CN115364208A - 治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者的药物及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者的药物及方法，具体涉及抗PD‑1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者或预防该患者黏膜黑色素瘤复发或远处转移的药物中的用途。本发明还涉及用于治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者或预防该患者黏膜黑色素瘤复发或远处转移的药盒。采用本发明的药物及方法能显著延长PDL1表达阳性患者的RFS，且具有较好的耐受性。

Description

治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者的药物及方法
技术领域
本发明涉及治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者的药物及方法，具体涉及抗PD-1抗体 或其抗原结合片段在制备治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者或预防该患者黏膜黑色素瘤 复发或远处转移的药物中的用途。
背景技术
虽然黏膜黑色素瘤在西方国家是一种罕见的黑色素瘤亚型，仅占所有黑色素瘤的1.4％(Lian B,Cui CL,Zhou L,et al.The natural history and patterns ofmetastases from mucosal melanoma:an analysis of 706prospectively-followedpatients.Ann Oncol 2017 28:868-873)， 但在亚洲，黏膜黑色素瘤在所有黑色素瘤压型中位列第二，约占该类病例的22.6％(Cui C,Lian B,Zhou L,et al.MultifactorialAnalysis of Prognostic Factors and Survival Rates Among 706 Mucosal MelanomaPatients.Ann Surg Oncol 2018 25:2184-2192)。相比皮肤黑色素 瘤，黏膜黑色素瘤预后极差。之前有研究表明，皮肤黑色素瘤5年总生存率(OS)约为 50-80％，但粘膜黑色素瘤仅为25％(Lian B,Cui CL,Zhou L,et al.The natural history and patterns ofmetastases from mucosal melanoma:an analysis of 706prospectively-followedpatients.Ann Oncol 2017 28:868-873；Cui C,Lian B,Zhou L,et al.MultifactorialAnalysis of Prognostic Factors and Survival Rates Among 706 Mucosal MelanomaPatients.Ann Surg Oncol 2018 25:2184-2192)。并且，早期粘膜黑色素瘤切除后易复发，之前的一项研究表明，术 后切除的粘膜黑色素瘤患者，中位RFS仅为5.4个月(Lian B,SiL,Cui C,et al.Phase II randomized trial comparing high-dose IFNalpha2b withtemozolomide plus cisplatin as systemic adjuvant therapy for resected mucosalmelanoma.Clin Cancer Res 2013 19:4488-4498)。因 此，针对切除黏膜黑色素瘤(resected mucosal melanoma)，***性的辅助治疗仍存在未 满足的医疗需求。
特瑞普利单抗(Toripalimab或JS001)是一种，抗程序性细胞死亡受体1(PD-1)，人源化IgG4单克隆抗体(mAb)，已获批用于转移性黑色素瘤的二线治疗，转移性尿路上 皮癌的二线治疗，以及在中国用于复发性或转移性鼻咽癌的三线治疗(Mai HQ,Chen QY, ChenD,et al.Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment inadvanced nasopharyngeal carcinoma:a multicenter randomized phase 3 trial.NatMed 2021 27:1536-1543；。之前的Ib期研究中，特瑞普利单抗与 血管内皮生长因子受体抑制剂axitinib联用，显示出较好的抗肿瘤活性，可作为转移性黏 膜黑色素瘤的一线治疗。
先前临床试验表明，高剂量干扰素(HDI)(IFN)-α2b可延长高危皮肤黑色素瘤患者的 无复发生存期(relapse-free survival,RFS)和/或OS(Jonasch E,Kumar UN,LinetteGP,et al.Adjuvant high-dose interferon alfa-2b in patients with high-riskmelanoma.Cancer J 2000 6: 139-145；Kirkwood JM,Ibrahim JG,Sosman JA,etal.High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free andoverall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients withresected stage IIB-III melanoma:results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001 19:2370-2380)。此外，几项关于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA- 4)和PD-1单抗的III期临床试验，也展示出它们作为辅助疗法，治疗切除高危皮肤黑 色素瘤(resected high-risk cutaneous melanomas)的疗效(Eggermont AMM,BlankCU, Mandala M,et al.Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected StageIII Melanoma.N Engl J Med 2018 378:1789-1801；Weber J,Mandala M,Del Vecchio M,et al.Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IVMelanoma.N Engl J Med 2017 377: 1824-1835)。虽然目前高剂量的干扰素是唯一被批准用于黑色素瘤辅助治疗的治疗方法， 但它并没有被普遍接受作为治疗标准。围绕着值得怀疑的生存益处、严重毒性的高发、和 对于具有更多疾病的患者的微不足道的益处的越来越多的证据，使得它对于大多数患者 和临床医生来说是一种缺乏吸引力的治疗方法(Schuchter L.Adjuvant Interferon Therapy for Melanoma:High-Dose,Low-Dose,NoDose,WhichDose J Clin Oncol 2004；22:7-10)。因 此，需要有在辅助治疗中具有可接受的安全性的更有效的治疗方法。
发明内容
本发明提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患 者或预防该患者黏膜黑色素瘤复发或远处转移的药物中的用途。
在又一个方面，本发明提供了一种辅助治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者或预防该 患者黏膜黑色素瘤复发或远处转移的方法，包含向该患者施用有效量的本发明所述抗PD- 1抗体或其抗原结合片段或其药物组合物。
在又一个方面，本发明提供一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其用于辅助治疗完 全切除黏膜黑色素瘤的患者或预防该患者黏膜黑色素瘤复发或远处转移。
在一个或多个实施方案中，本发明所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段是任何能与 PD-1特异性结合且能阻断PD-1与其配体PD-L1结合的抗体或抗原结合片段。
在一个或多个实施方案中，本发明所述黏膜黑色素瘤为头颈部黏膜黑色素瘤或非头 颈部黏膜黑色素瘤。
