CN115252664A - 老鹳草有效成分用于治疗或预防病毒性肝炎的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了老鹳草有效成分在制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途,老鹳草有效成分选自多糖、多酚、非多糖、非多酚、老鹳草素中的至少一种,优选地,所述病毒性肝炎为乙型肝炎。
Description
技术领域
本申请涉及抗病毒药物技术领域,具体地,涉及一种用于治疗或预防病毒性肝炎的化合物、药物组合物及其应用。
背景技术
人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后,仍有8%左右发展为慢性乙型肝炎感染,持续性HBV感染将导致肝硬化,甚至肝癌。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播;水平传播主要通过血液传播。
乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程,治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。
目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物,主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言,重组DNA白细胞干扰素(IFN-α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在***时,往往伴随着较强的不良反应,包括骨髓抑制,影响甲状腺功能和抑郁等。
核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生,临床可用药物包括以下类别:拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等,这些药物均有一定抑制HBV效果。
这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平,使患者控制乙肝病毒水平,但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程,对于HBeAg和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBeAg和HBsAg血清学转化的概率极低,并不能真正治愈乙肝,且停药后容易反弹,患者需要长期甚至终身服用药物。
上述逆转录酶抑制剂虽然可以使患者控制乙肝病毒水平,但是随之产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题也不容小觑。关键是,目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此,本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、达到功能性治愈的药物。
老鹳草(学名:Geranium wilfordii Maxim.)是牻牛儿苗科,老鹳草属多年生草本植物,分布于中国东北、华北、华东、华中、陕西、甘肃和四川,其具有抗病毒、抗菌作用;有抗炎作用;可降低血清和肝脏内脂质过氧化物的浓度,使升高的天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶浓度降低;有止咳、抑制诱变作用,对致癌物有抑制作用及抗氧化作用。
发明内容
本申请提供了一种老鹳草有效成分,所述有效成分选自多糖、多酚、非多酚、老鹳草素中的至少一种,及其用于制备治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途,所述药物组合物特别用于降低HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平。
在一方面,本申请提供老鹳草有效成分在制备用于治疗或预防个体中病毒性肝炎的药物中的用途,所述老鹳草有效成分选自多糖、多酚、非多酚、老鹳草素中的至少一种。
在一个实施方式中,所述病毒性肝炎指乙型肝炎。在一个实施方式中,所述乙型肝炎的特征在于HBV DNA、HBsAg和HBeAg中的一种或多种的水平高于正常水平。在一个实施方式中,所述乙型肝炎的特征在于HBV DNA的水平高于正常水平。
在一个实施方式中,所述从老鹳草提取的有效成分包括多糖、多酚、老鹳草素中的至少一种。
在一个实施方式中,所述老鹳草有效成分为老鹳草素,用于降低HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平。
在一个实施方式中,所述老鹳草有效成分为老鹳草素,用于降低HBV DNA水平。
