CN113248507A - 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法 - Google Patents

瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113248507A
CN113248507A CN202010083523.2A CN202010083523A CN113248507A CN 113248507 A CN113248507 A CN 113248507A CN 202010083523 A CN202010083523 A CN 202010083523A CN 113248507 A CN113248507 A CN 113248507A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
reaction
organic solvent
reagent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010083523.2A
Other languages
English (en)
Inventor
王甜甜
丁海林
刘�文
俞斐
姜雪峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Maosheng Kanghui Technology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Maosheng Kanghui Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Maosheng Kanghui Technology Co ltd filed Critical Shanghai Maosheng Kanghui Technology Co ltd
Priority to CN202010083523.2A priority Critical patent/CN113248507A/zh
Publication of CN113248507A publication Critical patent/CN113248507A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种如式(h)所示的瑞德西韦关键中间体7‑卤代吡咯并[1,2‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的合成方法，以邻苯二甲酰亚胺为原料，经取代、环合、溴代、氰基取代、肼解、杂环合成和碘代等一系列反应合成得到瑞德西韦关键中间体7‑卤代吡咯并[1,2‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺。本发明同时在后处理操作方面进行了优化，具有反应时间短，产率高，适合工业化生产等优点。

Description

瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4- 胺的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法。
背景技术
Remdesivir是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对 SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。
全球临床试验数据库显示，吉利德在研药Remdesivir(瑞德西韦)治疗新型冠状病毒的临床试验将于2月3日在北京中日友好医院启动。吉利德今日也发布声明宣布正在配合中国的***门开展一项随机、对照试验，以确定使用 Remdesivir(瑞德西韦)治疗2019-nCoV感染者是否安全和有效。
在体外和动物模型中，Remdesivir(瑞德西韦)证实了对非典型性肺炎(SARS) 和中东呼吸综合征(MERS)的病毒病原体均有活性，它们也属于冠状病毒，且与 2019-nCoV在结构上非常相似。但将Remdesivir(瑞德西韦)紧急用于治疗埃博拉病毒感染者的临床数据也有限。
Remdesivir(瑞德西韦)尚未在任何国家获得批准上市，其安全性和有效性也未被证实。Remdesivir(瑞德西韦)是在研药物，没有针对2019-nCoV的数据。在没有任何已获批的治疗方案的情况下，治疗医生权衡了风险和获益后提出用药请求，在当地监管机构的支持下，吉利德提供了试验性药物Remdesivir(瑞德西韦)，用于少数2019-nCoV感染者的急症治疗。
发明内容
本发明公开了一种如式(h)所示的瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并 [1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法，以邻苯二甲酰亚胺为原料，经取代、环合、溴代、氰基取代、肼解、杂环合成和碘代等一系列反应合成得到瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺。本发明同时在后处理操作方面进行了优化，具有反应时间短，产率高，适合工业化生产等优点。
本发明所述的瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4- 胺如式h所示，其合成过程如下路线(A)所示：
Figure RE-GDA0002434935540000021
具体步骤如下：
1)在有机溶剂中，式a化合物邻苯二甲酰亚胺和水合肼发生取代反应，得到式b化合物；
2)在有机溶剂中，式b化合物与2,5-二烷氧基四氢呋喃在酸的作用下发生环化反应，得到式c化合物；
3)在溶剂中，式c化合物和卤代试剂发生取代反应，得到式d卤代化合物；和/或，式c化合物和DMF发生取代反应，得到式d醛基取代代化合物；
4)在溶剂中，式d卤代化合物和氰化试剂发生取代反应，得到式e化合物；和/或式d醛基取代化合物和羟胺无机盐试剂或羟胺氧硫酸胲反应、脱水，得到式e化合物；
5)在有机溶剂中，式e化合物与水合肼发生肼解反应，得到式f化合物；
6)在有机溶剂中，式f化合物在碱作用下与醋酸甲脒发生成环反应，得到式g化合物；
7)在有机溶剂中，式g化合物在碱的作用下与卤代试剂发生取代反应，得到式h化合物；
步骤1)中，所述试剂为一水合肼，底物和一水合肼摩尔比为1：(0.1-5)： (1-10)，优选为1:5:10。；