在一个或多个实施方案中，本发明所述黏膜黑色素瘤为肿瘤组织切片免疫组化染色 分析中PD-L1表达阳性的黏膜黑色素瘤或肿瘤组织切片免疫组化染色分析中PD-L1表达阴性的黏膜黑色素瘤；优选为肿瘤组织切片免疫组化染色分析中PD-L1表达阳性的黏膜 黑色素瘤。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序 列如SEQ ID NO：1、2和3所示的轻链互补决定区，和氨基酸序列如SEQ ID NO：4、5 和6所示的重链互补决定区。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序 列如SEQ ID NO:7所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示的重链可变区。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO:9 所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示的重链。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体选自nivolumab、pembrolizumab、 toripalimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab、Cemiplimab中的一种或几种；优选 为toripalimab。
在一个或多个实施方案中，本发明所述黏膜黑色素瘤为头颈部黏膜黑色素瘤，所述用 途还包含向有需要的个体联合施用一种或多种疗法；优选地，所述疗法为放射疗法。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为 约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg，约0.3mg/kg，约1mg/kg、约 2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg，或10mg/kg个体体重，或选自约120mg至约480mg固 定剂量，例如约120mg、240mg、360mg或480mg固定剂量，优选约3mg/kg个体体重或 约240mg固定剂量。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为 约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每两周一次。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为 1mg/kg个体体重、3mg/kg个体体重、10mg/kg个体体重、或240mg固定剂量、480mg固 定剂量，每两周或三周一次施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为 3mg/kg个体体重、或240mg固定剂量，每两周一次施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段以液体剂型例 如注射剂，经胃肠外途径例如经静脉输注施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药周期为 一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年、一年或更长时间， 任选地，每个给药周期的时间相同或不同，且每个给药周期之间的间隔相同或不同。
在一个或多个实施方案中，本发明所述放射疗法剂量为CTVTB 60～64Gy/30次，每周 第1-5天施用，共施用6周；优选地，在抗PD-1抗体或其抗原结合片段施用6-8周内， 同时施用放射疗法。
在又一个方面，本发明提供一种组合疗法，其包含给予需要的患者本文所述抗PD-1 抗体或其抗原结合片段或其药物组合物和一种或多种额外的疗法。
在一个或多个实施方案中，本发明所述额外的疗法选自化学治疗剂、生物治疗剂、免 疫原性剂、免疫刺激细胞因子、经编码免疫刺激细胞因子或放射疗法。
在一个或多个实施方案中，本发明药物组合物包含本文所述的抗PD-1抗体或其抗原 结合片段，和药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个或多个实施方式种，本发明所述的方法比高剂量干扰素α-2b(HDI)辅助治疗 方法具有更少的三级及以上的治疗相关的副作用(TEAEs)。优选地，三级及以上的治疗相关的副作用(TEAEs)比HDI低约60％，50％，40％，30％，20％，或10％。
在一个或多个实施方式种，本发明所述的方法比高剂量干扰素α2b(HDI)辅助治疗方法具有更少的三级及以上的治疗相关的副作用(TEAEs)。优选地，三级及以上的治疗 相关的副作用(TEAEs)比HDI低约10％-60％，10％-50％，10％-40％，10％-30％，或10％-20％。
在一个或多个实施方式种，本发明所述的辅助治疗方法比高剂量干扰素α-2b(HDI) 辅助治疗方法具有更好的效果。优选地，PD-L1表达阳性患者的无复发生存期(RFS)比 HDI高约50％，40％，30％，20％或10％。
在一个或多个实施方式种，本发明所述的辅助治疗方法比高剂量干扰素α-2b(HDI) 辅助治疗方法具有更好的效果。优选地，PD-L1表达阳性患者的无复发生存期(RFS)比 HDI高约10-50％，10-40％，10-30％，或10-20％。
在又一个方面，本发明提供一种药盒，其包含一个或多个单次药物剂量单元的抗PD- 1抗体或其抗原结合片段或其药物组合物，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如本 文任一项所述。本发明的药盒可用于治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者或预防该患者黏 膜黑色素瘤复发或远处转移。
在又一个方面，本发明提供利用生物标记物预测抗PD-1抗体或其抗原结合片段治疗 完全切除了黏膜黑色素瘤的患者以预防该患者黏膜黑色素瘤复发或远处转移的疗效的方 法。
附图说明
图1：全部分析人群的无复发生存时间(RFS)的Kaplan-Meier曲线。
图2：各亚组无复发生存时间(RFS)风险比(HR)。
图3：各亚组总生存时间(OS)风险比(HR)。
图4：亚组无复发生存时间(RFS)的Kaplan-Meier曲线：A)PD-L1阳性肿瘤患者的RFS；B)PD-L1阴性肿瘤患者的RFS。
图5：当前研究流程图。
具体实施方式
本发明涉及完全切除黏膜黑色素瘤的治疗方法。本发明的方法包括向有需要的患者 施用本文所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
术语
为了更易于理解本发明，下文具体定义某些科技术语。除非本文中别处另有明确说明， 否则本文所用的科技术语皆具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常所了解的含义。
“施用”、“给与”及“处理”是指采用本领域技术人员已知的各种方法或递送***中的任 意一种将包含治疗剂的组合物引入受试者。抗PD-1抗体的给药途径包括静脉内、肌内、 皮下、腹膜、脊髓或其他胃肠外给药途径，比如注射或输注。“胃肠外给药”是指除了肠内 或局部给药以外的通常通过注射的给药方式，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、 淋巴内、损伤内、囊内、框内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、 囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜内和胸骨内注射和输注以及经体内电穿孔。
本文所述的“不良反应”(AE)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意的或 不期望的迹象、症状或疾病。例如，不良反应可能与在响应治疗时免疫***的激活或免疫 ***细胞的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。
“肿瘤负荷”是指分布于整个体内的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指整个体内的癌细胞 的总数目或肿瘤的总大小。肿瘤负荷可通过现有技术中已知的多种方法测定，比如在肿瘤 自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用成像技术(比如超声、骨扫描、计算层析X射 线照相术(CT)或磁共振成像(MRI)扫描)测量其尺寸。
术语“肿瘤大小”是指肿瘤的总大小，其可测量为肿瘤的长度及宽度。肿瘤大小可通过 现有技术中已知的多种方法测定，例如在肿瘤自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用 成像技术(比如骨扫描、超声、CT或MRI扫描)测量其尺寸。
术语“受试者”、“个体”、“对象”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、兔等)，且最优选的是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可以互 换使用。
