咪唑并嘧啶类化合物及其可药用的盐或氘代物，所述咪唑并嘧啶类化合物由通式1表示：

，

其中，Q为-OH，R₁为H，R₂为硝基，m为1，n为4。

。

，

化合物HDLY001 化合物1-1，

最优选的咪唑并嘧啶类化合物为如下化合物HDLY001及其氘代物HDLY002-HDLY004：

化合物HDLY001。

病毒性肝炎

病毒性肝炎的病原学分型，目前已被公认的有甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒，分别写作HAV、HBV、HCV、HDV、HEV，除乙型肝炎病毒为DNA病毒外，其余均为RNA病毒。

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些患者可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。

乙型病毒性肝炎的病原为乙型肝炎病毒，缩写为HBV，乙型肝炎病毒为DNA病毒。基因组是双链、环形、不完全闭合DNA。病毒最外层是病毒的外膜或称衣膜，其内层为核心部分，核蛋白即是核心抗原（HBcAg)，不能在血清中检出。HBsAg阳性者的血清在电子显微镜下可见3种颗粒，直径为22nm的圆形和丝状颗粒，还有较少的直径为42。的球形颗粒，又称为Dane氏颗粒，是完整的HBV颗粒。

乙型肝炎的标志检测如下：①HBsAg与抗-HBs：HBsAg阳性示HBV目前处于感染阶段，抗-HBs为免疫保护性抗体阳性示已产生对HBV的免疫力。慢性HBsAg携带者的诊断依据为无任何临床症状和体征、肝功能正常，HBsAg持续阳性6个月以上者。②HBeAg与抗-HBe：HBeAg阳性为HBV活跃复制及传染性强的指标，被检血清从HBeAg阳性转变为抗-HBe阳性表示疾病有缓解感染性减弱。③HBcAg与抗-HBc：HBcAg阳性提示存在完整的HBV颗粒直接反应，HBV活跃复制由于检测方法复杂临床少用。抗-HBc为HBV感染的标志，抗-HBc IgM阳性提示处于感染早期，体内有病毒复制。在慢性轻度乙型肝炎和HBsAg携带者中HBsAg、HBeAg和抗-HBc三项均阳性具有高度传染性指标难以阴转。在临床实践中，HBsAg的阴转是治疗效果的最重要的考察指标。

另外的治疗剂或预防剂

在一些实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的一种或多种，例如选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的一种或选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的至少两种。

恩替卡韦(Entecavir)的化学名为2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊烷]-6H-嘌呤-6-酮，其结构式如下：

美国专利US5206244公开了恩替卡韦及其***病毒的用途；WO9809964中公开了新的恩替卡韦合成方法；WO0164421公开了低剂量的恩替卡韦固体制剂。

恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，由美国施贵宝公司在20世纪90年代研发，具有较强的抗HBV作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15h。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。

富马酸替诺福韦二吡呋酯(英文名：Tenofovir disoproxil fumarate，TDF；化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰基甲酯富马酸盐)是替诺福韦的酯类前体，属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有抑制HBV病毒活性。

TDF是美国吉利德公司继阿德福韦酯后成功开发的另一个新型开环膦酸核苷类化合物于2001年10月首次在美国上市，目前已经在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家上市。

TDF在体内可通过竞争性地结合于天然脱氧核糖底物来抑制病毒聚合酶，并通过***DNA中终止DNA链的合成。其主要作用机制为口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3’-OH基团，导致DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制。临床应用表明，TDF具有显著的抗HBV病毒疗效，并且毒副作用较小，因而具有较大的临床应用前景。

替诺福韦艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide），是由美国吉利德科学公司开发的一种新核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)替诺福韦（Tenofovir）的前体药物。与上一代的抗乙肝类似药物替诺福韦二吡呋酯TDF相比，替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒活性为其10倍，在血浆中的稳定性为其200倍，半衰期较其提高了225倍。与TDF相比，替诺福韦艾拉酚胺只需要十分之一的TDF给药剂量，即可实现与TDF相同的抗病毒疗效。因此替诺福韦艾拉酚胺用于乙型肝炎病毒(HBV)感染的预防或/和治疗，具有更好的疗效、更高的安全性和更低的耐药性。