在一个实施方式中,所述老鹳草有效成分为多糖,用于降低HBeAg水平。
在一个实施方式中,所述老鹳草有效成分为多酚,用于降低HBeAg水平。
在一个实施方式中,所述老鹳草有效成分为非多酚,用于降低HBV DNA水平。
在一个实施方式中,所述从老鹳草提取的有效成分为老鹳草总提取物,用于降低HBV DNA水平。在优选的实施方式中,所述老鹳草总提取物为水提物。
在一个实施方式中,还提供一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物,包括老鹳草有效成分,所述有效成分选自多糖、多酚、非多酚、老鹳草素中的至少一种,还包括一种或多种另外的治疗剂或预防剂,其中所述另外的治疗剂或预防剂优选选自核苷类似物、干扰素、PEG化的干扰素中的至少一种。
在一个实施方式中,所述老鹳草有效成分或药物组合物经配制通过选自以下的途径施用:口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、***、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
在一个实施方式中,所述药物组合物经配制通过口服施用,优选为片剂或胶囊的形式。
在一个实施方式中,本申请提供老鹳草在制备用于治疗或预防个体中病毒性肝炎的药物中的用途。
在一个实施方式中,所述病毒性肝炎指乙型肝炎。在一个实施方式中,所述乙型肝炎的特征在于HBV DNA、HBsAg和HBeAg中的一种或多种的水平高于正常水平(阳性)。在一个实施方式中,所述乙型肝炎的特征在于HBV DNA的水平高于正常水平(阳性)。
在一个实施方式中,所述用途优选为降低个体的HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平的用途。在一个实施方式中,所述个体为乙型肝炎患者。
在一个实施方式中,所述用途优选为降低乙型肝炎患者的HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平的用途。
在一个实施方式中,所述个体中HBV DNA、HBsAg和HBeAg中的一种或多种的水平高于正常水平。在一个实施方式中,所述个体中HBV DNA的水平高于正常水平。
在一个实施方式中,本申请提供老鹳草在制备用于治疗或预防个体中HBV DNA阳性乙型肝炎的药物中的用途。在优选的实施方式中,所述个体中HBsAg和/或HBeAg为阳性。
在一个实施方式中,本申请提供老鹳草在制备用于治疗或预防个体中乙型肝炎的药物中的用途,所述个体中HBV DNA的水平高于正常水平。在优选的实施方式中,所述个体中HBsAg和/或HBeAg的水平高于正常水平。
在一个实施方式中,本申请提供老鹳草在制备用于降低HBV病毒载量或HBV DNA水平的药物中的用途。
在一个实施方式中,老鹳草包括老鹳草全草、老鹳草饮片、老鹳草配方颗粒和老鹳草总提取物。
在一个实施方式中,老鹳草选自老鹳草全草。
在一个实施方式中,老鹳草选自老鹳草饮片。
在一个实施方式中,老鹳草选自老鹳草配方颗粒。
在一个实施方式中,老鹳草选自老鹳草总提取物。在优选的实施方式中,所述老鹳草总提取物为水提物。
本申请的技术方案具有以下有益效果:
1.将从老鹳草提取的有效成分应用于治疗或预防病毒性肝炎,从而提供了一种新颖的病毒性肝炎治疗选项。
2.作为中药老鹳草提取物,具有优异的临床安全性和药代动力学性质,具有较好的成药性。
附图说明:
图1:老鹳草素对于HBV DNA的抑制结果。
图2:老鹳草素对于HBsAg的抑制结果。
图3:老鹳草素对于HBeAg的抑制结果。
图4:老鹳草多糖对于HBeAg的抑制结果。
图5:老鹳草多酚对于HBeAg的抑制结果。
图6:老鹳草非多酚对于HBV DNA的抑制结果。
具体实施方式
本申请的发明人通过多次实验,筛选出了具有乙肝治疗效果的组合物,进一步通过生物学实验的验证,该组合物具有潜在清除HBV DNA的效果,有望功能性治愈乙肝,清除乙肝病毒。
老鹳草(学名:Geranium wilfordii Maxim.)是牻牛儿苗科,老鹳草属多年生草本植物,分布于中国东北、华北、华东、华中、陕西、甘肃和四川,其具有抗病毒、抗菌作用;有抗炎作用;可降低血清和肝脏内脂质过氧化物的浓度,使升高的天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶浓度降低;有止咳、抑制诱变作用,对致癌物有抑制作用及抗氧化作用。
中药总提取物是指中药材经提取、浓缩、干燥等工艺制得的各类成分的综合提取物。老鹳草总提取物是例如老鹳草(全草或饮片)经提取、浓缩、干燥等工艺制得的含各类成分的综合提取物。
中药饮片是指在中医药理论指导下,按照传统加工方法将中药材经炮制成一定规格供中医临床配方使用的制成品。老鹳草饮片的炮制是指例如除去残根及杂质,略洗,切段,干燥。