步骤1)中，所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、异丙醇、乙醇等中的一种或多种；但不限于上述有机溶剂；优选地，为甲醇、乙醇。
步骤1)反应的温度为0-50℃；优选地，为5℃。
步骤1)中，所述反应的时间为1-5h；优选地，为2h。
步骤2)中，所述酸选自醋酸、丙酸、甲酸、丁酸中的一种或多种；优选地，为醋酸。
步骤2)中，所述式b化合物、2,5-二烷氧基四氢呋喃、酸的摩尔比为1： (0.1-5)：(1-10)，优选为1:5:10。
步骤2)中，所述合环反应的温度为50-120℃；优选地，为120℃。
步骤2)中，所述合环反应的时间为2-11h；优选地，为2h。
步骤3)中，制备卤代取代物中，所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
步骤3)中，制备卤代取代物中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等中的一种或几种；优选地，为碳酸钾。
步骤3)中，制备卤代取代物中，所述卤代试剂为卤素单质和/或卤代丁二酰亚胺，底物和卤代试剂摩尔比为1：(1-20)，优选为1:7。；
步骤3)中，制备卤代取代物中，所述卤代反应的温度为0-50℃；优选地，为20℃。
步骤3)中，制备卤代取代物中，所述卤代反应的时间为2-12h；优选地，为4h。
步骤3)中，制备醛基取代物中，所述有机溶剂为DMF。
步骤3)中，制备醛基取代物中，所述试剂为三氯氧磷或者氯化亚砜，底物和摩尔比为1：(1-50)，优选为1:10。
步骤3)中，制备醛基取代物中，所述卤代反应的温度为回流；优选地，为 110℃。
步骤3)中，制备醛基取代物中，所述卤代反应的时间为2-12h；优选地，为7h。
步骤4)中，式d卤代取代物制备氰基取代物中,所述有机溶剂选自DMF、 DMAC、DMSO、NMP中的一种或几种；优选地，为NMP。
步骤4)中，式d卤代取代物制备氰基取代物中,所述氰化试剂为***、***、氰化亚铜，乙腈，苯甲酰氰，氰基三甲基硅烷中的一种或多种；优选地，为氰化亚铜，底物和摩尔比为1：(1-20)，优选为1:9。。
步骤4)中，式d卤代取代物制备氰基取代物中,所述氰化反应的温度为 140-180℃；优选地，为150℃。
步骤4)中，式d卤代取代物制备氰基取代物中,所述氰化反应的时间为 2-11h；优选地，为6h。
步骤4)中，式d醛基取代物制备氰基取代物中,所述有机溶剂选自DMF、 DMAC、DMSO、NMP中的一种或几种；优选地，为NMP。
步骤4)中，式d醛基取代物制备氰基取代物中,所述羟胺盐为盐酸羟胺、硫酸氢铵，羟胺氧硫酸胲中一种和/或多种；优选地，为羟胺氧硫酸胲；碱为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种和/或多种，优选的为氢氧化钾；底物、亚胺化试剂和碱的摩尔比为1：(1-20)：(1-30)，优选为1:5:12。
步骤4)中，式d醛基取代物制备氰基取代物中,所述反应的温度为-30-150℃；优选地，为0℃。
步骤4)中，式d醛基取代物制备氰基取代物中,所述氰化反应的时间为 2-11h；优选地，为9h。
步骤5)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；优选地，为甲醇。
步骤5)中，所述肼解试剂为水合肼,底物与水合肼的摩尔比为1：(1-6)；优选地，为1：3。
步骤5)中，所述式e化合物，所述反应的温度为-30-150℃；优选地，为0℃。
步骤5)中，所述式e化合物，所述氰化反应的时间为2-11h；优选地，为 5h。
步骤6)中，所述式f化合物、碱、醋酸甲脒的摩尔比为1：(2-6)：(1-10)；优选地，为1：5:5。
步骤6)中，所述环化反应的温度为20-80℃，优选地，为78℃
步骤6)中，所述环化反应的时间为2-12h，优选地，为10h
步骤7)中，所述有机溶剂选自甲苯、DMF、DMAC、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种；优选地，为DMF
步骤7)中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种,优选地，为碳酸钾
步骤7)中，所述卤代试剂为卤素单质或者卤代丁二酰亚胺；
步骤7)中，所述取代反应的温度为0-100℃，优选地，为50℃
本发明区别于现有技术的主要创新点为：1、解决了成环的工艺放大问题；2、原料成本低，利于工业化。
在一具体实施方式中，本发明所述的瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并
[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺如式h所示，其合成过程如下路线(A')所示：
Figure RE-GDA0002434935540000051
瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺如式h所示：
Figure RE-GDA0002434935540000061
本发明的有益效果在于，本发明反应时间短，操作简单，废水量少，产率高，手性选择好，适用于工业化规模生产。
说明书中用到简称对应全称对应表
Entry 缩写 全称
1 NBS N-溴代丁二酰亚胺
2 DMF N,N-二甲基甲酰胺
3 NMP N-甲基吡咯烷酮
4 NIS N-碘代丁二酰亚胺
5 NCS N-氯代丁二酰亚胺
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
化合物b的合成：
在0℃，将化合物a(14.7g 0.1mol)加入到95％乙醇中，搅拌下滴加(3.6mL0.11mol)水合肼，在室温搅拌2h，反应完全，倒入冰水中，洗出大量固体，过滤烘干得产品化合物b。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.57(brs,2H,NH2),7.73-7.85(m,4H, Phthalimide-H)ppm；
实施例2
化合物c的合成：
2,5-二烷氧基四氢呋喃(95.5g,0.59mol)和化合物b(90g,0.59mol)加入到醋酸(265 mL)中，回流反应2h以上，反应完全，减压出去溶剂，加入二氯甲烷，碱洗，盐洗，浓缩得化合物c
实施例3
化合物d的合成：