如本文中所使用，“治疗有效量”或“有效量”是指在剂量下有效并且持续所需时间周期以实现期望的治疗结果的量。乙肝治疗剂的治疗有效量将取决于障碍或症状的性质并取决于特定的试剂，且可以通过本领域技术人员已知的标准临床技术确定。

治疗结果可以是，如，减轻症状、延长存活、提高移动性等。治疗结果不需要是“治愈”。治疗结果也可以是预防性的。

在一个优选实施方式中，所述药物经配制通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、***、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。

在一个优选实施方式中，所述药物经配制通过口服施用，优选为片剂或胶囊的形式。

给药途径

本公开的药物或药物组合物通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、***和肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在某些实施方式中，本文公开的药物或药物组合物通过静脉内注射施用。将会理解，优选途径可根据例如接受者的状况而变化。本公开药物或药物组合物的一个优点在于，它们是口服生物可利用的并且可以口服施用。

药物组合物

在某些实施方式中，在药物组合物中包括本申请的咪唑并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或氘代物。本公开的药物组合物可以用常规载体和赋形剂(其将根据通常的实践选择)配制。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当用于通过非口服施用递送时，通常是等渗的。所有制剂将任选地含有赋形剂，例如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)中所述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物如葡聚糖，羟基烷基纤维素，羟基烷基甲基纤维素，硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，但通常为约7至10。在一些实施方式中，制剂的pH范围为约2至约5，但通常为约3至4。

制剂包括适用于前述施用途径的制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。技术和制剂通常在Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。这样的方法包括使活性成分与由一种或多种辅助成分构成的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀地和紧密地结合在一起，然后根据需要使产品成形，来制备制剂。

适用于口服施用的本发明的制剂可以作为以下形式存在：各自含有预定量活性成分的离散单元，如胶囊剂或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制成。压制片剂可以通过以下来制备：在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，其任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕，并任选地配制，以便自其提供活性成分的缓释或控释。

用于口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

本公开的药物组合物也可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上面提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和高渗氯化钠溶液。

在查阅了下面的实施例之后，本发明的另外的目的、优势和新特征对本领域普通技术人员将变得显而易见。

合成实施例1

化合物HDLY001的合成

如下图化学方程式所示，采用化合物1为原料，加入化合物2，在SOCl₂和MeCN的存在下，于80℃下反应，得到化合物HDLY001。产物的NMR结果参见图1。

实施例

实施例1

动物模型：维通达AAV HBV模型小鼠，即重组腺相关病毒（rAAV）载体携带的HBV全基因组DNA感染小鼠的模型。购自北京维通达生物技术有限公司。

实验材料：化合物HDLY001，溶于含1% Tween 80和 0.5% 甲基纤维素的生理盐水中，TAF和硝唑尼特购自上海陶术生物科技有限公司。

实验过程：维通达AAV HBV模型小鼠建模8周左右，然后动物随机分组，每组5只，分为HDLY001组（实施例1），富马酸丙酚替诺福韦（TAF）组，硝唑尼特组，TAF+硝唑尼特联合给药组，每天口服灌胃给药，每周眼眶静脉丛采血，检测HBV DNA和HBsAg。