本文所述的“抗体”是指能达到期望的生物活性或结合活性的任何形式的抗体。因此， 它以最广泛含义使用，但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人源化全长人 抗体、嵌合抗体及骆驼来源的单域抗体。“抗体”特异性结合抗原并包含通过二硫键互连的 至少两条重(H)链和两条轻(L)链。每条重链包含重链可变区(VH)和重链恒定区， 重链恒定区包含三个恒定结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(VL)和 轻链恒定区，轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH和VL区可进一步细分为称为互 补决定区(CDR)的高变区，其散布于更为保守的称为框架区(FR)的区域。一般而言， 自N末端至C末端，轻链及重链可变结构域二者皆包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3及FR4。通常是根据如下的定义将氨基酸分配至每一个结构域的：Sequences of Proteins of Immunological Interest,Kabat等人；National Institutes of Health,Bethesda,Md.； 第5版；NIH出版号91-3242(1991)：Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32:1-75；Kabat等人， (1977)J.Biol.Chem.252:6609-6616；Chothia等人，(1987)J Mol.Biol.196:901-917或 Chothia等人，(1989)Nature341:878-883。
重链的羧基末端部分可定义主要负责效应子功能的恒定区。通常，人轻链分为κ链及 λ链。人重链通常分为μ、δ、γ、α或ε，且将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、 IgA及IgE。IgG亚类是本领域技术人员熟知的，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG和IgG4。
术语“抗体”包括：天然存在的和非天然存在的Ab；单克隆和多克隆Ab；嵌合和人源化Ab；人或非人Ab；全合成Ab；和单链Ab。非人Ab可以通过重组方法人源化以降低 其在人中的免疫原性。
除非另有明确表示，否则本文所述的“抗体片段”或“抗原结合片段”是指抗体的抗原结 合片段，即保留了全长抗体的特异性结合至抗原能力的抗体片段，例如保留一个或多个 CDR区的片段。抗原结合片段的实例包括但不限于Fab、Fab’、F(ab’)2及Fv片段；双链 抗体；线形抗体；单链抗体分子；纳米抗体及由抗体片段形成的多特异性抗体。
“嵌合抗体”是指如下的抗体以及其片段：其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物 种(如人)或属于特定抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源，而链的其余部分与 源自另一物种(如小鼠)或属于另一抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源，只要 其表现出期望的生物活性即可。
“人抗体”是指仅包含人免疫球蛋白序列的抗体。若人抗体是在小鼠、小鼠细胞或源自 小鼠细胞的杂交瘤中产生，则其可含有鼠类碳水化合物链。类似的，“小鼠抗体”或“大鼠 抗体”是指仅分别包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
“人源化抗体”是指含有来自非人(如鼠类)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。此类 抗体含有源自非人免疫球单边的最小序列。通常，人源化抗体将包含实质上全部的至少一 个且通常两个可变结构域，其中全部或实质上全部超变环对应于非人免疫球蛋白的超变 环，且全部或实质上全部FR区为人免疫球蛋白的FR区。人源化抗体任选还包括免疫球蛋白恒定区(Fc)(通常为人免疫球蛋白恒定区)的至少一部分。
术语“免疫治疗”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫反应的方法治 疗患有疾病或具有感染或遭受疾病复发风险的受试者。受试者的“治疗”或“疗法”是指对受 试者进行的任何类型的干预或过程，或给与受试者活性剂，目的在于逆转、缓解、改善、 减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、严重性或复发，或与疾病相关的生化指标。
“程序性死亡受体-1(PD-1)”是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并且结合两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD- 1”包括人PD-1(hPD-1)、hPD-1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少 一个共同表位的类似物。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组 合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的任何量的药物，所述疾病消退通过 疾病症状的严重性的降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由疾病痛苦引起的 损伤或失能的预防来证明。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用本领域技术人员已知的 多种方法来评价，比如在临床试验期间的人受试者中，在预测人类功效的动物模型***中， 或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
药物治疗有效量包括“预防有效量”，即当单独或与抗肿瘤剂组合给与处于发展癌症风 险的受试者或患有癌症复发的受试者时，抑制癌症的发展或复发的任何量的药物。
“生物治疗剂”是指在支持肿瘤维持和/或生长或抑制抗肿瘤免疫应答的任何生物途径 中阻断配体/受体信号传导的生物分子，例如抗体或融合蛋白。
除非另有明确表示，否则本文所用的“CDR”是指免疫球蛋白可变区是使用Kabat编号 ***定义的互补决定区。
“治疗性抗PD-1单克隆抗体”是指特异性结合至在某些哺乳动物细胞表面上表达的特 定PD-1的成熟形式的抗体。成熟的PD-1无前分泌前导序列，或叫前导肽。术语“PD-1”及“成熟的PD-1”在本文中可互换使用，且除非另有明确定义，或明确能从上下文看出， 否则应理解为相同分子。
如本文所述，治疗性抗人PD-1抗体或抗hPD-1抗体是指特异性结合至成熟人PD-1的单克隆抗体。
本文所述的“框架区”或“FR”是指不包括CDR区的免疫球蛋白可变区。
“分离的抗体或其抗原结合片段”是指纯化状态且在该情况下所指定的分子实质上不 含有其他生物分子，诸如核酸、蛋白质、脂质、碳水化合物或其他材料(诸如细胞碎片或 生长培养基)。
“患者”、“病人”或“受试者”是指需要医疗方法或参与临床试验、流行病学研究或用作 对照的任意单一受试者，通常为哺乳动物，包括人及其它哺乳动物，比如马、牛、狗或猫。
本文所述的“RECIST 1.1疗效标准”是指Eisenhauver等人、E.A.等人，Eur.JCancer 45:228-247(2009)基于所测量反应的背景针对靶标损伤或非靶标损伤所述的定义。在免疫 治疗之前，其是实体肿瘤疗效评估最常用的标准。但随着免疫时代的到来，出现了很多以 前在肿瘤评价方面未曾出现的难题，因此基于新出现的由于免疫治疗本身带来的现象， 2016年，RECIST工作组对现有的“RECIST v.1.1”进行修正后提出一个新的判断标准，即 本文所述的“irRECIST标准”，旨在更好的评估免疫治疗药物的疗效。
术语“ECOG”评分标准，是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的 指标。ECOG体力状况评分标准记分：0分、1分、2分、3分、4分和5分。评分为0是 指活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。评分为1是指能自由走动及从事轻 体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。
“持续应答”是指在停止用本文所述治疗剂或组合疗法后的持续治疗效应。在一些实施 方式中，持续应答具有至少与治疗持续时间相同或为治疗持续时间的至少1.5、2.0、2.5或 3倍的持续时间。
“组织切片”是指组织样品的单一部分或片，比如从正常组织或肿瘤的样品切割的组织 薄片。
本文所述的“治疗”癌症是指向患有癌症或经诊断患有癌症的受试者采用本文所述治 疗方案(如施用抗PD-1抗体)以达到至少一种阳性治疗效果(比如，癌症细胞数目减少、 肿瘤体积减小、癌细胞浸润至周边器官的速率降低或肿瘤转移或肿瘤生长的速率降低)。 癌症中的阳性治疗效果可以多种方式测量(参见W.A.Weber,J.Nucl.Med.,50:1S-10S(2009))。比如，关于肿瘤生长抑制，根据NCI标准，T/C≦42％是抗肿瘤活性的最小 水平。T/C(％)＝经***体积中值/对照肿瘤体积中值×100。PFS(也叫“至肿瘤进展的时间”)是指治疗期间及之后癌症不生长的时间长度，且包括患者经历CR或PR的时间量以 及患者经历SD的时间量。DFS是指治疗期间及之后患者仍无疾病的时间长度。OS是指 与初始或未经治疗的个体或患者相比预期寿命的延长。有效治疗癌症患者的本发明组合 的治疗方案可根据多种因素(比如患者的疾病状态、年龄、体重及疗法激发受试者的抗癌 反应的能力)而变。尽管本发明的实施方式可不在每个受试者中达到有效的阳性治疗效果， 但在统计学上显著数目的受试者中应有效并达到了阳性治疗效果。