中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成。老鹳草配方颗粒是例如由老鹳草饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成。
本发明所述的老鹳草饮片、老鹳草配方颗粒、老鹳草总提取物可通过商业渠道购买或者已知的方法制得。
病毒性肝炎
病毒性肝炎的病原学分型,目前已被公认的有甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒,分别写作HAV、HBV、HCV、HDV、HEV,除乙型肝炎病毒为DNA病毒外,其余均为RNA病毒。
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些患者可慢性化,甚至发展成肝硬化,少数可发展为肝癌。
乙型病毒性肝炎的病原为乙型肝炎病毒,缩写为HBV,乙型肝炎病毒为DNA病毒。基因组是双链、环形、不完全闭合DNA。病毒最外层是病毒的外膜或称衣膜,其内层为核心部分,核蛋白即是核心抗原(HBcAg),不能在血清中检出。HBsAg阳性者的血清在电子显微镜下可见3种颗粒,直径为22nm的圆形和丝状颗粒,还有较少的直径为42埃的球形颗粒,又称为Dane氏颗粒,是完整的HBV颗粒。
乙型肝炎的标志检测如下:①HBsAg与抗-HBs:HBsAg阳性示HBV目前处于感染阶段,抗-HBs为免疫保护性抗体阳性示已产生对HBV的免疫力。慢性HBsAg携带者的诊断依据为无任何临床症状和体征、肝功能正常,HBsAg持续阳性6个月以上者。②HBeAg与抗-HBe:HBeAg阳性为HBV活跃复制及传染性强的指标,被检血清从HBeAg阳性转变为抗-HBe阳性表示疾病有缓解感染性减弱。③HBcAg与抗-HBc:HBcAg阳性提示存在完整的HBV颗粒直接反应,HBV活跃复制由于检测方法复杂临床少用。抗-HBc为HBV感染的标志,抗-HBc IgM阳性提示处于感染早期,体内有病毒复制。在慢性轻度乙型肝炎和HBsAg携带者中HBsAg、HBeAg和抗-HBc三项均阳性具有高度传染性指标难以阴转。
另外的治疗剂或预防剂
在一个优选实施方式中,所述组合物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。在一个优选实施方式中,所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素。
恩替卡韦(Entecavir,ETV)的化学名为2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊烷]-6H-嘌呤-6-酮,其结构式如下:
美国专利US5206244公开了恩替卡韦及其***病毒的用途;WO9809964中公开了新的恩替卡韦合成方法;WO0164421公开了低剂量的恩替卡韦固体制剂。
恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂,由美国施贵宝公司在20世纪90年代研发,具有较强的抗HBV作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐,三磷酸盐在细胞内的半衰期为15h。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争,恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性:(1)HBV多聚酶的启动;(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成;(3)HBV DNA正链的合成。
富马酸替诺福韦二吡呋酯(英文名:Tenofovir disoproxil fumarate,TDF;化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰基甲酯富马酸盐)是替诺福韦的酯类前体,属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂,具有抑制HBV病毒活性。
TDF是美国吉利德公司继阿德福韦酯后成功开发的另一个新型开环膦酸核苷类化合物于2001年10月首次在美国上市,目前已经在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家上市。
TDF在体内可通过竞争性地结合于天然脱氧核糖底物来抑制病毒聚合酶,并通过***DNA中终止DNA链的合成。其主要作用机制为口服后水解为替诺福韦,替诺福韦被细胞激酶磷酸化,生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸,后者与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争,参与病毒DNA的合成,进入病毒DNA后,由于缺乏3’-OH基团,导致DNA延长受阻,进而阻断病毒的复制。临床应用表明,TDF具有显著的抗HBV病毒疗效,并且毒副作用较小,因而具有较大的临床应用前景。