对比例1：

与实施例1相同的小鼠模型和实验过程，只是药物改为1% Tween 80和 0.5% 甲基纤维素的生理盐水。

对比例2：

与实施例1相同的小鼠模型和实验过程，只是药物改为硝唑尼特。

硝唑尼特分子式

对比例3：

与实施例1相同的小鼠模型和实验过程，只是药物改为富马酸丙酚替诺福韦TAF。

对比例4

与实施例1相同的小鼠模型和实验过程，只是药物改为富马酸丙酚替诺福韦TAF和硝唑尼特的药物组合。

实验结果及分析

每周观测实施例和对比例动物给药的结果发现，给药HDLY001组的5只小鼠均表现出显著的HBV DNA降低（平均2.3log）（图2），同时，对于HBsAg，总体平均值表现出至少0.5log的降低，其中，有3只小鼠有显著的约为1log的HBsAg的降低，1只轻微 HBsAg的下降，参见图2和图3。

为了确定剂量变化带来的影响，从第22天开始，将HDLY001给药剂量减半，继续给药至第42天，观察到HBV DNA和HBsAg的下降趋势没有改变，参见图6和图7。

硝唑尼特（NTZ）作为与本申请的化合物的一部分结构类似的药物，在小鼠上没有观察到HBV DNA和HBsAg的降低，参见图4和图5。

TAF组仅仅观察到HBV DNA的降低，没有在任何一只小鼠上观察到HBsAg的降低。参见图4和图5。

TAF+硝唑尼特药物组合的对比例4的小鼠，仅仅表现出HBV DNA的降低，也没有任何一只小鼠表现出HBsAg的降低，参见图4和图5。

综合上述结果可见，在两个对照化合物及其联合给药都不能降低HBsAg的情况下，HDLY001意外地观察到了降低HBsAg的活性，平均降低了0.5个log。有可能是新的化合物在药物代谢过程中有不同的表现，从而产生了预料不到的效果。在同时降低HBV DNA和HBsAg的效果基础上，本申请的化合物HDLY001在***和清除乙肝病毒方面有着比TAF和硝唑尼特都更强，也更快的效果，特别是在HBsAg的血清学转化方面。

因此，本申请的咪唑并嘧啶化合物，特别是HDLY001及其氘代物能够同时降低HBVDNA和HBsAg水平，从而有望做到乙肝的功能性治愈，甚至完全清除乙肝病毒。

虽然已参照特定实施方式对本发明进行了说明，但本领域技术人员应认识到的是，在不偏离本发明主旨和范围的情况下，可对所述实施方案进行改变或改进，本发明范围通过所附权利要求书限定。

Claims

1.一种咪唑并嘧啶类化合物、其可药用的盐或氘代物，所述咪唑并嘧啶类化合物由通式1表示：

其中，Q为-OH，R₁为H，R₂为硝基，m为1，n为4。

2.权利要求1所述的咪唑并嘧啶类化合物、其可药用的盐或氘代物，其中，所述咪唑并嘧啶类化合物的氘代物为通式1的化合物的至少一个R₁被替换为氘的化合物。

3.权利要求1或2所述的咪唑并嘧啶类化合物、其可药用的盐或氘代物，其中，所述通式1中的甲基进一步被至少一个氘取代。

4.权利要求1所述的咪唑并嘧啶类化合物、其可药用的盐或氘代物，其中，所述可药用的盐选自醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、四乙铵盐、甲铵盐、二甲铵盐和乙醇胺盐。

5.权利要求1所述的咪唑并嘧啶类化合物、其可药用的盐或氘代物，所述咪唑并嘧啶类化合物由通式1-1表示：

，

其中Q、R₁、R₂、m和n的定义与通式1相同。

6.权利要求1所述的咪唑并嘧啶类化合物、其可药用的盐或氘代物，选自下列化合物及其氘代物：

化合物HDLY001 化合物1-1，

所述氘代物包括化合物HDLY001和化合物1-1中至少一个H被氘取代的化合物。

7.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的咪唑并嘧啶类化合物或其可药用的盐，或其氘代物，以及可药用的载体。

8.权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种另外的乙肝治疗剂或预防剂。

9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述另外的乙肝治疗剂或预防剂包括硝唑尼特、干扰素和核苷类似物。

10.权利要求7-9中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途。