术语“给药方式”、“给药方案”可互换使用，是指本发明组合中每一治疗剂的使用剂量 及时间。
术语“免疫组化(IHC)”是指利用抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标 记抗体的显色剂(荧光素、酶、金属离子、同位素)显色来确定组织细胞内抗原(多肽和蛋白质)，并对其进行定位、定性及相对定量的研究的方法。本发明的一些实施方式中， 在利用抗PD-1抗体治疗之前，对受试者的肿瘤组织样品进行PD-L1检测，所述检测使用 罗氏的抗人PD-L1抗体SP142(Cat No：M4422)进行染色实验。在一些实施方式中，肿 瘤细胞的膜染色强度≥1％被定义为PD-L1阳性。
本文中，术语“癌症”或“恶性肿瘤”是指以身体中异常细胞不受控制的生长为特征的广 泛的各种疾病。不受调节的细胞***、生长***和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入邻近 组织并还可以通过淋巴***或血流转移至身体的远端部分。适合采用本发明的方法、药物 和试剂盒来治疗或预防的癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、白血病、母细胞瘤及肉瘤。 癌症的更特定的实例包括鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、霍 奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、 ***癌、甲状腺癌、黑色素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性神经胶质母 细胞瘤、鼻咽癌、子***、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌及头颈癌。
本文中，术语“肿瘤突变负荷(TMB)”是指每百万碱基中被检测出的体细胞基因编码 错误、碱基替换、基因***或缺失错误的总数。在本发明的一些实施方式中，肿瘤突变负荷(TMB)是通过分析体细胞突变(包括编码基置换和研究的面板序列的巨碱基***)来估计的。
在以下段落中，进一步详细描述本发明的各个方面。
抗PD-1抗体
本文中，“PD-1抗体”是指结合PD-1受体，阻断表达于癌细胞上的PD-L1与表达于免疫细胞(T、B、NK细胞)上的PD-1结合且优选也能阻断表达于癌细胞上的PD-L2与 表达于免疫细胞上的PD-1结合的任何化学化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名 词或同义词包括：对于PD-1而言有PDCD1、PD1、CD279及SLEB2；对于PD-L1而言 有PDCD1L1、PDL1、B7-H1、B7H1、B7-4、CD274及B7-H；且对于PD-L2而言有PDCD1L2、 PDL2、B7-DC及CD273。在治疗人个体的任何本发明治疗方法、药物及用途中，PD-1抗 体阻断人PD-L1与人PD-1的结合，且优选阻断人PD-L1和PD-L2二者与人PD1结合。 人PD-1氨基酸序列可见于NCBI基因座编号：NP_005009。人PD-L1及PD-L2氨基酸序 列可分别见于NCBI基因座编号：NP_054862及NP_079515。
本文中，当提及“抗PD-1抗体”时，除非另有说明或描述，否则该术语包括其抗原结合片段。
适用于本发明所述的任意用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体以高特异性和高 亲和力结合PD-1，阻断PD-L1/2与PD-1的结合，并抑制PD-1信号转导，从而达到免疫 抑制效果。本文所公开的任意用途、疗法、药物及试剂盒中，抗PD-1抗体包括全长抗体 本身，以及结合PD-1受体并在抑制配体结合和上调免疫***方面表现出类似完整Ab的 功能特性的抗原结合部分或片段。在一些实施方式中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段为 与特瑞普利单抗交叉竞争结合人PD-1的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在其他的实施 方式中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段是嵌合、人源化或人Ab或其抗原结合片段。在 用于治疗人个体的某些实施方式中，所述的Ab为人源化Ab。
在一些实施方案中，用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其特异性结合至PD-1，且优选特异性结 合至人PD-1。mAb可以为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，且可包括人恒定区。在一些 实施方式中，恒定区是选自人IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恒定区组成的组；优选地，适 用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含 人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区，更优选是人IgG4恒定区。在一些实施方式中，抗 PD-1抗体或其抗原结合片段的IgG4重链恒定区的序列包含S228P突变，其用IgG1同种 型抗体的相应位置处通常存在的脯氨酸残基替代铰链区中的丝氨酸残基。
优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，PD-1抗 体是单克隆抗体或其抗原结合片段，其轻链CDR为SEQ ID NO：1、2和3所示的氨基 酸，重链CDR为SEQ ID NO：4、5和6所示的氨基酸。
更优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，PD-1抗体是特异性结合至人PD-1且包含：(a)包含SEQ ID NO：7的轻链可变区，及(b) 包含SEQID NO：8的重链可变区的单克隆抗体。
进一步优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中， PD-1抗体是特异性结合至人PD-1且包含：(a)包含SEQ ID NO：9的轻链，及(b)包 含SEQID NO：10的重链的单克隆抗体。
表A提供了用于本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒中的示例性抗PD-1抗体mAb的轻链CDR和重链CDR的氨基酸序列编号，编号根据Kabat规则：
表A：示例性抗人PD-1抗体的轻重链CDR
LCDR1 SEQ ID NO：1
LCDR2 SEQ ID NO：2
LCDR3 SEQ ID NO：3
HCDR1 SEQ ID NO：4
HCDR2 SEQ ID NO：5
HCDR3 SEQ ID NO：6
VL SEQ ID NO：7
VH SEQ ID NO：8
LC SEQ ID NO：9
HC SEQ ID NO：10
结合至人PD-1且可用于本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体的实施例阐述于WO2014206107中。在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒中可用作 抗PD-1抗体的人PD-1mAb包括WO2014206107中描述的任意一个抗PD-1抗体，包括： 特瑞普利单抗(Toripalimab)(一种具有WHO Drug Information(第32卷，第2期，第 372-373页(2018))中所述的结构且包含序列SEQ ID NO：9和10所示的轻链及重链氨 基酸序列的人源化IgG4mAb。在优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗 法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体选自WO2014206107中描述的人源化抗体38、39、41 和48。在特别优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒 的抗PD-1抗体为特瑞普利单抗。
可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体还包括FDA已经批准的Nivolumab和Pembrolizumab。
在某些实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体也包括特异性结合PD-L1以阻断PD-L1与PD-1结合的抗PD-L1单克隆抗体，如nivolumab、pembrolizumab、toripalimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab、Cemiplimab。