将化合物c(21.2g，0.1mol)和碳酸钾(27.6g，0.2mol)加入到200ml二氯甲烷中，分批次加入NBS(35.6g，0.2mol)，在20℃反应2h，反应完全，过滤，有机相用水洗，浓缩得产品。
实施例4
化合物e的合成：
将化合物d(29.1g，0.1mol)加入到50ml NMP中，加入氰化亚铜(17.9g， 0.2mol)，在160℃反应2h，反应完全，减压除去多余的NMP，加入乙酸乙酯，水洗3次，结晶得到化合物e。
实施例5
化合物f的合成：
化合物g(3.5g,0.016mmol)加入到甲醇中，再加入水合肼，加热到65℃搅拌1h以上，反应完全，降温至室温，过滤，滤饼用甲醇漂洗，烘干得化合物 f
H NMR(400MHz,DMSO-i3/4)δppm:5.84(t,J＝2.0Hz,2.4 Hz,2H),5.86(d,exchangeable with D20,2H),6.62(t,J＝2.0,2.4Hz,2H).
实施例6
化合物g的合成：
化合物f(50g,0.35mol)，醋酸甲脒(181.3g,1.74mol)和磷酸钾(370g, 1.74mol)加入到800ml无水乙醇中，氮气保护下加热回流10h以上，反应完全后，降温至室温，倒入200ml冰水中，过滤，滤饼用冰水洗涤，烘干得化合物g。 1H-NMR(CD3OD):δ7.72(s,1H),7.52(dd,1H,J＝2.5,1.6Hz),6.85(dd, 1H1 J＝4.5,1.6Hz),6.64(dd,1H,J＝4.5,2.7Hz)
实施例7
化合物h的合成：
将化合物g(13.4g，0.1mol)和碳酸钾(27.6g，0.2mol)加入到60ml DMF 中，分批次加入单质碘(40.6g，0.16mol)，在50℃反应2h，反应完全，倒入100ml 冰水中，过滤，烘干得化合物h
NMR(400MHz,DMSO-d6)7.90(s,1H),7.78(br s,2H),6.98(d,J＝4.4 Hz,1H),6.82(d,J＝4.4Hz,1H).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (11)

1.一种7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法，其特征在于，其反应过程如路线(A)所示：
Figure FDA0002381194620000011
具体步骤如下：
1)在有机溶剂中，式a化合物邻苯二甲酰亚胺和水合肼发生取代反应，得到式b化合物；
2)在有机溶剂中，式b化合物与2,5-二烷氧基四氢呋喃在酸的作用下发生环化反应，得到式c化合物；
3)在溶剂中，式c化合物和卤素单质或卤代酰亚胺发生取代反应得到式d中卤代化合物；或式c化合物和N,N-二甲基甲酰胺发生取代反应d中醛基取代化合物；
4)在溶剂中，式d卤代化合物和氰基无机盐或有机氰基试剂发生取代反应，得到式e化合物；或者式d醛基取代化合物和羟胺无机盐再脱水制得式e化合物；
5)在有机溶剂中，式e化合物与水合肼发生肼解反应，得到式f化合物；
6)在有机溶剂中，式f化合物在碱作用下与醋酸甲脒发生成环反应，得到式g化合物；
7)在有机溶剂中，式g化合物在碱的作用下与卤素单质或者卤代丁二酰亚胺发生取代反应，得到式h化合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、异丙醇、乙醇中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述酸选自醋酸、丙酸、甲酸、丁酸中的一种或多种；和/或，所述式b化合物、2,5-二烷氧基四氢呋喃、酸的摩尔比为1：(0.1-5)：(1-10)；和/或，所述环化反应的温度为50-120℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种或多种；所述卤代代反应的所需卤代试剂为Cl2、Br2、I、NCS、NBS、NIS所述卤代反应的温度为0～50℃；所述卤代反应的时间为2-12h。
5.如权利要求1中所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述有机溶剂选自DMF；所需试剂为三氯氧磷和/或氯化亚砜，所述卤代反应的温度为回流，110℃和/或80℃，所述反应的时间为2-12h。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4)式d卤代物和氰基化试剂，所述有机溶剂选自DMF、DMAC、DMSO、NMP中的一种或几种；所述氰化试剂为无机氰基盐中***、***、氰化亚铜中的一种或多种；和/或有机氰化物中乙腈、苯乙腈、苯甲酰氰、氰基三甲基硅烷中的一种和/或多种，所述氰化反应的温度为140～180℃。
7.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4)式d醛基取代物和羟胺盐试剂，所述有机溶剂选自DMF、DMAC、DMSO、NMP中的一种或几种；所述羟胺盐试剂为盐酸羟胺、硫酸羟胺中的一种和/或二种。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述肼解试剂为水合肼；所述式e化合物和水合肼的摩尔比为1：(1-3)；所述肼解反应的温度为60-70℃。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤6)中，所述式f化合物、碱、醋酸甲脒的摩尔比为1：(2-6)：(1-10)；和/或，所述环化反应的温度为20-80℃。所述环化反应的时间为2-12h。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤7)中，所述有机溶剂选自甲苯、DMF、DMAC、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或几种；所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种；所述卤代代反应的所需卤代试剂为Cl2、Br2、I、NCS、NBS、NIS所述卤代反应的温度为0～50℃；所述卤代反应的时间为2-12h。
11.7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺，其特征在于，其结构如式h所示：
Figure FDA0002381194620000031