替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir Alafenamide,TAF),是由美国吉利德科学公司开发的一种新核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)替诺福韦(Tenofovir)的前体药物。与上一代的抗乙肝类似药物替诺福韦二吡呋酯TDF相比,替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒活性为其10倍,在血浆中的稳定性为其200倍,半衰期较其提高了225倍。与TDF相比,替诺福韦艾拉酚胺只需要十分之一的TDF给药剂量,即可实现与TDF相同的抗病毒疗效。因此替诺福韦艾拉酚胺用于乙型肝炎病毒(HBV)感染的预防或/和治疗,具有更好的疗效、更高的安全性和更低的耐药性。
但是,这些核苷类似物最大的问题是不能彻底清除乙肝病毒,停药后病毒反弹,以及需要长期服药。
除了上述活性药物外,本文所述的药物或药物组合物还可任选地包含一种或多种另外的用于治疗HBV的其他药物,其例如但不限于3-双加氧酶(IDO)抑制剂,靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸,载脂蛋白A1调节剂,精氨酸酶抑制剂,B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂,Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,CCR2趋化因子拮抗剂,CD137抑制剂,CD160抑制剂,CD305抑制剂,CD4激动剂和调节剂,靶向HBcAg的化合物,靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物,共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂,亲环蛋白抑制剂,细胞因子,细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂,DNA聚合酶抑制剂,核酸内切酶调节剂,表观遗传修饰剂,法尼醇X受体激动剂,基因修饰剂或编辑物,HBsAg抑制剂,HBsAg分泌或组装抑制剂,HBV抗体,HBV DNA聚合酶抑制剂,HBV复制抑制剂,HBV RNA酶抑制剂,HBV疫苗,HBV病毒进入抑制剂,HBx抑制剂,乙型肝炎大包膜蛋白调节剂,乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂,乙型肝炎结构蛋白调节剂,乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂,乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂,乙型肝炎病毒E抗原抑制剂,乙型肝炎病毒复制抑制剂,肝炎病毒结构蛋白抑制剂,HIV-1逆转录酶抑制剂,透明质酸酶抑制剂,IAP抑制剂,IL-2激动剂,IL-7激动剂,免疫球蛋白激动剂,免疫球蛋白G调节剂,免疫调节剂,吲哚胺-2,核糖核苷酸还原酶抑制剂,干扰素激动剂,干扰素α1配体,干扰素α2配体,干扰素α5配体调节剂,干扰素α配体,干扰素α配体调节剂,干扰素α受体配体,干扰素β配体,干扰素配体,干扰素受体调节剂,白介素-2配体,ipi4抑制剂,赖氨酸脱甲酶抑制剂,组蛋白脱甲酶抑制剂,KDM5抑制剂,KDM1抑制剂,杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂,淋巴细胞活化基因3抑制剂,淋巴毒素β受体激活剂,微RNA(miRNA)基因治疗剂,Axl调节剂,B7-H3调节剂,B7-H4调节剂,CD160调节剂,CD161调节剂,CD27调节剂,CD47调节剂,CD70调节剂,GITR调节剂,HEVEM调节剂,ICOS调节剂,Mer调节剂,NKG2A调节剂,NKG2D调节剂,OX40调节剂,SIRPα调节剂,TIGIT调节剂,Tim-4调节剂,Tyro调节剂,Na+-牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂,天然杀伤细胞受体2B4抑制剂,NOD2基因刺激剂,核蛋白抑制剂,核蛋白调节剂,PD-1抑制剂,PD-L1抑制剂,PEG-干扰素λ,肽基脯氨酰异构酶抑制剂,磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂,重组清道夫受体A(SRA)蛋白,重组胸腺素α-1,维甲酸诱导基因1刺激物,逆转录酶抑制剂,核糖核酸酶抑制剂,RNA