如本文所述的“PD-L1”表达或“PD-L2”表达是指细胞表面上的特定PD-L蛋白质或细 胞或组织内的特定PD-L mRNA的任何可检测的表达水平。PD-L蛋白质表达可利用诊断性PD-L抗体在肿瘤组织切片的IHC分析中或通过流式细胞术检测。或者，肿瘤细胞的 PD-L蛋白质表达可通过PET成像使用特异性结合至期望PD-L靶标(比如PD-L1或PD- L2)的结合剂检测。
用于在肿瘤组织切片的IHC分析中定量PD-L1蛋白质表达的方法，参见以下但不限于Thompson,R.H.等人，PNAS 101(49)：17174-17179(2004)；Taube,J.M.等人， Sci TranslMed 4，127ra37(2012)；及Toplian,S.L.等人，New Eng.J.Med.366(26):2443- 2454(2012)等。
一种方法采用PD-L1表达呈阳性或阴性的简单二元终点，其中阳性结果用显示细胞 表面膜染色的组织学证据的肿瘤细胞百分比来定义。将肿瘤组织切片计数为总肿瘤细胞 的大于1％定义为PD-L1表达呈阳性。
在另一方法中，在肿瘤细胞中以及在浸润免疫细胞中定量肿瘤组织切片中的PD-L1 表达。将展现膜染色的肿瘤细胞及浸润免疫细胞的百分比单独的定量为≤1％、1％至50％， 及随后的50％直至100％。对于肿瘤细胞，若评分≤1％，则将PD-L1表达计数为阴性，若 评分>1％则为阳性。
在一些实施方式中，基于与由适当对照的PD-L1表达水平的比较，由恶性细胞和/或 由肿瘤内的浸润免疫细胞的PD-L1表达水平测定为“过表达”或“升高”。比如，对照PD-L1的蛋白质或mRNA表达水平可为相同类型的非恶性细胞中或来自匹配正常组织的切片中 定量的水平。
在一些实施方式中，PD-L1阳性定义为采用JS311 IHC染色肿瘤细胞CPS≥1％。CPS表示阳性联合分数。CPS评判标准为：任意强度膜染色的肿瘤细胞、与肿瘤细胞直接关联 的膜/胞质染色的淋巴/巨噬细胞，上述细胞相对于肿瘤细胞(至少一百个)的比例分数， 但应排除全部坏死细胞、***、原位癌以及其它免疫细胞(包括但不限于中性粒细胞、 嗜酸性细胞、浆细胞)等染色。
辅助疗法
如本文所使用的，“辅助疗法”或“辅助治疗”理解为在手术切除一个或多个癌性肿瘤之后给患者施用一种或多种药物，其在所述手术切除中已从患者除去所有可检测的和可切除的疾病(例如癌症)，但是由于隐匿性病灶，还存在统计上的复发风险，其目的是减少复发或疾病的可能性或严重性，或者延迟疾病复发的生物学表现的出现。
有效量和切除
术语“有效量”指会引起例如研究者或临床医生所寻求的组织、***、动物或人的生 物学或医疗反应的药物或药剂的量。而且，术语“治疗有效量”指与没有接受该量的相应对象相比，导致疾病、病症、或副作用的改善的治疗、治愈、预防、或缓解，或疾病或病 症进展的速率降低的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。治疗 上有效量的药物还包括“预防上的有效量”。
关于实体瘤，有效量包括足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率(诸如抑制肿瘤生 长)或者延迟其他不需要的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延迟 肿瘤复发的量。有效量可以在一次或多次施用中施用。药物或组合物的有效量可以：(i)减 少癌细胞的数目；(ii)减小肿瘤大小；(iii)抑制、延缓、减缓到一定程度并且可以阻止癌细 胞浸润到外周器官中；(iv)抑制即减缓到一定程度并且可以阻止肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生 长；(vi)预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)将与癌症相关的一种或多种症状缓解 到一定程度。
术语“切除”指通过外科手术从人患者除去黑色素瘤特征性的恶性组织。切除可理解 为指除去恶性组织以使得用现有的方法无法检测到所述患者内的剩余恶性组织的存在。 切除可理解为指除去黑色素瘤以使得无法检测到所述患者内的剩余黑色素瘤的存在。切 除可包括完全切除或部分切除。
复发和远处转移
术语“复发”指发生肿瘤或黑色素瘤的局部复发，是指已经切除/完全切除肿瘤或黑 色素瘤的患者，在原始肿瘤区域2cm以内重新出现肿瘤或黑色素瘤。黑色素瘤局部复发可以在出现在任何原发性黑色素瘤位置，也可以出现在原发性黑色素瘤最近的区域***中。
术语“远处转移”指发生肿瘤或黑色素瘤的远处转移，是指已经切除/完全切除肿瘤 或黑色素瘤的患者，在原始肿瘤区域2cm以外重新出现肿瘤或黑色素瘤，此时肿瘤或黑色素瘤细胞可扩散到身体的远端部位，如肺部、肝脏等其他部位。
组合疗法、剂量和给药方案
本发明的组合疗法亦可包含一种或多种额外疗法。额外治疗剂可为(例如)化学治疗 剂、生物治疗剂、免疫原性剂(例如，减毒癌细胞、肿瘤抗原、抗原呈递细胞(诸如经肿瘤衍生的抗原或核酸脉冲的树突状细胞)、免疫刺激细胞因子(例如，IL-2、IFN-瘤、GM-CSF)、经编码免疫刺激细胞因子(诸如但不限于GM-CSF)的基因转染的细胞)或放射疗法。
对于本发明的药物的给药方案(在本文中也称为施用方案)的选择取决于数个因素， 包括受治疗的个体的实体血清或组织翻转率、症状水平、整体免疫原性和靶细胞、组织或 器官的可接近程度。优选地，给药方案将递送至患者的每种治疗剂的量最大化，符合可接 受的副作用水平。因此，每种生物治疗剂和化学治疗剂的剂量和给药频率部分取决于具体 的治疗剂、受治疗的癌症的严重程度和患者的表征。可以获得选择合适的抗体、细胞因子 和小分子的剂量的指导。合适的剂量方案的确定可以由临床医生进行，例如参考本领域中 已知或疑似影响治疗或预期影响治疗的参数或因素，且其将取决于，例如，患者的临床历 史(例如，先前的治疗)，受治疗的癌症的类型和阶段，和应答联合疗法中的一种或多种治疗剂的生物标记物。
本发明的组合疗法的每一治疗剂或疗法可同时施用(即，在同一药物组合物中)、并 行施用(即，以单独的药物制剂，以任何次序一个接一个地施用)或以任何次序依序施用。 在组合疗法中的治疗剂可以以不同剂型(一种药物是片剂或胶囊且另一药物是无菌液体制 剂)和/或以不同给药时间表(例如，化学治疗剂至少每日施用且生物治疗剂较不频繁(例如 每周一次、每两周一次或每三周一次)施用)时，依序施用尤其有用。
在一些实施方案中，至少一种组合疗法中的治疗剂使用当药剂以单一治疗用于治疗 相同肿瘤时通常使用的相同剂量方案(治疗剂量、频率和持续时间)施用。在其它实施方案中，相比当作为单一治疗使用药剂时，患者接受更少总量的在联合疗法中至少一种治疗剂，例如更小剂量，更小频率剂量和/或更短治疗持续时间。
本发明的组合疗法中的每种治疗剂可以经口或肠胃外施用，其包括静脉内、肌内、腹 膜内、皮下、直肠、局部和经皮途径施用。
本发明的抗PD-1抗体或其抗原结合片段可通过连续输注或通过间隔剂量给药。单次 施用剂量范围可为约0.01mg/kg至约20mg/kg，约0.1mg/kg至约10mg/kg个体体重，或 约120mg至约480mg固定剂量。例如，剂量可以是约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、 约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约 9mg/kg或约10mg/kg个体体重。或者可以约120mg、240mg、360mg或480mg的固定剂 量给药。通常设计给药方案以实现这样的暴露，其导致基于Ab的典型药代动力学特性的 持续受体占用(RO)。代表性的给药方案可能为约每周一次，约每两周一次，约每三周 一次，约每四周一次，约一个月一次，或更长一次施用。在一些实施方案中，约每两周一 次向个体施用抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，本发明的抗PD-1抗体是特瑞普利单抗，其单次施用剂量选自约 1至约5mg/kg个体体重。在一些实施方案中，特瑞普利单抗单次施用剂量选自约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、3mg/kg、4mg/kg和5mg/kg体重的剂量、或约120mg、240mg和360mg 固定剂量，经静脉内施用。在一些优选的实施方案中，特瑞普利单抗作为液体药物施用， 药物的选择剂量通过静脉输注在30～60分钟的时期内施用。在一些实施方案中，特瑞普利 单抗是以约3mg/kg或约240mg固定剂量，每两周一次(Q2W)，通过静脉输注在30分 钟的时期内施用。
在一些实施方案中，所述黏膜黑色素瘤为头颈部黏膜黑色素瘤，在抗PD-1抗体或其 抗原结合片段施用6-8周内，同时施用放射疗法。放射疗法剂量为CTVTB 60～64Gy/30次， 每周第1-5天施用，共施用6周。
本发明的抗PD-1抗体或其抗原结合片段和化疗的给药周期为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年或更长时间，任选地，每个给药周期的时 间可以相同或不同，且每个给药周期之间的间隔可以相同或不同。在一些实施方案中，一 个给药/治疗周期是两周。在一些实施方案中，一个给药周期中，特瑞普利单抗是以约3 mg/kg，两周一次施用。在一些实施方案中，放射疗法的一个给药/治疗周期是一周。在一 些实施方案中，一个给药周期中，放射疗法剂量为CTVTB 60～64Gy/30次，每周第1-5天 施用。本发明的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用时间为不超过1年。本发明放射疗 法的施用时间为6周，自抗PD-1抗体或其抗原结合片段施用6-8周内同时施用。