CN202010083523.2A 2020-02-09 2020-02-09 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法 Pending CN113248507A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010083523.2A CN113248507A (zh) 2020-02-09 2020-02-09 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010083523.2A CN113248507A (zh) 2020-02-09 2020-02-09 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113248507A true CN113248507A (zh) 2021-08-13

Family

ID=77219382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010083523.2A Pending CN113248507A (zh) 2020-02-09 2020-02-09 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113248507A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113980024A (zh) * 2021-10-11 2022-01-28 湖南华腾制药有限公司 一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法
CN114920615A (zh) * 2022-06-02 2022-08-19 上海凌凯医药科技有限公司 一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪或其衍生物的碘代方法及生产***
CN113980024B (zh) * 2021-10-11 2024-05-31 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101466710A (zh) * 2005-12-02 2009-06-24 拜尔健康护理有限责任公司 用于治疗与血管生成有关的过度增殖性病症和疾病的取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物
CN102245595A (zh) * 2008-10-14 2011-11-16 株式会社新药 作为蛋白质激酶抑制剂的杂环化合物
CN102264740A (zh) * 2008-08-20 2011-11-30 菲布罗根有限公司 一种吡咯[1,2-b]哒嗪衍生物及其作为hif调节剂的用途
US20140005146A1 (en) * 2011-03-17 2014-01-02 Stephen T. Wrobleski Pyrrolopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
US20150322089A1 (en) * 2012-05-24 2015-11-12 Bristol-Myers Squibb Company QUINUCLIDINE, 1-AZABICYCLO[2.2.1]HEPTANE, 1-AZABICYCLO [3.2.1]OCTANE, and 1-AZABICYCLO[3.2.2]NONANE COMPOUNDS AS ALPHA-7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR LIGANDS
CN109071497A (zh) * 2016-02-23 2018-12-21 帕德罗科治疗公司 Pad4杂芳基抑制剂
CN110092787A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 深圳铂立健医药有限公司 一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用
CN111171078A (zh) * 2020-02-27 2020-05-19 江苏阿尔法药业有限公司 一种瑞德西韦的合成方法
CN111233870A (zh) * 2020-03-11 2020-06-05 中国科学技术大学 用于快速制备瑞德西韦药物中间体的方法
CN111233869A (zh) * 2020-03-12 2020-06-05 杭州新博思生物医药有限公司 用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法
CN112625043A (zh) * 2021-01-22 2021-04-09 苏州莱克施德药业有限公司 一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法
CN112876524A (zh) * 2021-01-26 2021-06-01 上海法默生物科技有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法
CN113527303A (zh) * 2020-04-21 2021-10-22 浙江工业大学 一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101466710A (zh) * 2005-12-02 2009-06-24 拜尔健康护理有限责任公司 用于治疗与血管生成有关的过度增殖性病症和疾病的取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物
CN102264740A (zh) * 2008-08-20 2011-11-30 菲布罗根有限公司 一种吡咯[1,2-b]哒嗪衍生物及其作为hif调节剂的用途
CN102245595A (zh) * 2008-10-14 2011-11-16 株式会社新药 作为蛋白质激酶抑制剂的杂环化合物
US20140005146A1 (en) * 2011-03-17 2014-01-02 Stephen T. Wrobleski Pyrrolopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