DNA聚合酶抑制剂,短干扰RNA(siRNA),短合成发夹RNA(sshRNA)),SLC10A1基因抑制剂,SMAC模拟物,Src酪氨酸激酶抑制剂,干扰素基因刺激物(STING)激动剂,NOD1刺激物,T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂,T细胞表面糖蛋白CD8调节剂,胸腺素激动剂,胸腺素α1配体,Tim-3抑制剂,TLR-3激动剂,TLR-7激动剂,TLR-9激动剂,TLR9基因刺激剂,toll样受体(TLR)调节剂,病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂,锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及其组合。
如本文中所使用,“治疗有效量”或“有效量”是指在剂量下有效并且持续所需时间周期以实现期望的治疗结果的量。乙肝治疗剂的治疗有效量将取决于障碍或症状的性质并取决于特定的试剂,且可以通过本领域技术人员已知的标准临床技术确定。
治疗结果可以是,如,减轻症状、延长存活、提高移动性等。治疗结果不需要是“治愈”。治疗结果也可以是预防性的。
给药途径
本公开的药物或药物组合物通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、***和肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在某些实施方式中,本文公开的药物或药物组合物通过静脉内注射施用。将会理解,优选途径可根据例如接受者的状况而变化。本公开药物或药物组合物的一个优点在于,它们是口服生物可利用的并且可以口服施用。
在一个优选实施方式中,所述组合物经配制通过选自以下的途径施用:口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、***、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
在一个优选实施方式中,所述组合物经配制通过口服施用,优选为片剂或胶囊的形式。
本公开的药物组合物可以用常规载体和赋形剂(其将根据通常的实践选择)配制。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备,并且当用于通过非口服施用递送时,通常是等渗的。所有制剂将任选地含有赋形剂,例如“Handbook ofPharmaceutical Excipients”(1986)中所述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂,螯合剂如EDTA,碳水化合物如葡聚糖,羟基烷基纤维素,羟基烷基甲基纤维素,硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11,但通常为约7至10。在一些实施方式中,制剂的pH范围为约2至约5,但通常为约3至4。
制剂包括适用于前述施用途径的制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在,并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。技术和制剂通常在Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中找到。这样的方法包括使活性成分与由一种或多种辅助成分构成的载体结合的步骤。通常,通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀地和紧密地结合在一起,然后根据需要使产品成形,来制备制剂。
适用于口服施用的本申请的制剂可以作为以下形式存在:各自含有预定量活性成分的离散单元,如胶囊剂或片剂;粉末或颗粒;水性或非水性液体中的溶液或悬浮液;或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制成。压制片剂可以通过以下来制备:在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分,其任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕,并任选地配制,以便自其提供活性成分的缓释或控释。
用于口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊,其中活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合,或呈现为软明胶胶囊,其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本公开的药物组合物也可以是无菌可注射制剂的形式,例如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上面提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液,例如在1,3-丁二醇中的溶液,或制备成冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外,无菌固定油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此目的,可以使用任何温和的固定油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外,脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和高渗氯化钠溶液。
在查阅了下面的实施例之后,本申请的另外的目的、优势和新特征对本领域普通技术人员将变得显而易见。
实施例1
应用HepG2-NTCP细胞评价老鹳草素(HD037)的体外抗HBV活性
化合物配制方法如下:
以配制20mM浓度为例,溶剂DMSO的体积(μl)=样品质量(mg)×纯度÷分子量÷20×106
对照化合物包括ETV(批号:P1214012;99.0%纯度),购自上海泰坦科技股份有限公司。阳性对照化合物RG7834(批号:ET25747-14-P1;99.5%纯度),购自上海药明康德新药开发有限公司。以上对照化合物的母液浓度均为20mM,并在-20℃下保存。
表1:主要试剂和细胞病毒
实验方案
铺细胞和化合物处理
第0天,将HepG2-NTCP铺种到48孔板中(7.5×104个细胞/孔)。
第1天,更换为含2%DMSO的培养基。
第2天,先加入化合物预处理细胞1小时,然后加入D型HBV感染HepG2-NTCP细胞(感染同时加入化合物)。受试化合物稀释3个单药浓度,1个联合用药浓度,2复孔测试。对照化合物为ETV。
第3、5和7天更换一次含化合物的新鲜培养基。
第9天,收集上清,将收集的细胞上清用ELISA法检测HBeAg和HbsAg,qPCR法检测HBV DNA水平。同时,CellTiter-Glo检测细胞活力,收集细胞冷冻保存(备用)。
样品检测
1)qPCR法检测细胞培养上清中HBV DNA的含量
参照QIAamp 96DNA Blood Kit说明书,提取细胞培养上清中的DNA。HBV特异性引物qPCR检测HBV DNA的含量。PCR反应:95℃,10min;95℃,15sec,60℃,1min,40个循环。
2)ELISA法检测细胞培养上清中HBeAg和HBsAg的含量
方法参照试剂盒说明书,方法简述如下:分别取50μl的标准品,样品和对照品加入到检测板中,然后每孔加入50μl酶结合物,37℃孵育60分钟,用洗液洗板后吸干,然后加入50μl预混发光底物,室温避光孵育10分钟,最后酶标仪测定发光值。
3)CellTiter-Glo细胞活力检测
参照CellTiter-Glo试剂盒说明书测定细胞活力,方法简述如下:收集细胞培养上清之后,每孔加入CellTiter-Glo(培养基1:1稀释),室温孵育10分钟,酶标仪测定发光值。
数据分析
HBV DNA抑制率(%)=(1-化合物组样品的HBV拷贝数/DMSO组的HBV拷贝数)×100%
HBe/sAg抑制率(%)=(1-样品的HBe/sAg值/DMSO对照组HBe/sAg值)×100%
细胞活力(%)=((样品值–培养基对照组平均值)/(DMSO组平均值–培养基对照组平均值))×100%
结果分析
检测结果参见表2-5和图1-3。
表2:HD037的HBV DNA抑制率
表3:HD037的HBsAg抑制率
表4:HD037的HBeAg抑制率
表5:HD037的细胞毒性
结果显示,与空白对照组相比,老鹳草素能有效降低HBV病毒载量,在降低HBV DNA达86.91%的情况下,还能够同时降低HBeAg和HBsAg达到90%以上。而恩替卡韦正如文献中报道的一样,仅仅能够降低HBV DNA,对于降低HBeAg和HBsAg基本没有效果。可见,老鹳草素与恩替卡韦相比,不仅能更有效抑制HBV DNA,还同时能够有效降低HBeAg和HBsAg,从而有望清除乙肝病毒,达到功能性治愈。此外,结果显示老鹳草素在几乎不产生细胞毒性的低药物浓度下就能够有效降低HBV DNA水平。
实施例2
老鹳草多糖(HDHB001-01)提取及应用HepG2.2.15细胞评价老鹳草多糖的体外抗HBV活性
老鹳草多糖提取方法,以起始50克老鹳草粉末为例:取老鹳草粉末约50g,精密称定,加十四倍水回流提取2个小时,过滤,收集提取液。加入乙醇到60%进行沉淀后,上大孔树脂富集,收集水和5%乙醇洗脱液,过滤,蒸干得到多糖。
应用HepG2.2.15细胞评价老鹳草多糖的体外抗HBV活性:称取适量提取的老鹳草多糖,用H2O溶解至10mg/mL(可调整),然后用H2O分别配制相应浓度的药物溶液;