治疗方法和用途
本发明的目的是治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者，预防其黏膜黑色素瘤复发或远 处转移。本发明发现，通过给予有效量的本文所述的任意一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段或含该抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物，可以有效地预防完全切除黏膜黑色素瘤的患者复发或远处转移黏膜黑色素瘤，提高患者的无复发生存时间RFS和/或无远处转移生存期DMFS；同时，提高了患者的总生存期。在一些实施方式中，通过给予有 效量的本文所述的任意一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段或含该抗PD-1抗体或其抗原 结合片段的药物组合物，提高了患者的用药安全性和耐受性。
因此，本发明提供前述本发明的抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于预防或治 疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者或预防该患者黏膜黑色素瘤复发或远处转移的药物的用 途。
本发明还提供预防或治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者或预防该患者黏膜黑色素瘤 复发或远处转移的方法，其包含向该患者施用有效量的本发明所述抗PD-1抗体或其抗原 结合片段。所述有效量包括预防有效量和治疗有效量。
本发明还提供前述本发明的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其用于治疗完全切除黏 膜黑色素瘤的患者或预防该患者黏膜黑色素瘤复发或远处转移。
本发明还提供向受试者联合施用治疗有效量的一种或多种疗法(例如治疗方式和/或 其它治疗剂)。在一些实施方式中，所述疗法包括手术治疗和/或放射疗法。
本文中，“完全切除黏膜黑色素瘤”指原发灶完整切除，手术切缘阴性。
在一些实施方式中，本发明提供的方法或用途还包括向有需要的个体施用一种或多 种疗法(例如治疗方式和/或其它治疗剂)。可以单独或与疗法中的其它治疗剂组合使用本发 明的抗体。例如，可以与至少一种另外的治疗剂共施用。在一些实施方式中，本发明提供 的方法或用途还包括向有需要的个体施用放射疗法(放疗)。
在一个或多个实施方案中，本发明所述黏膜黑色素瘤为头颈部黏膜黑色素瘤或非头 颈部黏膜黑色素瘤。
在一个或多个实施方案中，本发明所述黏膜黑色素瘤为肿瘤组织切片免疫组化染色 分析中PD-L1表达阳性的黏膜黑色素瘤或肿瘤组织切片免疫组化染色分析中PD-L1表达阴性的黏膜黑色素瘤；优选为肿瘤组织切片免疫组化染色分析中PD-L1表达阳性的黏膜 黑色素瘤。
优选地，本发明任一实施方案所述的方法、用途或抗PD-1抗体特别适用于肿瘤组织 切片免疫组化染色分析中PD-L1表达呈阳性的黏膜黑色素瘤。
优选的用于治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者或预防该患者黏膜黑色素瘤复发或远 处转移的抗PD-1抗体可如本文任一实施方案所述，更优选为轻链CDR为SEQ ID NO：1、2和3所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO：4、5和6所示的氨基酸的抗体，更 优选为包含SEQ ID NO：7所示轻链可变区和SEQ ID NO：8所示的重链可变区的单克隆 抗体，更优选为包含SEQ ID NO：9所示的轻链和SEQ ID NO：10所示的重链的单克隆 抗体，更优选为WO2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48，最优选为特瑞普 利单抗。
在特别优选的实施方案中，本发明提供治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者或预防该 患者黏膜黑色素瘤复发或远处转移的方法，所述方法包括给予该患者治疗或预防有效量 的特瑞普利单抗；优选地，该患者PD-L1表达呈阳性。在某些实施方案中，黏膜黑色素 瘤为非头颈部黏膜黑色素瘤。在某些实施方案中，黏膜黑色素瘤为头颈部黏膜黑色素瘤， 所述方法还包括在施用特瑞普利单抗6-8周内，同时施用放射疗法。
在特别优选的实施方案中，本发明提供抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治 疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者或预防该患者黏膜黑色素瘤复发或远处转移的药物的用 途。优选地，所述完全切除黏膜黑色素瘤的患者的肿瘤组织切片免疫组化染色分析中PD- L1表达呈阳性(CPS≥1％)。在某些实施方案中，黏膜黑色素瘤为非头颈部黏膜黑色素瘤。 在某些实施方案中，黏膜黑色素瘤为头颈部黏膜黑色素瘤，所述用途还包括在施用特瑞普 利单抗6-8周内，同时施用放射疗法。
药盒
本发明还提供药盒，其含有一个或多个单次药物剂量单元的本文任一实施方案所述 的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
当以独立的制剂的形式存在时，每一制剂除所述活性成分外，还含有药学上可接受的 载体。
本发明的药盒可用于治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者或预防该患者黏膜黑色素瘤 复发或远处转移。
缩略语
贯穿于本发明的说明书及实施例中，使用以下缩略语：
BID 一个剂量，每日2次
CDR 互补决定区
DFS 无疾病生存
FR 框架区
IgG 免疫球蛋白G
IHC 免疫组织化学
OR 总体应答
ORR 客观缓解率
DCR 疾病控制率
OS 总生存期
mOS 平均总生存期
PD 疾病进展
PFS 无进展生存期
mPFS 平均无进展生存期
PR 部分应答
CR 完全应答
SD 疾病稳定
DLT 剂量限制性毒性
MTD 最大耐受剂量
Q2W 每两周一个剂量
QD 每天一个剂量
CSD 长期日照型
non-CSD 非长期日照型
IRC 独立审查委员会
AE 不良事件
TEAE/TEAEs 治疗期间出现的不良事件
TRAE/TRAEs 治疗相关的不良反应
SAE 严重不良反应
RO 受体占位率
RECIST 实体肿瘤的疗效评价标准
irRECIST 免疫相关的实体肿瘤的疗效评价标准
DOR 缓解持续时间
TTR 至疾病缓解时间
BIRC 盲态独立评审委员会(Blinded Individual Review Committee)
NE 不能评估
RFS 无复发生存期
DMFS 无远处转移生存期
ivgtt 静脉滴注
ECOG 美国东部肿瘤协作组
HDI 高剂量干扰素
HR 风险比
PD-1 程序性死亡-1
PD-L1 程序性死亡配体-1
CPS 联合阳性分数
本发明通过以下实施例进一步阐述，但所述实施例不应被解释为限制本发明。整个申 请中引用的所有参考文献的内容通过引用的方式明确并入本文。
实施例
实施例1：抗PD-1抗体在黏膜黑色素瘤辅助治疗的临床研究
本研究为一项多中心、开放性、随机、平行对照研究，比较伴有或不伴有局部淋巴疾 病的黏膜黑色素瘤患者完全切除后接受重组人源化抗PD-1单克隆抗体(特瑞普利单抗/Toripalimab/JS001)注射液或大剂量干扰素(HDI)治疗的有效性和安全性，以及评估最 佳生物标记物预测的人群。该临床试验注册号：NCT03178123(ClinicalTrials.gov)。
1.1研究人群
主要入组标准：符合条件的受试者必须(1)年龄在18至75岁之间；(2)经病理组 织学证实，确诊为黏膜黑色素瘤；(3)原发灶完整切除，手术切缘(-)；入组前完善全 身分期检查证实无区域或远处转移；(4)未接受正规辅助治疗；(5)ECOG评分为0或 1分；(6)无治疗禁忌症，具有充分的器官和骨髓功能；术后4个月内入组治疗。
主要排除标准：1)同时存在其他黑色素瘤亚型；2)有自身免疫病史；3)5年内患有非黑色素瘤类癌症；4)持续感染中；5)既往两年内接受过***性治疗的自免疾病患者；
6)接受过***性辅助治疗的黑色素瘤切除患者；7)先前接受过抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2免疫疗法的患者。。
1.2临床设计
计划入组148例病人，随机1：1分组到特瑞普利单抗组(试验组)或干扰素组(对 照组)。随机分层因素是疾病分期(I vs II vs III)、原发灶部位(头颈部、非头颈部)、PD- L1表达状态(阳性、阴性)。其中，疾病分期，依据之前两项研究中定义(Lian B等， Ann Oncol2017 28:868-873；Cui C等，Ann Surg Oncol 2018 25:2184-2192)：T1，黏膜 或黏膜下层侵袭；T2，侵犯固有肌层；T3，侵犯外膜；T4，侵犯邻近结构；N0，无 区域转移节点；N1，一个或多个区域转移***；阶段I，T1-2N0；阶段II，T3–4/xN0； 阶段III，T1-4/xN1。