US20150322089A1 (en) * 2012-05-24 2015-11-12 Bristol-Myers Squibb Company QUINUCLIDINE, 1-AZABICYCLO[2.2.1]HEPTANE, 1-AZABICYCLO [3.2.1]OCTANE, and 1-AZABICYCLO[3.2.2]NONANE COMPOUNDS AS ALPHA-7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR LIGANDS
CN109071497A (zh) * 2016-02-23 2018-12-21 帕德罗科治疗公司 Pad4杂芳基抑制剂
CN110092787A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 深圳铂立健医药有限公司 一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用
CN111171078A (zh) * 2020-02-27 2020-05-19 江苏阿尔法药业有限公司 一种瑞德西韦的合成方法
CN111233870A (zh) * 2020-03-11 2020-06-05 中国科学技术大学 用于快速制备瑞德西韦药物中间体的方法
CN111233869A (zh) * 2020-03-12 2020-06-05 杭州新博思生物医药有限公司 用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法
CN113527303A (zh) * 2020-04-21 2021-10-22 浙江工业大学 一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺
CN112625043A (zh) * 2021-01-22 2021-04-09 苏州莱克施德药业有限公司 一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法
CN112876524A (zh) * 2021-01-26 2021-06-01 上海法默生物科技有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113980024A (zh) * 2021-10-11 2022-01-28 湖南华腾制药有限公司 一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法
CN113980024B (zh) * 2021-10-11 2024-05-31 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法
CN114920615A (zh) * 2022-06-02 2022-08-19 上海凌凯医药科技有限公司 一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪或其衍生物的碘代方法及生产***

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101263032B1 (ko) 4-｛4-［（｛［4-클로로-3-（트리플루오로메틸）페닐］아미노｝카르보닐）아미노］페녹시｝-ｎ-메틸피리딘-2-카르복사미드의 제조 방법
CN111333633A (zh) 一种瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和用途
TWI697494B (zh) 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成
WO2016110224A1 (zh) 玻玛西尼的制备方法
CN109516998B (zh) 一种巴洛沙韦中间体的合成方法
JP6985367B2 (ja) 新規化合物および方法
JP2017523172A (ja) キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の製造方法
CN113248507A (zh) 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法
WO2019037161A1 (zh) 一种合成氯法齐明关键中间体n-(4-氯苯基)-1，2-苯二胺的方法
TWI284127B (en) Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
KR101357392B1 (ko) 합성 중간체로서의 티아졸릴-피라졸로피리미딘 화합물 및 관련 합성 방법
JPH027951B2 (zh)
JP2001335571A (ja) 無水フタル酸類の製造方法
TW201625632A (zh) Ｐｉ３ｋ抑制劑及其鹽之合成
CN109810112B (zh) 一种吲哚并[2,1-a]酞嗪衍生物的制备方法
JP3603141B2 (ja) β−ケトカルボン酸エステルの製造法
CN112679505B (zh) 一种4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法
CN110759923B (zh) 嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物和用途
CN107176948A (zh) 匹莫苯丹的制备
EP1554279B1 (en) Process for the preparation of zaleplon
CN110577520B (zh) 一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法
CN117229206A (zh) 一种碱催化合成多取代2-喹啉酮类化合物的制备方法
CN117677617A (zh) 一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法
JP3552714B2 (ja) インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法
Ellsworth et al. Synthesis and mass spectrometry of isotopically labeled isopropyl 2-(4-thiazolyl)-5-benzimidazolecarbamate (cambendazole)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination