CN113244385A - 抗pd-1抗体在治疗恶性肿瘤中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗PD‑1抗体和/或其抗原结合片段在治疗恶性肿瘤中的用途。尤其涉及抗PD‑1抗体和/或其抗原结合片段在治疗肉瘤,优选在治疗液泡状软组织肉瘤、血管肉瘤以及未分化的多态肉瘤中的用途,以及抗PD‑1抗体和/或其抗原结合片段在治疗淋巴瘤中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及抗PD-1抗体或其抗原结合片段在治疗恶性肿瘤中的用途。具体而言,本发明涉及抗PD-1抗体或其抗原结合片段在治疗肉瘤、肺癌、淋巴瘤中的用途,尤其是在治疗软组织肉瘤中的用途,优选在治疗液泡性软组织肉瘤中的用途。
背景技术
免疫逃逸是癌症的特征之一。Ahmadzadeh,M.等,Blood,114:1537-44中公开了肿瘤特异性T淋巴细胞常存在于肿瘤微环境、引流***和外周血中,但由于肿瘤微环境中存在的免疫抑制机制网络,其通常无法控制肿瘤的进展。CD8+肿瘤浸润T淋巴细胞(TIL)通常表达活化诱导的抑制受体,包括CTLA-4和PD-1,而肿瘤细胞经常表达免疫抑制配体,包括PD-1配体1(PD-L1,也叫B7-H1或CD274),该配体抑制T细胞激活和效应功能。在抑制机制中,PD-1及其配体已成为肿瘤细胞利用其抑制肿瘤微环境中激活的T细胞的重要途径。
程序性死亡受体1(PD-1)在免疫调节及周边耐受性维持中起重要作用。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达,功能是抑制淋巴细胞的激活,这是免疫***的一种正常的防治免疫过激的外周组织耐受机制。但是,在肿瘤微环境中浸润的活化T细胞高表达PD-1分子,活化白细胞分泌的炎症因子会诱导肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中活化T细胞PD-1通路持续激活,T细胞功能被抑制,无法杀伤肿瘤细胞。治疗型PD-1抗体可以阻断这一通路,部分恢复T细胞的功能,使活化T细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。
近十年来,PD-1/PD-L1通路阻断已被证明是在各种癌症适应症中诱导持久抗肿瘤应答的有效途径。阻断PD/PD-L1通路的单克隆抗体(mAbs)可以增强肿瘤特异性T细胞的活化和效应功能,减轻肿瘤负担,提高生存率。自2014年依赖,FDA已经批准了2款抗-PD1单克隆抗体(nivolumab)和3款抗-PD-L1单克隆抗体(atezolizumab、avelumab和durvalumab)用于治疗人类肿瘤,NMPA也已经批准6款抗PD-1抗体用于治疗人类肿瘤。但在肉瘤,尤其是液泡性软组织肉瘤、血管肉瘤以及未分化的多态肉瘤的治疗仍有很大的需求。。
发明内容
本发明一方面提供了一种治疗恶性肿瘤患者的方法,其包含向患者施用治疗有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
本发明第二方面提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗恶性肿瘤患者的药物中的用途。
本发明第三方面提供用于治疗患有恶性肿瘤的个体的试剂盒,所述试剂盒包括:(a)特异性结合并抑制PD-1的单抗或其抗原结合片段;和(b)使用抗PD-1抗体或其抗原结合片段用以治疗个体恶性肿瘤的说明书。
在本发明所述的用途、方法或试剂盒的一个或多个实施方式中,所述的恶性肿瘤选自肉瘤、肺癌、淋巴瘤。
在本发明所述的用途、方法或试剂盒的一种或多个实施方式中,所述的肉瘤选自软组织肉瘤、血管肉瘤、未分化的多态肉瘤(undifferentiated polymorphic sarcoma/UPS)。在一个优选的实施方式中,所述的软组织肉瘤是液泡状软组织肉瘤(ASPS)。
在一个或多个实施方式中,所述的淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在本发明所述的用途、方法或试剂盒的一个或多个实施方式中,所述的淋巴瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性;在一个或多个实施方式中,所述的淋巴瘤患者免疫组化检测CD8 T细胞为阳性。在一个优选的实施方式中,所述的淋巴瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性且CD8 T细胞为阳性。
在本发明所述的用途、方法或试剂盒的一个或多个实施方式中,所述的实体瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性;在一个或多个实施方式中,所述的实体瘤患者免疫组化检测CD8 T细胞为阳性。在一个优选的实施方式中,所述的实体瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性且CD8 T细胞为阳性。
在本发明所述的用途、方法或试剂盒的一个或多个实施方式中,所述的软组织肉瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性;在一个或多个实施方式中,所述的软组织肉瘤患者免疫组化检测CD8 T细胞为阳性。在一个优选的实施方式中,所述的软组织肉瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性且CD8 T细胞为阳性。
在本发明所述的用途、方法或试剂盒的一个或多个实施方式中,所述的血管肉瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性;在一个或多个实施方式中,所述的血管肉瘤患者免疫组化检测CD8 T细胞为阳性。在一个优选的实施方式中,所述的血管肉瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性且CD8 T细胞为阳性。
在本发明所述的用途、方法或试剂盒的一个或多个实施方式中,所述的未分化的多态肉瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性;在一个或多个实施方式中,所述的未分化的多态肉瘤患者免疫组化检测CD8 T细胞为阳性。在一个优选的实施方式中,所述的未分化的多态肉瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性且CD8 T细胞为阳性。
在本发明所述的用途、方法或试剂盒的一个或多个优选的实施方式中,所述的液泡状软组织肉瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性;在一个或多个优选的实施方式中,所述的液泡状软组织肉瘤患者免疫组化检测CD8 T细胞为阳性。在一个优选的实施方式中,所述的液泡状软组织肉瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性且CD8T细胞为阳性。
在本发明所述的用途、方法或试剂盒的某些实施方案中,所述个体已经经过预先治疗。在某些实施方式中,所述个体已经经过标准疗法。在某些实施方式中,所述个体无自身免疫性疾病史;在某些实施方式中,所述个体无免疫缺陷诊断;在某些实施方式中,所述个体无4周内接受过全身性类***性治疗;在某些实施方式中,所述个体无过去2周内使用过全身类固醇药物或酪氨酸激酶抑制剂进行治疗;在某些实施方式中,所述个体无已知其他进展性恶性肿瘤/活跃的脑转移/癌性脑膜炎;在某些实施方式中,所述个体无先前的免疫检查点阻断疗法。
在本发明所述的用途、方法或试剂盒的一个或多个实施方案中,在施用抗PD-1抗体进行治疗中,所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的治疗有效剂量为0.1至10.0mg/kg、优选1至10mg/kg,或80-480mg固定剂量、优选240mg固定剂量,每2-9周、优选2-6周给药一次。在一个或多个实施方案中,在施用抗PD-1抗体进行治疗中,所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的治疗有效剂量为80mg、240mg、480mg固定剂量,每3-9周给予一次。在一些优选的实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段以1mg/kg,3mg/kg,10mg/kg,或240mg固定剂量施用,每2-6周一次。优选,给药方式为静脉注射。
本发明所述的用途、方法或试剂盒中,个体是人。
本发明所述的用途、方法或试剂盒中,作为一种优选方式,所述的恶性肿瘤为肉瘤、肺癌、淋巴瘤。作为更进一步的优选实施方式,所述的恶性肿瘤为肉瘤。作为更进一步的优选实施方式,所述的肉瘤选自软组织肉瘤、血管肉瘤和未分化的多态肉瘤。在更进一步的优选的实施方式中,所述的软组织肉瘤是液泡状软组织肉瘤。作为更进一步的优选实施方式,所述的恶性肿瘤为淋巴瘤。作为更进一步的优选实施方式,所述的淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。作为更进一步的优选实施方式,所述肺癌为非小细胞肺癌。
本发明所述的用途、方法及试剂盒中,所述抗PD-1抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中,所述抗PD-1抗体特异性结合PD-1,阻断PD-L1和/或PD-L2与PD-1结合。在某些实施方案中,所述抗PD-1抗体特异性结合PD-L1或/和PD-L2,阻断PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合。
在一个或多个实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含至少一个以下的互补决定区(CDR),所述的互补决定区选自SEQ ID NO:1、2、3、4、5或6。
在一个或多个实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含的轻链互补决定区(LCDR)如SEQ ID NO:1、2、3所示。
在一个或多个实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含的重链互补决定区(HCDR)如SEQ ID NO:4、5、6所示。
在一个或多个实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含的轻链互补决定区(LCDR)如SEQ ID NO:1、2、3所示,和重链互补决定区(HCDR)如SEQID NO:4、5、6所示。
在一个或多个实施方式中,抗PD-1抗体包含轻链可变区(VL)和/或重链可变区(VH),其中,VL如SEQ ID NO:7所示,VH如SEQ ID NO:8所示。
在一个或多个实施方式中,抗PD-1抗体是包含轻链和/或重链的抗PD-1抗体,且轻链包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列,重链包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。
在一个或多个实施方式中,抗PD-1抗体选自nivolumab、pembrolizumab、toripalimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab、Cemiplimab或其组合。
在一个或多个实施方式中,抗PD-1抗体为单克隆抗体或其抗原结合片段。
在本发明所述的用途、方法或试剂盒的一个或多个实施方案中,所述抗PD-1抗体为toripalimab或其抗原结合片段,所述肿瘤为肉瘤,或者为肺癌(包括非小细胞肺癌),或者为淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)。优选地,所述肿瘤为软组织肉瘤(如液泡状软组织肉瘤),或者为血管肉瘤,或者为未分化的多态肉瘤。优选地,所述肿瘤的免疫组化检测结果(即PD-L1和或CD8 T细胞)如前文任一实施方案所述。
本发明第四方面提供一种用于预测抗PD-1抗体***患者的疗效的方法,其包括检测患者是否具有基因ASPSCR1-TFE3融合,其中,不存在所述基因ASPSCR1-TFE3融合表明所述肿瘤患者适于用抗PD-1抗体进行治疗。
在一个或多个实施方案中,所述的肿瘤患者为实体瘤患者。作为一个或多个优选的实施方式,所述的肿瘤患者为软组织肉瘤、血管肉瘤、未分化的多态肉瘤患者。在一个或多个具体的实施方案中,所述的肿瘤患者为液泡状软组织瘤患者。
附图说明
图1:根据RECIST v1.1评估肿瘤瘤负荷与基线相比的最大变化(n=22),(A)淋巴瘤(n=11)/IWG 2007;(B)条形图的长度表示靶病变的最大减少或最小增加,未确认的部分反应被归类为稳定的疾病;(C)个体病人的药物暴露,临床应答和临床事件的时间。其中,实体瘤瘤负荷:靶病灶直径之和(RECISTv1.1标准);淋巴瘤瘤负荷:靶病灶直径平方之和(IWG2007标准)。
图2:RECIST v1.1对实体瘤的持续反应时间(n=5)和IWG 2007对淋巴瘤的持续反应时间(n=10)。
图3:(A))对实体瘤采用RECIST v1.1标准判断的无进展生存期(n=22),对淋巴瘤采用IWG 2007标准判断的无进展生存期(n=11);(B)用RECIST v1.1判断肉瘤和非小细胞肺癌患者的无进展生存期。
图4:(A)实体瘤(22例)和淋巴瘤(11例)患者的总生存期;(B)肉瘤和非小细胞肺癌患者的总生存期。
图5:toripalimab在晚期或复发性恶性肿瘤患者中的临床I期研究。
图6:静脉滴注不同剂量的toripalimab后CD3+CD45RA-T细胞、CD3+CD8-CD45RA-T细胞受体占位率(%)-时间变化曲线。
图7:静脉滴注不同剂量的toripalimab后CD3+CD45RA-、CD3+CD8-CD45RA-上细胞受体以调控-时间变化曲线。
具体实施方式
本发明涉及恶性肿瘤的治疗方法。本发明的方法包括向有需要的患者施用抗PD-1抗体或其抗原结合片段。本发明所述的恶性肿瘤包括液泡状软组织肉瘤、血管肉瘤、未分化的多态肉瘤以及淋巴瘤。
术语
为了更易于理解本发明,下文具体定义某些科技术语。除非本文中别处另有明确说明,否则本文所用的科技术语皆具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常所了解的含义。
“施用”、“给与”及“处理”是指采用本领域技术人员已知的各种方法或递送***中的任意一种将包含治疗剂的组合物引入受试者。抗PD-1抗体的给药途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜、脊髓或其他胃肠外给药途径,比如注射或输注。“胃肠外给药”是指除了肠内或局部给药以外的通常通过注射的给药方式,包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、损伤内、囊内、框内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜内和胸骨内注射和输注以及经体内电穿孔。
本文所述的“不良反应”(AE)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意的或不期望的迹象、症状或疾病。例如,不良反应可能与在响应治疗时免疫***的激活或免疫***细胞的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE,并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。
术语“受试者”包括任何生物体,优选动物,更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、兔等),且最优选的是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换使用。
本文所述的“抗体”是指能达到期望的生物活性或结合活性的任何形式的抗体。因此,它以最广泛含义使用,但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人源化全长人抗体、嵌合抗体及骆驼话单一结构域抗体。其特异性结合抗原并包含通过二硫键互连的至少两条重(H)和两条轻(L)链,或其抗原结合片段。每条重链包含重链可变区(VH)和重链恒定区,重链恒定区包含三个恒定结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(VL)和轻链恒定区,轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH和VL区可进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区,其散布于更为保守的称为框架区(FR)的区域。一般而言,自N末端至C末端,轻链及重链可变结构域二者皆包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。通常是根据如下的定义将氨基酸分配至每一个结构域的:Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,Kabat等人;National Institutes of Health,Bethesda,Md.;第5版;NIH出版号91-3242(1991):Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32:1-75;Kabat等人,(1977)J.Biol.Chem.252:6609-6616;Chothia等人,(1987)J Mol.Biol.196:901-917或Chothia等人,(1989)Nature 341:878-883。
重链的羧基末端部分可定义主要负责效应子功能的恒定区。通常,人轻链分为κ链及λ链。人重链通常分为μ、δ、γ、α或ε,且将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。IgG亚类是本领域技术人员熟知的,包括但不限于IgG1、IgG2、IgG和IgG4。
术语“抗体”包括:天然存在的和非天然存在的Ab;单克隆和多克隆Ab;嵌合和人源化Ab;人或非人Ab;全合成Ab;和单链Ab。非人Ab可以通过重组方法人源化以降低其在人中的免疫原性。
除非另有明确表示,否则本文所述的“抗体片段”或“抗原结合片段”是指抗体的抗原结合片段,即保留了全长抗体的特异性结合至抗原能力的抗体片段,例如保留一个或多个CDR区的片段。抗体结合片段的实例包括但不限于Fab、Fab’、F(ab’)2及Fv片段;双链抗体;线形抗体;单链抗体分子;纳米抗体及由抗体片段形成的多特异性抗体。
“嵌合抗体”是指如下的抗体以及其片段:其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种(如人)或属于特定抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源,而链的其余部分与源自另一物种(如小鼠)或属于另一抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源,只要其表现出期望的生物活性即可。
“人抗体”是指仅包含人免疫球蛋白序列的抗体。若人抗体是在小鼠、小鼠细胞或源自小鼠细胞的杂交瘤中产生,则其可含有鼠类碳水化合物链。类似的,“小鼠抗体”或“大鼠抗体”是指仅分别包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
“人源化抗体”是指含有来自非人(如鼠类)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。此类抗体含有源自非人免疫球单边的最小序列。通常,人源化抗体将包含实质上全部的至少一个且通常两个可变结构域,其中全部或实质上全部超变环对应于非人免疫球蛋白的超变环,且全部或实质上全部FR区为人免疫球蛋白的FR区。人源化抗体任选还包括免疫球蛋白恒定区(Fc)(通常为人免疫球蛋白恒定区)的至少一部分。
术语“癌症”是指以身体中异常细胞不受控制的生长为特征的广泛的各种疾病。不受调节的细胞***、生长***和生长导致恶性肿瘤的形成,其侵入邻近组织并还可以通过淋巴***或血流转移至身体的远端部分。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、白血病、母细胞瘤及肉瘤。癌症的更特定的实例包括鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、***癌、甲状腺癌、黑色素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性神经胶质母细胞瘤、子***、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌及头颈癌。癌症的另一个实施方式包括黑色素瘤。癌症的另一特定实施例包括转移性黏膜黑色素瘤。本发明所述的癌症包括那些特征在于测试的组织样品中的PD-L1及PD-L2之一或二者表达升高者。
术语“淋巴瘤”是起源于淋巴造血***的恶性肿瘤,主要表现为无痛性***肿大,肝脾肿大,全身各组织器官均可受累,伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两类。病理学特征在霍奇金淋巴瘤为瘤组织内含有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和特异性的里-斯(Reed-Steinberg)细胞,HL按照病理类型分为结节性富含淋巴细胞型和经典型,后者包括淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。NHL发病率远高于HL,是具有很强异质性的一组独立疾病的总和,病理上主要是分化程度不同的淋巴细胞、组织细胞或网状细胞,根据NHL的自然病程,可以归为三大临床类型,即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤。根据不同的淋巴细胞起源,可以分为B细胞、T细胞和NK细胞淋巴瘤。
术语“肉瘤”多指来源于间叶组织(包括***和肌肉)的恶性肿瘤,多发生于皮肤、皮下、骨膜及长骨两端。其中,“软组织肉瘤”是来源于脂肪、筋膜、肌肉、纤维、淋巴及血管,每种都有不同的组织学、生物学特性和不一样的局部浸润、血行和淋巴转移倾向。肺转移较常见,按身体不同部位的发病几率排列为下肢、躯干、头颈、上肢,后腹膜也可出现脂肪肉瘤和纤维肉瘤。本病中老年人发病率较高,无性别差异。软组织肉瘤可发生于任何部位,约75%的病变位于四肢(最常见于大腿)。软组织肉瘤多为恶性。不同年龄肿瘤类型有所不同。“血管肉瘤”也称恶性血管内皮瘤,是由血管内皮细胞或向血管内皮细胞方向分化的间叶细胞发生的恶性肿瘤,较少见,肿瘤细胞在一定程度上具有正常内皮细胞的形态和功能特点。“液泡状软组织肉瘤(ASPS)”是一种罕见的、预后差的软组织肉瘤,其组织起源不明确、但具有特殊的组织学、分子学特征和独特的临床表现。ASPS常发生于年轻人。“未分化的多态肉瘤(UPS)”是一种起源不确定的恶性肿瘤,在软组织和骨骼中均有出现,于1961年首次被描述,主要的治疗方法包括术前和术后化疗以及手术切除。
术语“免疫治疗”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫反应的方法治疗患有疾病或具有感染或遭受疾病复发风险的受试者。受试者的“治疗”或“方法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程,或给与受试者活性剂,目的在于逆转、缓解、改善、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、严重性或复发,或与疾病相关的生化指标。
“程序性死亡受体-1(PD-1)”是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达,并且结合两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)、hPD-1的变体、同种型和物种同源物,以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的任何量的药物,所述疾病消退通过疾病症状的严重性的降低,疾病无症状期的频率和持续时间的增加,或由疾病痛苦引起的损伤或失能的预防来证明。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评价,比如在临床试验期间的人受试者中,在预测人类功效的动物模型***中,或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
药物治疗有效量包括“预防有效量”,即当单独或与抗肿瘤剂组合给与处于发展癌症风险的受试者或患有癌症复发的受试者时,抑制癌症的发展或复发的任何量的药物。
“生物治疗剂”是指在支持肿瘤维持和/或生长或抑制抗肿瘤免疫应答的任何生物途径中阻断配体/受体信号传导的生物分子,例如抗体或融合蛋白。
除非另有明确表示,否则本文所用的“CDR”是指免疫球蛋白可变区是使用Kabat编号***定义的互补决定区。
“治疗性抗PD-1单克隆抗体”是指特异性结合至在某些哺乳动物细胞表面上表达的特定PD-1的成熟形式的抗体。成熟的PD-1无前分泌前导序列,或叫前导肽。术语“PD-1”及“成熟的PD-1”在本文中可互换使用,且除非另有明确定义,或明确能从上下文看出,否则应理解为相同分子。
如本文所述,治疗性抗人PD-1抗体或抗hPD-1抗体是指特异性结合至成熟人PD-1的单克隆抗体。
本文所述的“框架区”或“FR”是指不包括CDR区的免疫球蛋白可变区。
“分离的抗体或其抗原结合片段”是指纯化状态且在该情况下所指定的分子实质上不含有其他生物分子,诸如核酸、蛋白质、脂质、碳水化合物或其他材料(诸如细胞碎片或生长培养基)。
“患者”、“病人”或“受试者”是指需要医疗方法或参与临床试验、流行病学研究或用作对照的任意单一受试者,包括人及哺乳动物,比如马、牛、狗或猫。
在以下段落中,进一步详细描述本发明的各个方面。
抗PD-1抗体
“PD-1抗体”是指结合PD-1受体,阻断表达于癌细胞上的PD-L1与表达于免疫细胞(T、B、NK细胞)上的PD-1结合且优选也能阻断表达于癌细胞上的PD-L2与表达于免疫细胞上的PD-1结合的任何化学化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名词或同义词包括:对于PD-1而言有PDCD1、PD1、CD279及SLEB2;对于PD-L1而言有PDCD1L1、PDL1、B7-H1、B7H1、B7-4、CD274及B7-H;且对于PD-L2而言有PDCD1L2、PDL2、B7-DC及CD273。在治疗人个体的任何本发明治疗方法、药物及用途中,PD-1抗体阻断人PD-L1与人PD-1的结合,且优选阻断人PD-L1和PD-L2二者与人PD1结合。人PD-1氨基酸序列可见于NCBI基因座编号:NP_005009。人PD-L1及PD-L2氨基酸序列可分别见于NCBI基因座编号:NP_054862及NP_079515。
本文中,当提及“抗PD-1抗体”时,除非另有说明或描述,否则该术语包括其抗原结合片段。
可用于本发明所述的任何用途、方法及试剂盒的抗PD-1抗体包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段,其特异性结合至PD-1,且优选特异性结合至人PD-1。mAb可以为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体,且可包括人恒定区。在一些实施方式中,恒定区是选自人IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恒定区组成的组,且在优选实施方式中,恒定区是人IgG4恒定区。
在本发明所述的用途、方法及试剂盒的任意一个实施方式中,PD-1抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段,其包含:(a)轻链CDR为SEQ ID NO:1、2和3所示的氨基酸,及重链CDR为SEQ ID NO:4、5和6所示的氨基酸。
在本发明所述的用途、方法及试剂盒的任意一个实施方式中,PD-1抗体是特异性结合至人PD-1且包含:(a)包含SEQ ID NO:7的轻链可变区,及(b)包含SEQ ID NO:8的重链可变区的单克隆抗体。
在本发明所述的用途、方法及试剂盒的任意一个实施方式中,PD-1抗体是特异性结合至人PD-1且包含:(a)包含SEQ ID NO:9的轻链,及(b)包含SEQID NO:10的重链的单克隆抗体。
在本发明所述的用途、方法及试剂盒的任意一个实施方式中,PD-1抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段。下表A提供了用于本发明所述的用途、方法及试剂盒中的示例性抗PD-1抗体mAb的氨基酸序列:
表A:示例性抗人PD-1抗体的轻重链CDR
结合至人PD-1且可用于本发明所述的用途、方法及试剂盒的抗PD-1抗体的实施例阐述于WO2014206107中。在本发明所述的用途、方法及试剂盒中可用作抗PD-1抗体的人PD-1mAb包括WO2014206107中描述的任意一个抗PD-1抗体,包括:特瑞普利单抗(Toripalimab)(一种具有WHO Drug Information(第32卷,第2期,第372-373页(2018))中所述的结构且包含序列SEQ ID NO:9和10所示的轻链及重链氨基酸序列的人源化IgG4 mAb)。在某些实施方案中,可用于本发明所述的用途、方法及试剂盒的抗PD-1抗体还包括FDA已经批准的Nivolumab和Pembrolizumab。
在某些实施方案中,可用于本发明所述的用途、方法及试剂盒的抗PD-1抗体也包括特异性结合PD-L1以阻断PD-L1与PD-1结合的抗PD-L1单克隆抗体,如atezolizumab、avelumab和durvalumab。
如本文所述的“PD-L1”表达或“PD-L2”表达是指细胞表面上的特定PD-L蛋白质或细胞或组织内的特定PD-L mRNA的任何可检测的表达水平。PD-L蛋白质表达可利用诊断性PD-L抗体在肿瘤组织切片的IHC分析中或通过流式细胞术检测。或者,肿瘤细胞的PD-L蛋白质表达可通过PET成像使用特异性结合至期望PD-L靶标(比如PD-L1或PD-L2)的结合剂检测。
用于在肿瘤组织切片的IHC分析中定量PD-L1蛋白质表达的方法,参见以下但不限于Thompson,R.H.等人,PNAS 101(49):17174-17179(2004);Taube,J.M.等人,Sci TranslMed 4,127ra37(2012);及Topalian,S.L.等人,New Eng.J.Med.366(26):2443-2454(2012)等。
一种方法采用PD-L1表达呈阳性或阴性的简单二元终点,其中阳性结果用显示细胞表面膜染色的组织学证据的肿瘤细胞百分比来定义。将肿瘤组织切片计数为总肿瘤细胞的至少1%定义为PD-L1表达呈阳性。
在另一方法中,在肿瘤细胞中以及在浸润免疫细胞中定量肿瘤组织切片中的PD-L1表达。将展现膜染色的肿瘤细胞及浸润免疫细胞的百分比单独的定量为<1%、1%至50%,及随后的50%直至100%。对于肿瘤细胞,若评分<1%,则将PD-L1表达计数为阴性,若评分≥1%则为阳性。
在一些实施方式中,基于与由适当对照的PD-L1表达水平的比较,由恶性细胞和/或由肿瘤内的浸润免疫细胞的PD-L1表达水平测定为“过表达”或“升高”。比如,对照PD-L1的蛋白质或mRNA表达水平可为相同类型的非恶性细胞中或来自匹配正常组织的切片中定量的水平。
如本文所述的“RECIST 1.1疗效标准”是指Eisenhauver等人、E.A.等人,Eur.JCancer 45:228-247(2009)基于所测量反应的背景针对靶标损伤或非靶标损伤所述的定义。
术语“ECOG”评分标准,是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标。ECOG体力状况评分标准记分:0分、1分、2分、3分、4分和5分。评分为0是指活动能力完全正常,与起病前活动能力无任何差异。评分为1是指能自由走动及从事轻体力活动,包括一般家务或办公室工作,但不能从事较重的体力活动。
“持续应答”是指在停止用本文所述治疗剂或组合方法后的持续治疗效应。在一些实施方式中,持续应答具有至少与治疗持续时间相同或为治疗持续时间的至少1.5,2.0,2.5或3倍的持续时间。
“组织切片”是指组织样品的单一部分或片,比如从正常组织或肿瘤的样品切割的组织薄片。
本文所述的“治疗”癌症是指向患有癌症或经诊断患有癌症的受试者采用本文所述治疗方案(如施用抗PD-1抗体与VEGFR抑制剂的组合方法)以达到至少一种阳性治疗效果(比如,癌症细胞数目减少、肿瘤体积减小、癌细胞浸润至周边器官的速率降低或肿瘤转移或肿瘤生长的速率降低)。癌症中的阳性治疗效果可以多种方式测量(参见W.A.Weber,J.Nucl.Med.,50:1S-10S(2009))。比如,关于肿瘤生长抑制,根据NCI标准,T/C≦42%是抗肿瘤活性的最小水平。认为T/C(%)=经***体积中值/对照肿瘤体积中值×100。在一些实施方式中,通过本发明的组合达到的治疗效果是PR、CR、OR、PFS、DFS及OS中的任一个。PFS(也叫“至肿瘤进展的时间”)是指治疗期间及之后癌症不生长的时间长度,且包括患者经历CR或PR的时间量以及患者经历SD的时间量。DFS是指治疗期间及之后患者仍无疾病的时间长度。OS是指与初始或未经治疗的个体或患者相比预期寿命的延长。在一些实施方式中,对本发明组合的应答是PR、CR、PFS、DFS、OR或OS中的任一个,其使用RECIST 1.1疗效标准评定。有效治疗癌症患者的本发明组合的治疗方案可根据多种因素(比如患者的疾病状态、年龄、体重及方法激发受试者的抗癌反应的能力)而变。尽管本发明的实施方式可不在每个受试者中达到有效的阳性治疗效果,但在统计学上显著数目的受试者中应有效并达到了阳性治疗效果。
术语“给药方式”、“给药方案”可互换使用,是指本发明组合中每一治疗剂的使用剂量及时间。
“肿瘤”在应用于经诊断患有或怀疑患有癌症的受试者时是指任何大小的恶性或潜在恶性的赘生物或组织块,且包括原发性肿瘤及继发性赘生物。实体瘤通常不含有囊肿或液体区域的组织的异常生长或块。不同类型的实体瘤针对形成其的细胞类型来命名。实体瘤的例子有肉瘤、癌及淋巴瘤。血液癌通常不会形成实体瘤。
“肿瘤负荷”是指分布于整个体内的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指整个体内的癌细胞的总数目或肿瘤的总大小。肿瘤负荷可通过现有技术中已知的多种方法测定,比如在肿瘤自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用成像技术(比如超声、骨扫描、计算层析X射线照相术(CT)或磁共振成像(MRI)扫描)测量其尺寸。
术语“肿瘤大小”是指肿瘤的总大小,其可测量为肿瘤的长度及宽度。肿瘤大小可通过现有技术中已知的多种方法测定,例如在肿瘤自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用成像技术(比如骨扫描、超声、CT或MRI扫描)测量其尺寸。
术语“免疫组化(IHC)”是指利用抗原与抗体特异性结合的原理,通过化学反应使标记抗体的显色剂(荧光素、酶、金属离子、同位素)显色来确定组织细胞内抗原(多肽和蛋白质),并对其进行定位、定性及相对定量的研究的方法。本发明的一些实施方式中,在利用抗PD-1抗体治疗之前,对受试者的肿瘤组织样品进行PD-L1或/和CD8+T细胞检测,所述检测使用罗氏的抗人PD-L1抗体SP142(CatNo:M4422),或CD8抗体(克隆4B11,Cat#MCA 1817T)进行染色实验。在一些实施方式中,肿瘤细胞的膜染色强度≥1%被定义为PD-L1阳性。
药物组合物及剂量
本发明所述的治疗剂可以构成药物组合物,比如含有本文所述抗PD-1抗体或/和该抗PD-1抗体以外的其他抗癌剂以及其他药学上可接受的载体的药物组合物。如本发明所述,“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。优选的,适用于含有抗PD-1抗体的组合物的载体适合于静脉内、肌内、皮下、胃肠外、脊椎或表皮施用,比如通过注射或输注,而用于含有其他抗癌剂的组合物的载体适合于胃肠外施用,比如口服。本发明的药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水、非水载体、和/或佐剂比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
调整给药方案以提供最佳所需的反应,比如最大治疗反应和/或最小不良效果。对于抗PD-1抗体,包括与另一抗癌剂组合时的施用,剂量范围可为约0.01至约20mg/kg,约0.1至约10mg/kg个体体重,优选约1至约10mg/kg个体体重,或120mg、240mg、360mg、480mg固定剂量。例如,剂量可以是约0.1,约0.3,约1,约2,约3,约5,或约10mg/kg个体体重。通常设计给药方案以实现这样的暴露,其导致基于Ab的典型药代动力学特性的持续受体占用(RO)。代表性的给药方案可能为约每周一次,约每两周一次,约每三周一次,约每四周一次,约一个月一次,或更长一次施用。在一些实施方式中,约每两周一次向个体施用抗PD-1抗体。
本发明的方法
本发明涉及治疗癌症患者的方法,包括向癌症患者施用治疗有效量的抗PD-1抗体和任选的除抗PD-1抗体外的其他抗癌剂。在某些实施方案中,适用于本发明方法进行治疗的淋巴瘤患者优选是外周血中PD-L1检测为阳性;或外周血中CD8 T细胞为阳性的;或外周血中PD-L1和CD8 T细胞均为阳性。在某些实施方案中,适用于本发明方法进行治疗的肉瘤患者优选是外周血中PD-L1检测为阳性的;或外周血中CD8 T细胞为阳性的;或外周血中PD-L1和CD8 T细胞均为阳性的。
在某些实施方案中,本发明提供治疗患有软组织肉瘤的个体/患者的方法。在一些实施方式中,本发明包括治疗液泡状软组织肉瘤或患有液泡状软组织肉瘤个体的方法。在一些实施方式中,所述方法包括向个体施用治疗有效剂量的作为特异性结合PD-1受体并抑制PD-1活性的Ab或其抗原结合片段的抗癌剂。在一些实施方式中,本发明包括治疗血管肉瘤或患有血管肉瘤个体的方法。在一些实施方式中,所述方法包括向个体施用治疗有效剂量的作为特异性结合PD-1受体并抑制PD-1活性的Ab或其抗原结合片段的抗癌剂。在一些实施方式中,本发明包括治疗未分化的多态肉瘤(UPS)或患有未分化的多态肉瘤(UPS)个体的方法。在一些实施方式中,所述方法包括向个体施用治疗有效剂量的作为特异性结合PD-1受体并抑制PD-1活性的Ab或其抗原结合片段的抗癌剂。
适用于本发明的方法中的抗PD-1抗体
适用于本发明的方法中的抗体PD-1抗体是以高特异性和亲和力结合PD-1,阻断PD-L1/2与PD-1的结合,并抑制PD-1信号转导达到的免疫抑制效果。在任何本文公开的治疗方法中,抗PD-1抗体包括结合PD-1受体并在抑制配体结合和上调免疫***方面表现出类似完整Ab的功能特性的抗原结合部分或片段。在一些实施方式中,适用于本发明方法的抗PD-1抗体或其抗原结合片段如前文任一实施方案所述。在一些实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段为与特瑞普利单抗交叉竞争结合人PD-1的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在其他的实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段是嵌合、人源化或人Ab或其抗原结合片段。在用于治疗人个体的某些实施方式中,所述的Ab为人源化Ab。
在一些实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在一些实施方式中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段的IgG4重链恒定区的序列包含S228P突变,其用IgG1同种型抗体的相应位置处通常存在的脯氨酸残基替代铰链区中的丝氨酸残基。在包括施用抗PD-1抗体的本文描述的任何治疗方法的某些实施方式中,所述的抗PD-1抗体选自WO2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48;优选地,所述抗PD-1抗体是特瑞普利单抗;优选地,所述基本是本文任一实施方案所述的肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)和淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤),更优选为软组织肉瘤(如液泡状软组织肉瘤)、血管肉瘤和未分化的多态肉瘤。
本发明还包括预测抗PD-1抗体***患者的疗效的方法,其包括检测患者是否具有基因ASPSCR1-TFE3融合,其中,不存在所述基因ASPSCR1-TFE3融合表明所述肿瘤患者适于用抗PD-1抗体进行治疗。可采用常规的方法检测患者是否具有ASPSCR1-TFE3融合。所述肿瘤患者为实体瘤患者,优选为肉瘤患者,如软组织肉瘤、血管肉瘤或未分化多态肉瘤患者,更优选为液泡状软组织瘤患者。
缩略语
贯穿于本发明的说明书及实施例中,使用以下缩略语:
CDR 互补决定区
DFS 无疾病生存
FR 框架区
IgG 免疫球蛋白G
OR 总体应答
ORR 客观缓解率
OS 总生存
PD 疾病进展
PFS 无进展生存
PR 部分应答
CR 完全应答
SD 疾病稳定
DLT 剂量限制性毒性
MTD 最大耐受剂量
AE 不良事件
Q2W 每两周一个剂量
Q3W 每三周一个剂量
IRC 独立审查委员会
TRAE 与治疗相关的不良反应
SAE 严重不良反应
UPS 未分化的多态肉瘤
ASPS 液泡状软组织肉瘤
HL 霍奇金淋巴瘤
NSCLC 非小细胞肺癌
HNSCC 头颈部鳞状细胞癌
UC 尿路上皮癌
NPC 鼻咽癌
IGW international working group of clinicians国际临床医生工作组
本发明通过以下实施例进一步阐述,但所述实施例不应被解释为限制本发明。整个申请中引用的所有参考文献的内容通过引用的方式明确并入本文。
实施例
实施例1:抗PD-1抗体单用治疗恶性肿瘤的临床研究
主要入组标准:符合条件的受试者必须(1)年龄为18到65周岁,(2)患有晚期或复发性恶性肿瘤,(3)经过标准全身治疗后难以治愈,(4)ECOG评分为0或1,(5)无癌性脑膜炎、活动性结核病、自身免疫性疾病史或持续感染史,(6)四周内未接受过任何***性治疗,(7)两周内未接受过全身类固醇药物、小手术或酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗。
受试者必须是按RECIST v 1.1标准有可评估病灶,不允许同时使用抗肿瘤药物治疗、不允许或使用过抗CTLA4、抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2抗体治疗。
受试药物:抗PD-1抗体toripalimab(WO2014206107)。
本试验使用的抗PD-1抗体剂量为:1mg/kg,3mg/kg和10mg/kg,每两周静脉注射一次(Q2W)。
临床设计:
这是一个单臂,临床I期试验(NCT02836834)。该研究用以评价抗PD-1抗体用于治疗晚期或复发性恶性肿瘤患者的安全性和抗肿瘤活性。
从2016年8月3日到2017年6月23日,共有33名转移性或复发性癌症患者纳入研究,包括12个液泡状软组织肉瘤(ASPS),11个淋巴瘤,7个非小细胞肺癌(NSCLC),1例头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、1例尿路上皮癌(UC)、1例鼻咽癌(NPC)(具体见表1)。淋巴瘤亚组包括9例霍奇金淋巴瘤(HL)和2个非霍奇金淋巴瘤。
A组:剂量递增组,纳入9名患者,1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg剂量给药组各3例。
B组:剂量扩大组,纳入24名患者,分别给药1mg/kg(n=4),3mg/kg(n=16)和10mg/kg(n=4),两周一次,具体见表1。19男性和14名女性被纳入,平均年龄32岁(范围21-65岁)。病人严重预处理的中位数为3个先前的***治疗。18名(55%)患者接受了三种或更多的治疗。
患者接受了平均数为3线的前期***治疗,18名(55%)患者接受了三线或更多线的预先治疗。
表1:入组受试者的人口学统计数据
除非另有说明,否则数据均为n(%)。
1.1安全性研究:
截止到2019年11月15日,患者接受的特瑞普利单抗的平均数为16剂(范围:3至72剂)。特瑞普利单抗耐受性良好,未观察到剂量限制性毒性(DLT)。33名(100%)患者都经历了至少一次与治疗相关的不良反应(表2)。最常见的不良反应见表3。6名(18%)患者经历了3级或以上的不良反应,包括AST升高(3级)、肌酸激酶升高(3级)、疲劳(3级)、呼吸困难(3级)、运动障碍(4级)(表4)。治疗相关严重不良反应(SAE)发生4例(12.1%)。导致死亡的有2例,其中1例为2级间质性肺病,1例为3级呼吸困难合并肺部感染。4例(12.1%)患者因不良反应而永久停药,1例(3.0%)患者延迟治疗。本研究未发生输液反应。12例(36.4%)患者发生免疫相关不良反应(irAE),均为1级或2级(见表5)。可见,特瑞普利单抗在无DLTs的患者中耐受性良好,最高剂量可达10mg/Kg Q2W,并且未发现新的安全信号。
表2:三个剂量组的治疗相关不良反应(TRAE)
表3:所有受试者(n=33)中常见的(≥10%)与特瑞普利单抗治疗相关的不良反应
表4:3级或3级以上治疗相关的不良反应
表5:免疫相关不良反应
n(%) | 所有 | 1级 | 2级 | 3级 | 4级 | 5级 |
免疫相关不良反应(irAE) | 12(36.4) | 11(33.3) | 1(3.0) | 0 | 0 | 0 |
皮疹 | 3(9.1) | 3(9.1) | 0 | 0 | 0 | 0 |
瘙痒 | 3(9.1) | 3(9.1) | 0 | 0 | 0 | 0 |
甲状腺功能减退 | 3(9.1) | 3(9.1) | 0 | 0 | 0 | 0 |
甲状腺功能亢进 | 2(6.1) | 2(6.1) | 0 | 0 | 0 | 0 |
间质性肺病 | 2(6.1) | 1(3.0) | 1(3.0) | 0 | 0 | 0 |
高血糖 | 1(3.0) | 1(3.0) | 0 | 0 | 0 | 0 |
1.2抗肿瘤活性研究:
截至2019年11月15日,有12名患者死亡,3名患者失访,13名患者停止治疗,5名患者继续研究。3例CR患者(2例HL和1例ASPS)和1例稳定PR患者(HL)在维持CR或PR 6个月以上后自愿中断治疗。
在经RECIST v1.1评估的22名实体瘤患者中,1人完全缓解、4人部分缓解和13人疾病稳定(见表6)。实体瘤整体ORR为22.7%(95%CI 7.8-45.4),DCR为81.8%(95%CI 59.7-94.8)(图1A)。在11例淋巴瘤患者中,整体ORR和DCR均为90.9%(95%CI 58.7-99.8)(图1B)。持续应答的5人(2例ASPS和3例HL)DCR中位数为21.5个月,分别为16.6+、22.4+、22.8+、23.4+和25.1+个月(图1C)。实体瘤的DOR中位数为21.5个月,而淋巴瘤未达到DOR中位数(图2)。
表6:研究员每8周根据RECIST v1.1对实体瘤和根据IWG 2007对淋巴瘤进行临床反应评估
33例患者中,PFS中位数为7.1个月(95%CI 4.1-12.9)。22例实体瘤中,PFS中位数为5.7个月,11例淋巴瘤中,PFS中位数为8.3个月。ASPS和NSCLC患者的PFS中位数分别为11.1和3.8个月(图3)。总人数和淋巴瘤亚组未达到OS中位数。实体瘤的OS中位数为34.7个月(95%CI 16.1-NE),而ASPS和NSCLC的OS中位数分别为34.7个月和6.6个月(图4)。可见,在淋巴瘤和ASPS扩增组中观察到有前途和持久的抗肿瘤活性。
1.3药代动力学
单次静脉注射1、3、10mg/kg,特瑞普利单抗在6小时内达到血清浓度峰值(Cmax)。所有三个剂量组在单次注射后第56天仍然可检测到特瑞普利单抗。1、3和10mg/kg剂量组平均血清半衰期分别为7.7、8.0和14.2天(见表7)。连续6次剂量后,特瑞普利单抗累计倍数分别为1.7、1.8和2.6。两周一次多剂量注射1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg后测定血清半衰期分别为10.7、12.1、20.1天(见表8)。
表7:单次静脉注射特瑞普利单抗56天后的药代动力学特征
PK参数 | 1mg/kg(n=3) | 3mg/kg(n=3) | 10mg/kg(n=3) |
T<sub>1/2</sub>(h) | 185±129 | 193±52 | 340±98 |
T<sub>max</sub>(h) | 0.5-2 | 0.5-6 | 0-2 |
C<sub>max</sub>(μg/mL) | 17.9±2.6 | 54.0±13.0 | 211.3±32.0 |
CL(mL/h/kg) | 0.26±0.06 | 0.25±0.06 | 0.13±0.01 |
Vd(mL/h/kg) | 64.6±31.4 | 65.8±10.3 | 65.5±22.6 |
AUC<sub>0-t</sub>(μg·h/mL) | 3781±726 | 12452±2494 | 70244±7242 |
AUC<sub>0-inf</sub>(μg·h/mL) | 3944±976 | 12617±2590 | 75806±4373 |
MRT<sub>inf</sub>(h) | 325±162 | 284±33 | 499±117 |
表8:两周一次多次静脉注射特瑞普利单抗56天后的药代动力学特征
对于1mg/kg,3mg/kg和10mg/kg的患者,多剂量注射特瑞普利单抗的稳态浓度分别为8.5±2.6,34.5±10.0和195.8±104.6μg/mL。通过竞争性ELISA分析测得特瑞普利单抗阻断作用的IC50为3nmol/L(~0.5μg/mL)。因此,1mg/kg Q2W方案将有可能维持外周血中T细胞上PD-1受体的完全占位。可见,特瑞普利单抗的暴露具有剂量依赖性和非线性的特征。特瑞普利单抗多剂量注射:1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg,其血清半衰期分别为10.7,12.1,20天。
1.5药效学
在三个剂量组中,特瑞普利单抗在首次注射后与活化的T淋巴细胞上的PD-1结合,在整个研究期间,大多数患者保持全部的PD-1受体占位(>80%)。特瑞普利单抗对淋巴细胞亚群的频率和激活状态没有显著影响。
1.6免疫原性
从33例患者中获得171个ADA样本。在给药后的不同时间点,仅从3名患者中获得3个样本,检测出抗特瑞普利单抗阳性。然而,未发现连续的ADA阳性样本,且3例ADA阳性患者中均未加速特瑞普利单抗的清除,表明缺乏中和活性。
1.7生物标记物与临床疗效相关性研究
18例患者肿瘤活检标本,其中4例为霍奇金淋巴瘤(HL),14例为实体瘤。采用免疫组化双染色法检测PD-L1和CD8的表达。4例HL患者均为PD-L1和CD8阳性。实体瘤中57.1%(8/14)的患者其PD-L1阳性,28.6%(4/14)的患者其CD8为阳性。所有CD8+患者其PD-L1也呈阳性。在14例实体肿瘤患者中,PD-L1阳性患者的ORR(50%对0%)和mPFS(10.8个月对3.2个月)在数值上优于PD-L1阴性患者,但差异无统计学意义,可能是由于样本量有限。
本研究首次进行了PD-1免疫检查点抑制剂对液泡状软组织肉瘤的安全性及临床疗效的研究,通过荧光原位杂交技术(Fluorescence in situ hybridization,FISH技术)对12例液泡状软组织肉瘤患者进行染色体检测,发现液泡状软组织肉瘤患者的X染色体和17号染色体之间频繁发生染色体易位,从而产生了新的融合基因ASPSCR1-TFE3,这种易位事件预示着液泡状软组织肉瘤具有采用免疫检查位点阻断剂进行治疗的潜力,本研究中,toripalimab对于12例ASPS患者具有令人鼓舞的ORR(25%)和DCR(91.7),其中包括1例CR和2例PR,且mPFS和mOS分别为11.1个月和34.7个月。
分析实体瘤患者的其他生物标志物或亚组与临床疗效的相关性包括年龄、性别、基线ECOG评分和先前的治疗路线。所有因素与临床疗效无显著相关性。
实施例2:抗PD-1抗体治疗晚期或复发性性淋巴瘤患者的临床试验
主要入组标准:符合条件的受试者必须(1)年龄为18到70周岁,(2)组织学或细胞病理学确证的经典霍奇金淋巴瘤或B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者,(3)复发、难治或进展,目前无标准治疗,(4)ECOG评分为0或1,(5)距离末次全身化疗用药必须超过4周,距离末次放疗必须超过4周,按照具有免疫抑制作用的剂量应用的全身用药必须已经停药至少4周,既往抗肿瘤生物治疗至少完成4周,6)受试者必须是按RECIST v 1.1标准必须至少具有一个可测量的病灶。
排除标准:(1)既往患有其他恶性肿瘤的受试者(除已治愈的宫颈原位癌和皮肤基底细胞癌外),(2)有中枢神经***转移的受试者,(3)以前用过抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗CTLA-4抗体治疗的,(4)接受过CAR-T细胞治疗的。受试者分布筛选流程见图5所示。
受试药物:抗PD-1抗体toripalimab(WO2014206107)。
本试验使用的抗PD-1抗体为:1mg/kg,3mg/kg和10mg/kg三个剂量组,按照3+3原则递增,每两周静脉滴注一次(Q2W)。入组受试者人口学具体见表9所示。病例组织学诊断1mg/kg剂量组有2例(50.0%)经典霍奇金淋巴瘤,2例(50.0%)弥漫性大B淋巴瘤;3mg/kg剂量组有1例(33.3%)经典霍奇金淋巴瘤,2例(66.7%)弥漫性大B淋巴瘤;10mg/kg剂量组有5例(83.3%)经典霍奇金淋巴瘤,1例(16.7%)弥漫性大B淋巴瘤。按淋巴瘤的Ann Arbor分期标准,1mg/kg剂量组有1例(25.0%)I期,2例(50.0%)II期;1例(25.0%)分期不详;3mg/kg剂量组有1例(33.3%)II期,2例(66.7%)IV期;10mg/kg剂量组有3例(50.0%)II期,3例(50.0%)IV期。具体病理学检查结果见表10。
表9:入组受试者人口学特征
受试者编号 | 剂量组 | 年龄(岁) | 性别 | 基线身高(cm) | 基线体重(kg) | 基线ECOG评分 |
JS001-01002 | 1mg/kg | 41 | 女 | 168 | 75.8 | 0分 |
JS001-01005 | 1mg/kg | 26 | 女 | 150 | 45.7 | 1分 |
JS001-01007 | 1mg/kg | 37 | 男 | 159 | 55.6 | 1分 |
JS001-01011 | 1mg/kg | 28 | 女 | 163 | 49.3 | 1分 |
JS001-01012 | 3mg/kg | 31 | 女 | 165 | 67.7 | 0分 |
JS001-01014 | 3mg/kg | 32 | 女 | 160 | 50.4 | 1分 |
JS001-01015 | 3mg/kg | 28 | 男 | 172 | 64.3 | 0分 |
JS001-01017 | 10mg/kg | 30 | 女 | 166 | 57.1 | 0分 |
JS001-01018 | 10mg/kg | 23 | 男 | 177 | 101.1 | 0分 |
JS001-01019 | 10mg/kg | 25 | 女 | 169 | 56.4 | 1分 |
JS001-01021 | 10mg/kg | 34 | 女 | 157 | 66.7 | 0分 |
JS001-01022 | 10mg/kg | 40 | 男 | 174 | 75.9 | 0分 |
JS001-01024 | 10mg/kg | 42 | 女 | 163 | 56.9 | 0分 |
注:身高和ECOG评分的基线为筛选期,体重的基线为第一次用药第0天。
表10:入组受试者病理学检测结果
临床设计:
这是一个单臂,单中心、开放式、单药、多次给药、剂量递增的临床I期试验。该研究用以评价抗PD-1抗体在晚期淋巴瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学。
给药方案:
从2017年9月6日到2018年12月2日,共有13名晚期或复发性淋巴瘤患者纳入研究,受试者顺序进入由低到高的3个剂量组,1mg/kg→3mg/kg→10mg/kg,其中1mg/kg剂量组3例,3mg/kg剂量组3例,10mg/kg剂量组6例,静脉滴注,给药一次后,随访观察14天;
同一剂量组中的两例受试者之间的首次给药间隔时间不得少于24小时,具体时间间隔根据受试者的筛选情况进行安排。
每位受试者每2周一次给药,试验期设置为多次用药6次。12周观察期后患者未疾病进展或者出现不可耐受的毒性反应,按病人意愿及研究者判断后,可继续维持给药,受试者进入维持给药期。用药至患者疾病进展或者出现不可耐受的毒性反应。
当前剂量组最后1例受试者第2次给药后至少随访24小时且安全性、耐受性良好,则可开始下一剂量组的第1次给药。
试验周期:
本试验为多次给药试验,试验周期共12周(84天),含12周给药留样和随访期。
受试者按照方案接受6次试验药静脉滴注,在第0、7、14、28、42、56、70、84天各进行一次安全性随访,共计8次随访。其中第0、42、84天进行肿瘤疗效评价,共计3次疗效评价(包含基线期评价)。
第1次给药时,受试者于用药前30min内(0小时),给药结束后即刻、0.5、2、6、12、24、48、96、168小时,第2、3、4、5次每次给药开始前及给药结束后即刻,第6次给药前30分钟内(0小时),药结束后即刻、0.5、2、6、12、24、48、96、168、336小时自输液对侧肘静脉取血3ml,分离血清,-70℃至-90℃冷冻保存。共计29个采血点。
其中第1次用药前,第3次用药前,第5次用药前,及第84天(末次采血)4次采血需另采3ml用于抗药抗体检测。第1次用药前,第1次用药后24小时,第2,3,4次用药前及末次采血需另采3ml抗凝血样用于检测受体占位(RO)。
12周后仍在用药的患者进入维持治疗期,继续采集受试者的药物安全性及疗效信息,不再进行PK、RO检测,但仍需要采集血样进行ADA检测,维持治疗期用药至患者疾病进展或者出现不可耐受的毒性反应。维持给药期开始后,每2周进行一次不良反应随访,每6周进行一次安全性观察汗肿瘤疗效评估。维持治疗期随访至2018年12月2日,即末例受试者随访一年时间。
2.1安全性及耐受性研究
本研究选择1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg作为耐受性实验剂量,13位受试者在实验期间均未发生DLT事件,故本研究表明淋巴瘤患者多次静脉滴注Toripalimab的耐受性良好。
本研究中13例受试者按照NCI-CTCAE毒性分级,没有受试者发生4级和5级TEAE。1mg/kg剂量组有2例(50.0%)受试者发生最高毒性分级为1级TEAE,1例(25.0%)受试者发生最高毒性分级为2级TEAE,1例(25.0%)受试者发生最高毒性分级为3级TEAE;3mg/kg有1例(33.3%)受试者发生最高毒性分级为1级TEAE,2例(66.7%)受试者发生最高毒性分级为3级TEAE;10mg/kg剂量组有3例(50.0%)受试者发生最高毒性为1级TEAE,2例(33.3%)受试者发生最高毒性分级为2级TEAE,1例(16.7%)受试者发生最高毒性为3级TEAE。
2.2抗肿瘤活性研究
本研究分别按照淋巴瘤特有的IWG标准和免疫治疗的irRC确认标准对受试者进行药物疗效评价。疗效分析结果发现,1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg三个不同的剂量水平,对淋巴瘤都具有显著的疗效。
IWG标准最佳疗效评估,1mg/kg剂量组2例(50.0%)部分缓解,1例(25.0%)疾病稳定,1例(25.0%)疾病进展;3mg/kg剂量组2例(66.7%)部分缓解,1例(33.3%)疾病稳定;10mg/kg剂量组4例(66.7%)部分缓解,2例(33.3%)疾病稳定。1mg/kg剂量组总缓解率为50.0%[0.068,0.990],疾病控制率为75%[0.194,1.000];3mg/kg剂量组总缓解率为66.7%[0.094,1.000],疾病控制率为100%[0.292,1.000];10mg/kg剂量组总缓解率66.7%[0.223,1.000],疾病控制率为100%[0.541,1.000]。
irRC确认标准最佳疗效评估,1mg/kg剂量组1例(25.0%)部分缓解,1例(25.0%)疾病稳定,2例(50.0%)不可评价;3mg/kg剂量组1例(33.3%)部分缓解,2例(66.7%)不可评价;10mg/kg剂量组4例(66.7%)部分缓解,2例(33.3%)疾病稳定。1mg/kg剂量组总缓解率为25.0%[0.006,0.674],疾病控制率为50%[0.068,0.990];3mg/kg剂量组总缓解率为33.3%[0.008,0.867],疾病控制率为33.3%[0.008,0.867];10mg/kg剂量组总缓解率为66.7%[0.223,1.000],疾病控制率为100%[0.541,1.000]。
2.3药代动力学研究
受试者连续多次静脉滴注不同剂量(1,3,10mg/kg,每2周给药1次,共给药6次)Toripalimab(JS001)后,血清药物暴露水平随给药剂量的增加而增加。首次给药后,各剂量组t1/2均值在208h-429h之间;末次给药后,各剂量组t1/2均值在394h-434h之间。连续给药6次后,基本达到稳态水平,各剂量组蓄积因子分别为2.26±0.95,2.40±0.94和2.41±0.39,表明连续静脉滴注Toripalimab在人体内有一定的蓄积。具体各参数见表11和12。
表11:人多次静脉滴注1、3、10mg/kg JS001后的平均血药浓度(Mean±SD,μg/mL)
注:*表明由于CV%大于100%用中位数表示。
表12:多次静脉滴注1、3、10mg/kg JS001后的平均药代动力学参数
注:AUC(0-t)为AUC(0-336),#表明用范围表示。
2.4免疫原性检测实验
本研究免疫原性检测结果表明,受试者静脉滴注给予不同剂量toripalimab后,在1mg/kg的剂量组未检测到ADA;在3mg/kg剂量组中,1位受试者在第5次用药前及第84天检测到ADA,且呈连续升高趋势;在10mg/kg剂量组中,有1位受试者第1次给药前检测为阳性,信噪比接近SCP值,不排除其为统计学概率的5%假阳性。
2.5受体占位及免疫分型试验
受试者连续多次静脉滴注不同剂量(1,3,10mg/kg,每2周给药1次,共给药6次)JS001的研究结果显示:1、不同剂量组的受试者首次注射JS001后即能达到完全占位;且在研究期间,大多数受试者保持完全受体占位;2、通过全血样本的流式细胞分析发现JS001对T淋巴细胞亚群的比例没有明显影响。静脉滴注不同剂量的toripalimab后CD3+CD45RA-T细胞、CD3+CD8-CD45RA-T细胞受体占位率(%)-时间变化曲线如图6所示,静脉滴注不同剂量的toripalimab后CD3+CD45RA-、CD3+CD8-CD45RA-上细胞受体以调控-时间变化曲线如图7所示。
实施例3:抗PD-1抗体治疗肉瘤的临床研究
主要入组标准:
符合条件的受试者必须(1)年龄在18岁或以上,(2)患有晚期恶性肿瘤,(3)可通过RECIST v1.1和irRECIST标准进行评估,但对标准治疗有困难或没有标准治疗方法,ECOG评分为0或1,(4)器官或骨髓功能正常,(5)患有某些严重疾病的受试者将被排除在试验之外,同意采取有效的避孕措施,(6)先前未接受过免疫治疗,例如但不限于其他抗CTLA-4、抗PD-1或抗L1抗体,疫苗等。
受试药物:抗PD-1抗体toripalimab(WO2014206107)。
临床设计:
本试验是一项美国临床I期、多中心、开放性研究(NCT03474640)。本研究用于评价toripalimab在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性以及抗肿瘤活性。
本试验使用的抗PD-1抗体剂量为:本研究分为两个组别,A组(Part A)为剂量递增组,每两周静脉滴注一次(Q2W),该组中,28天为一个周期;B组(Part B)为剂量扩大组,每3周静脉滴注一次(Q3W),该组中,42天为一个周期。
A组:将使用3+3设计,并将3-6个受试者按80mg、240mg和480mg逐步增加剂量依次登记入组。受试者将在没有确定的进展性疾病、不可接受的毒性、撤回同意、同时发生的疾病阻止继续使用toripalimab的情况下,或研究者认为停止研究治疗对受试者最有利的情况下,接受指定的剂量Q2W(±2天)。剂量增加将继续到480mg的单位剂量,或直到确定MTD或MFD。不超过18名免疫治疗无经验的受试者(之前未接受免疫治疗,包括但不限于其他抗CTLA-4、抗PD-1或抗PD-L1抗体,疫苗除外)可能被纳入part A部分。
B组:240例患有实体瘤的受试者,这些实体瘤包括但不限于食管癌、胃癌、胆管癌、消化道和胰腺癌、肉瘤、软组织肉瘤(不包括平滑肌肉瘤)和软骨肉瘤,其他肿瘤,包括鼻咽癌和肝癌,已接受至少一种转移性治疗的患者将被纳入研究。患有微卫星不稳定性高(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)肿瘤的患者有资格入选。评估的剂量为240mg/每三周一次。
抗肿瘤活性研究:
截至2019年9月24日,toripalimab在美国进行的一项临床I期试验,共纳入90名受试者。其中3个受试者为血管肉瘤患者,3个受试者为未分化的多态肉瘤(UPS)患者。在这6例受试者中,2例血管肉瘤受试者达到部分响应,ORR为67%;1例未分化的多态肉瘤受试者部分响应,ORR为33.3%。可见,toripalimab对血管肉瘤和未分化的多态肉瘤具有显著的疗效。
其他临床研究还在进行中。
序列表
<110> 上海君实生物医药科技股份有限公司
<120> 抗PD-1抗体在治疗恶性肿瘤中的用途
<130> 200760
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Gly
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<211> 16
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
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<210> 10
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
Gln Gly Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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Ser Leu Gly Lys
450
Claims (16)
1.抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗恶性肿瘤患者的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述恶性肿瘤选自肉瘤、肺癌和淋巴瘤。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述肉瘤选自软组织肉瘤、血管肉瘤和未分化的多态肉瘤。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于,所述软组织肉瘤是液泡状软组织肉瘤(ASPS)。
5.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于,所述淋巴瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性;或所述淋巴瘤患者免疫组化检测CD8 T细胞为阳性;或所述淋巴瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性且CD8 T细胞为阳性。
7.根据权利要求2或3所述的用途,其特征在于,所述肉瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性;或所述肉瘤患者免疫组化检测CD8 T细胞为阳性;或所述肉瘤患者免疫组化检测PD-L1为阳性且CD8 T细胞为阳性。
8.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述肺癌患者免疫组化检测PD-L1为阳性;或所述肺癌患者免疫组化检测CD8 T细胞为阳性;或所述肺癌患者免疫组化检测PD-L1为阳性且CD8 T细胞为阳性。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途,其特征在于,所述的抗PD-1抗体包含如SEQ IDNO:1、2、3、4、5或6所示的互补决定区。
10.根据权利要求1-8任一项所述的用途,其特征在于,所述的抗PD-1抗体的轻链互补决定区(LCDR)如SEQ ID NO:1、2和3所示,和/或重链互补决定区(HCDR)如SEQ ID NO:4、5和6所示。
11.根据权利要求1-8任一项所述的用途,其特征在于,所述抗PD-1抗体包含轻链可变区(VL)和/或重链可变区(VH),其中,VL如SEQ ID NO:7所示,VH如SEQ ID NO:8所示。
12.根据权利要求1-8任一项所述的用途,其特征在于,所述抗PD-1抗体是包含轻链和/或重链的抗PD-1抗体,且轻链包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列,重链包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。
13.根据权利要求1-8任一项所述的用途,其特征在于,所述抗PD-1抗体选自nivolumab、pembrolizumab、toripalimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab和Cemiplimab中的一种或几种。
14.根据权利要求1-8任一项所述的用途,其特征在于,所述抗PD-1抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段。
15.一种用于预测抗PD-1抗体***患者的疗效的方法,其包括检测患者是否具有基因ASPSCR1-TFE3融合,其中,不存在所述基因ASPSCR1-TFE3融合表明所述肿瘤患者适于用抗PD-1抗体进行治疗。
16.根据权利要求17所述的方法,其特征在于,所述的肿瘤患者为实体瘤患者;优选为软组织肉瘤、血管肉瘤、未分化的多态肉瘤患者;更优选为液泡状软组织瘤患者。
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