药物沉淀处理方法:37℃水浴超声30min,过滤除菌,4℃保存。加药稀释倍数:1/10或其他;
药物检测终浓度:1mg/mL,0.5mg/mL,100ug/mL,10ug/mL,1ug/mL,0.1ug/mL;
结果如图4所示,老鹳草多糖提取物对HBeAg有比较好的抑制作用。
实施例3
老鹳草多酚(HDHB001-02)提取及应用HepG2.2.15细胞评价老鹳草多酚的体外抗HBV活性
老鹳草多酚提取方法,以起始1公斤老鹳草全草为例:干燥的老鹳草全草1kg,用10L体积分数75%乙醇水回流提取3次,每次2h,减压回收除去乙醇,上大孔树脂柱。分别以水,15%乙醇,35%乙醇,75%乙醇洗脱四到五个体积,收集洗脱液回收溶剂得到固体多酚。
应用HepG2.2.15细胞评价老鹳草多酚的体外抗HBV活性:称取适量提取的老鹳草多酚,用H2O溶解至10mg/mL(可调整),然后用H2O分别配制相应浓度的药物溶液;
药物沉淀处理方法:37℃水浴超声30min,过滤除菌,4℃保存。加药稀释倍数:1/10或其他;
药物检测终浓度:100ug/mL,10ug/mL,1ug/mL,0.1ug/mL;
结果如图5所示,老鹳草多酚提取物对HBeAg有比较好的抑制作用。
实施例4
老鹳草非多酚(HDHB001-03)提取及应用AAV HBV小鼠模型评价老鹳草非多酚的体外抗HBV活性
老鹳草非多酚提取方法:取一定量的老鹳草,加16倍75%乙醇,加热回流,提取三次,回收乙醇,水分散,用石油醚萃取三次,弃去石油醚层,然后用乙酸乙酯萃取,萃取三次,回收乙酸乙酯,剩余部分蒸干得到非多酚。
应用AAV HBV小鼠模型评价老鹳草非多酚的体外抗HBV活性,给药方案见表6。
表6:老鹳草非多酚的体外抗HBV活性实验方案
结果如图6所示,老鹳草非多酚提取物对HBV DNA有良好的抑制作用,服药12天后,用药组相比对照组小鼠血清HBV DNA含量下降了0.97个log。
实施例5
乙型肝炎患者给药老鹳草。
诊断患有乙型肝炎的50岁男性患者口服给药本发明所述的老鹳草(老鹳草配方颗粒(华润三九),每天两次,每次1g,每次相当于饮片量10g)。患者服药前,乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)定量检测(实时荧光定量PCR)结果为2.96×108IU/ml;服药1周后下降至2.56×108IU/ml,下降约13.5%;服药8周后下降至9.84×107IU/ml,下降约66.8%。
以上结果显示,从老鹳草中提取的有效成分能有效抑制HBV,其中老鹳草素能同时有效抑制HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg,多糖和多酚分别能有效抑制HBeAg,而非多酚则能有效抑制HBV DNA。此外,在乙肝患者给药研究中,申请人意外发现老鹳草能显著降低个体中的HBV DNA(乙肝病毒载量)水平。本发明提供了一种新的乙型肝炎治疗药物,有望达到功能性治愈的目的。
虽然已参照特定实施方式对本申请进行了说明,但本领域技术人员应认识到的是,在不偏离本申请主旨和范围的情况下,可对所述实施方案进行改变或改进,本申请范围通过所附权利要求书限定。
Claims (10)
1.老鹳草或其有效成分在制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途,其中所述病毒性肝炎为乙型肝炎。
3.权利要求1或2所述的用途,其中所述老鹳草包括老鹳草全草、老鹳草饮片、老鹳草配方颗粒和老鹳草总提取物。
4.权利要求1或2所述的用途,其中所述老鹳草有效成分为老鹳草素。
5.权利要求1或2所述的用途,其中所述老鹳草有效成分为多糖。
6.权利要求1或2所述的用途,其中所述老鹳草有效成分为多酚。
7.权利要求1或2所述的用途,其中所述老鹳草有效成分为非多酚。
8.一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物,包括老鹳草有效成分,所述有效成分选自多糖、多酚、非多酚、老鹳草素、老鹳草总提取物中的至少一种,还包括一种或多种另外的治疗剂或预防剂,其中所述另外的治疗剂或预防剂优选选自核苷类似物、干扰素、PEG化的干扰素中的至少一种。
9.权利要求1-8中任一项所述的老鹳草或其有效成分或药物组合物,通过选自以下的途径施用:口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、***、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
10.权利要求8所述的药物组合物,其中所述药物组合物经配制通过口服施用,优选为片剂或胶囊的形式。
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