头颈部黏膜黑色素瘤(主要包括鼻咽和口咽)的患者，随机分组到特瑞普利单抗组或 者HDI组。试验组的病人将接受特瑞普利单抗组输注(3mg/kg ivgtt q2w)，最多持续1年(27次治疗)。对照组的病人将接受干扰素α-2b，根据患者耐受情况，部分患者可选 择适当行低剂量爬坡治疗(耐受性差：3MIU/m2/d1、6MIU/m2/d2、9MIU/m2/d3，耐受性 好：9MIU d1或直接15MIU/m2/d)。后续接受15MIU/m2/d，第1-5天/周，持续4周；然 后9MIU/m2/d，每周3次，持续48周。头颈部黏膜黑色素瘤患者自起行重组人源化抗PD- 1单克隆抗体注射液或大剂量干扰素治疗6-8周内，同时起行辅助放射疗法，参考剂量： CTVTB 60～64Gy/30次，第1-5天/周，共6周。
非头颈部黏膜黑色素瘤病人，随机分组到特瑞普利单抗组或者HDI组。试验组的病人将接受特瑞普利单抗组输注(3mg/kg ivgtt q2w)，最多持续1年(27次治疗)。对照 组的病人将接受干扰素α-2b，根据患者耐受情况，部分患者可选择适当行低剂量爬坡治 疗(耐受性差：3MIU/m2/d1、6MIU/m2/d2、9MIU/m2/d3，耐受性好：9MIU/m2/d或直接 15MIU/m2/d)，后续接受15MIU/m2/d，第1-5天/周，持续4周；然后9MIU/d，每周3次， 持续48周。
治疗期间对安全性进行评价。当出现疾病复发转移、不可耐受的毒性、撤销知情同意 书或符合其他退出研究的标准时可以终止治疗研究。
所有入组的受试者都将随访整体的生存结果(肿瘤复查评估时间：第一年每12周，第2年每16周，第3-5年每半年，之后每一年)，收集其后续抗肿瘤治疗和生存情况的 信息。如果受试者在没有记录证明疾病复发转移的情况下终止研究治疗，将继续对其肿瘤 进行相同频率的评估直至肿瘤复发转移或是受试者开始接受新的抗肿瘤治疗，以先出现 者为准。主要终点为意向治疗人群的RFS。次要终点包括DMFS、2年RFS率、OS和 安全性。
1.3患者人数
2017年7月至2019年5月，187例患者接受筛查，145例患者被随机1：1分组到特 瑞普利单抗组(n＝73，试验组)或干扰素组(n＝72，对照组)。入组受试者的人口学统计 数据如表1所示。
表1：研究对象的人口统计学和基线临床特征
Figure BDA0003648195750000201
Figure BDA0003648195750000211
PD-L1阳性：定义为采用JS311 IHC染色肿瘤细胞CPS≥1％
HDI，大剂量干扰素-α2b；IQR，四分位距；T，肿瘤分期；N，节点阶段；PD-L1,程序 性死亡配体1；CLND，完全***解剖；LDH，乳酸脱氢酶；ULN，正常值上限；
1.4受试药物
试验药物：重组人源化抗PD1单克隆抗体注射液(JS001，通用名：特瑞普利单抗注射液，商品名：拓益)由上海君实生物医药科技股份有限公司/苏州众合生物医药科技有 限公司免费提供；规格240mg/6ml/瓶。
对照药物：干扰素α-2b注射液由默沙东公司提供(甘乐能)，规格18MIU/1.2ml/支。
1.5疾病评估
疾病评估第一年每12周进行一次，第二年每16周进行一次，然后每6个月进行 一次，直到第3-5年，然后每年根据RECIST 1.1进行一次。鼻咽或口咽黑色素瘤患者需 要额外的鼻咽或口咽CT或MRI。浅表***超声检查结果检测的任何可疑***转移， 如有必要，可通过***切除或解剖学进行组织学验证。
1.6疗效和安全性评估
疗效分析针对所有随机分组的患者进行。主要终点RFS是指患者随机入组之日至任何 有记录的肿瘤复发、转移或死亡时间。
安全性评估针对所有接受过至少一剂研究治疗的患者进行。不良事件依据美国国家癌 症研究所通用术语标准4.0版(National Cancer Institute Common TerminologyCriteria, version 4.0)评估和记录。
1.7肿瘤活检中PD-L1表达分析
使用JS311抗体在中心实验室进行肿瘤PD-L1 IHC染色(Wang Z,Ying J,Xu J,etal. Safety,Antitumor Activity,and Pharmacokinetics of Toripalimab,aProgrammed Cell Death 1 Inhibitor,in Patients with Advanced Non-Small CellLung Cancer:A Phase 1 Trial.JAMA Netw Open 2020 3:e2013770)。PD-L1阳性定义为肿瘤细胞和/或浸润性免疫细胞比例CPS≥1％。
1.8统计分析
有效性：
对于主要有效性终点无复发生存时间(RFS)：是指患者随机入组之日至任何有记录 的肿瘤复发、转移或死亡时间。
生存时间将分别采用非参数的Kaplan-Meier方法来计算；若要研究分层因素如疾病 分期对生存曲线的影响，亦可采用分层的Kaplan-Meier方法进行分析。两组生存曲线的比较将采用双侧的Log-rank检验。
没有观察到事件发生(如复发)的病人将作为删失处理，其生存时间为研究开始到末 次随访之间的时间。
另外，应用Cox比例风险回归来进行多因素分析，探究可能影响无复发生存曲线的各研究因素。
对于OS终点，将视情况提供Kaplan-Meier(KM)曲线和中位数估计值。
安全性：
安全性和耐受性将通过所有相关参数的临床审核结果进行评估，包括不良事件(AE)、 实验室检查和生命体征。
将视情况提供安全性终点的概要统计(数量、百分比、中位数、标准差等)。对于任何AE、任何严重AE、任何3-5级AE、任何药物相关AE、任何严重药物相关AE、任何 3-5级药物相关AE、因AE而暂停给药、因AE而停药、任何免疫相关AE irAE)、死亡 和特定AE的发生率，将提供数量、百分比和95％置信区间的概要统计。
将提供各治疗周期内实验室检查和生命体征相对基线变化结果的均值和标准差的概 要统计。将根据CTCAE等级提供实验室值相对基线恶化的数量和百分比的概要统计。
2研究结果
2017年7月至2019年5月，187例患者接受筛查，145例患者被随机1：1分组到特 瑞普利单抗组(n＝73，试验组)或干扰素组(n＝72，对照组)。患者平均年龄为58岁； 大多数患者为女性(62.8％)；局部性疾病80.7％，局部淋巴疾病19.3％，局部切除±CLND 37.2％，广泛切除±CLND 62.8％；；PD-L1阳性51.0％(CPS≥1,22C3)，PD-L1阴性49.0％。 两组间基线特征无差异。
在57名(39.3％)头颈部原发肿瘤患者中，HDI组28名患者中的24名(85.7％) 和特瑞普利单抗组29名患者中的26名(89.7％)接受了辅助放疗。共计52名患者完 成了为期1年的治疗，包含特瑞普利单抗组的30名(41.1％)患者和HDI组的22 (30.6％)患者。当前研究流程情况见图5。
截至2021年3月31日，HDI组的中位随访时间为26.4个月，特瑞普利单抗组为 25.5个月。作为首个免疫疗法对比HDI治疗粘膜黑色素瘤的临床研究，本研究结果显示， 特瑞普利单抗和HDI作为辅助疗法，治疗完全切除了黏膜黑色素瘤的患者具有相似的RFS， 特瑞普利单抗不仅能显著延长PD-L1表达阳性亚组的RFS，同时，特瑞普利单抗的安全 性和耐受性明显优于HDI组，≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率更低，达到主要 终点预设的优效界值。
主要疗效终点和各项次要疗效终点结果如下：
2.1抗肿瘤效果研究
2.1.1 RFS，DMFS，OS值
截至2021年3月31日，在所有145名患者中，共有97起RFS事件发生，其中HDI 组46起RFS(63.9％)，特瑞普利单抗组51起RFS(69.9％)。HDI组和特瑞普利单抗 组的中位RFS值相似，HDI组为13.9个月(95％CI：8.28-19.61)，特瑞普利单抗组为 13.6个月(95％CI：8.31-19.02)，复发风险比(HR)为1.05(95％CI：0.69-1.61；分层 p＝0.812)(图1和表2)。HDI组和特瑞普利单抗组，1年RFS率分别为52％(95％CI: 38.61–63.76)和52.9％(95％CI:40.33–63.90)，2年RFS率分别为25.1％(95％CI:14.75– 36.83)和30.5％(95％CI:19.73–41.89)。各亚组的复发风险比HR，即试验组与对照组的 RFS事件比值，如图2所述。
表2：受试者的中位RFS、DMFS和OS数据(截止2021年3月31日)
Figure BDA0003648195750000231
Figure BDA0003648195750000241
PD-L1+定义为采用JS311 IHC染色肿瘤细胞CPS≥1％；
NR表示不能评估；NR：未达到；
疾病复发或转移后，两组接受后续手术治疗的比率相近。然而，在停止治疗后，HDI组中接受免疫治疗的患者多于特瑞普利单抗组(32.6％比26.0％)(表3)。
表3：接受后续免疫治疗的患者比例
Figure BDA0003648195750000242
HDI，大剂量干扰素-α2b；PD-1，程序性细胞死亡-1；CTLA4，细胞毒性T淋巴 细胞相关蛋白4。
共有93起DMFS事件发生，包括HDI组44起(61.1％)和特瑞普利单抗组49 起(67.1％)。HDI组和特瑞普利单抗组的中位DMFS值分别为14.6个月(95％CI：8.34- 21.26)和16.3个月(95％CI：10.94-21.09)，发生远处转移的风险比为1.00(95％CI： 0.65–1.54；分层p＝0.994)。HDI组和特瑞普利单抗组的1年DMFS率分别为54.8％ (95％CI:41.25–66.50)和58.2％(95％CI:45.41–68.96)，2年DMFS率分别为27.1％ (95CI:16.20–39.18)和32.0％(95CI：20.86–43.67)。
HDI组未达到中位OS(95％CI:28.29–NR)，特瑞普利单抗组中位OS为35.1个月(95％CI:27.93–NR)(表2)。死亡相对风险比(HR)为1.11(95％CI:0.66–1.84)。各 亚组OS的HR见图3。
2.1.2亚组疗效
1)PD-L1表达阳性/阴性亚组
截至2021年3月31日，在HDI组36名(50.0％)患者和特瑞普利单抗组38名(52.1％)患者中，发现了PD-1表达阳性的肿瘤。PD-L1阳性患者中，HDI组中位RFS 为11.1个月(95％CI：6.60-21.29)，特瑞普利单抗组为17.4个月(95％CI：8.15-22.47)， 风险比HR为1.00(95％CI：0.57–1.74；p＝0.988)，特瑞普利单抗能显著延长PD-L1 表达阳性亚组的RFS(表2和图4A)。
PD-L1阴性的肿瘤患者中，HDI组的中位RFS为14.6个月(95％CI：5.72- 21.29)，特瑞普利单抗组为11.3个月(95％CI：8.21-18.00)(表2和图4B),风险比 HR为1.00(95％CI:0.56-1.77；p＝0.99)(表2和图4B)。
2)其它亚组
对于疾病分期为I阶段、II阶段和III阶段患者，HDI组的中位RFS值分别为8.3个月(95％CI：5.52-21.29)、14.0个月(95％CI：5.65-21.26)和21.7个月(95％CI：10.25-26.58)；特瑞普利单抗组的中位RFS值分别为16.3个月(95％CI：8.25-30.62)，17.4个 月(95％CI：5.39–NR)和13.6个月(95％CI：2.60–17.31)。此外，性别、年龄、肿瘤 原发部位或其他基线特征均未导致RFS存在显着差异。
2.2安全性和耐受性研究
截至2021年3月31日，特瑞普利单抗组TEAEs为90.4％，HDI组为100％。特瑞 普利单抗组中多数TEAEs为1级或2级。没有与治疗相关的死亡或输注反应发生。特 瑞普利单抗组的20名患者(27.4％)和HDI组的63名患者(87.5％)发生了≥3级的 TEAEs；特瑞普利单抗组的8名患者(11％)和HDI组的61名患者(84.7％)报告了≥3 级的TRAEs(表4)。因此，相比于HDI组，特瑞普利单抗具有更好的安全性和耐受性， ≥3级治疗相关不良事件(TRAEs的发生率更低。
表4：在两组试验中至少15％患者被报道有在治疗期间出现不良事件#
Figure BDA0003648195750000251
Figure BDA0003648195750000261
Figure BDA0003648195750000271
“#”表示“常见治疗相关的不良事件”定义为在特瑞普利单抗组≥20％的患者中发生。
总体来说，在该项首次比较特瑞普利单抗和HDI在完全切除黏膜黑色素瘤患者中的 随机II期试验中，两种疗法的中位RFS在数值上都优于单独进行切除手术的试验结果，特瑞普利单抗能显著延长PD-L1表达阳性亚组的RFS，这项研究结果突出了这两种干预 措施作为黏膜黑色素瘤辅助治疗的潜在效用。同时，与HDI相比，特瑞普利单抗具有更 优异的安全性和耐受性，这表明特瑞普利单抗是更好的治疗选择。
序列表
<110> 上海君实生物医药科技股份有限公司
<120> 治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者的药物及方法
<130> 213607Z11CNCN
<150> 202110532489.7
<151> 2021-05-17
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR1
<400> 1
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<220>
<223> VL
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<220>
<223> LC
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
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65 70 75 80
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<220>
<223> HC
<400> 10
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
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Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Lys
450

Claims (10)

1.抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备辅助治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者或预防该患者黏膜黑色素瘤复发或远处转移的药物或药盒中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述黏膜黑色素瘤为头颈部黏膜黑色素瘤或非头颈部黏膜黑色素瘤。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述黏膜黑色素瘤为肿瘤组织切片免疫组化染色分析中PD-L1表达阳性的黏膜黑色素瘤。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述黏膜黑色素瘤为头颈部黏膜黑色素瘤，所述用途还包含向有需要的个体联合施用一种或多种疗法；优选地，所述疗法为化学治疗剂、生物治疗剂、免疫原性剂、免疫刺激细胞因子、经编码免疫刺激细胞因子或放射疗法。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1、2和3所示的轻链互补决定区，和氨基酸序列如SEQ IDNO：4、5和6所示的重链互补决定区；
优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示的重链可变区；
更优选地，所述抗PD-1抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示的重链。
6.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体选自nivolumab、pembrolizumab、toripalimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab、Cemiplimab中的一种或几种；优选为toripalimab。
7.如权利要求1-6任一项所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg，约0.3mg/kg，约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg，或10mg/kg个体体重，或选自约120mg至约480mg固定剂量，例如约120mg、240mg、360mg或480mg固定剂量，优选约3mg/kg个体体重或约240mg固定剂量；
优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每两周一次；
优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为1mg/kg个体体重、3mg/kg个体体重、10mg/kg个体体重、或240mg固定剂量、480mg固定剂量，每两周或三周一次施用。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段以液体剂型例如注射剂，经胃肠外途径例如经静脉输注施用。
9.如权利要求1-8中任一项所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药周期为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年、一年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间相同或不同，且每个给药周期之间的间隔相同或不同。
10.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述放射疗法剂量为CTVTB60～64Gy/30次，每周第1-5天施用，共施用6周；优选地，在抗PD-1抗体或其抗原结合片段施用6-8周内，同时施用放射疗法。
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