CN113233957A - 一种2-溴-5-碘-苄醇的制备方法 - Google Patents

一种2-溴-5-碘-苄醇的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113233957A
CN113233957A CN202110621758.7A CN202110621758A CN113233957A CN 113233957 A CN113233957 A CN 113233957A CN 202110621758 A CN202110621758 A CN 202110621758A CN 113233957 A CN113233957 A CN 113233957A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bromo
iodo
benzyl alcohol
preparation
equivalent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110621758.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113233957B (zh
Inventor
韩卫华
熊武
周朝志
蒋卓成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Huahong Micro Core Technology Co ltd
Chengdu Technological University CDTU
Original Assignee
Chengdu Huahong Micro Core Technology Co ltd
Chengdu Technological University CDTU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Huahong Micro Core Technology Co ltd, Chengdu Technological University CDTU filed Critical Chengdu Huahong Micro Core Technology Co ltd
Priority to CN202110621758.7A priority Critical patent/CN113233957B/zh
Publication of CN113233957A publication Critical patent/CN113233957A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113233957B publication Critical patent/CN113233957B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/12—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of mineral acids
    • C07C29/124—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of esters of mineral acids of halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，公开一种2‑溴‑5‑碘‑苄醇的制备方法，包括如下步骤：S1邻苯甲胺与相转移催化剂、碳酸氢铵、碘化试剂发生碘代反应，生成2‑甲基‑4‑碘苯胺；S2 2‑甲基‑4‑碘苯胺经重氮化、溴化反应，生成2‑溴‑4‑碘甲苯；S3 2‑溴‑4‑碘甲苯与引发剂、N‑溴代丁二酰亚胺反应，生成2‑溴‑4‑碘溴甲基苯；S4 2‑溴‑4‑碘溴甲基苯与碱反应，生成2‑溴‑5‑碘‑苄醇。本申请的制备方法，工艺操作简单、产生三废少、利于工业化生产；碘化后的产物无异构体产生，无需氢化锂铝还原，能够有效避免采用氢化锂铝还原时产生的大量氢气，引起的操作风险大的问题。

Description

一种2-溴-5-碘-苄醇的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体地说，涉及一种2-溴-5-碘-苄醇的制备方法。
背景技术
2-溴-5-碘苄醇是一种重要而新颖的有机化合物，可以作为一些具有特定结构的医药中间体，合成多种官能团取代的化合物，如苯环上的卤素可以发生偶联、取代反应，苄醇可以发生许多亲核加成、酯化等反应，在医药化学等领域有非常好的应用前景。目前关于2-溴-5-碘苄醇的制备方法报道较少。
公开号为CN105016963A的专利，公开了一种2-溴-5-碘苄醇的制备方法，采用该制备方法，会产生大量废弃溶剂以及VOCS，同时采用危险的氧化剂过碳酸钠，后续处理疏忽不当可能引起***，且氧化剂过碳酸钠氧化苯胺还会产生更多的杂质，后续处理工序繁杂。
除此之外，当前也有以2-氨基苯甲酸为原料，经碘化、重氮溴化，氢化铝锂还原得到2-溴-5-碘苄醇。在此制备工艺中，氢化铝锂还原羧酸具有一定的危险性，反应过程产生大量的氢气，不利于工业化生产。
发明内容
<本发明解决的技术问题>
当前2-溴-5-碘苄醇的制备过程中，废弃物多、回收困难、杂质多，同时制备过程中还存在一定的危险性，尤其是氢化铝锂还原羧酸具有一定的危险性，反应过程产生大量的氢气，不利于工业化生产。
<本发明采用的技术方案>
针对上述的技术问题，本发明的目的在于提供一种2-溴-5-碘苄醇的制备方法。
具体内容如下：
本发明提供了一种2-溴-5-碘-苄醇的制备方法，包括如下步骤：
S1邻苯甲胺与相转移催化剂、弱碱性碳酸盐、碘化试剂发生碘代反应，生成2-甲基-4-碘苯胺；
S2 2-甲基-4-碘苯胺经重氮化、溴化反应，生成2-溴-4-碘甲苯；
S3 2-溴-4-碘甲苯与引发剂、N-溴代丁二酰亚胺反应，生成2-溴-4-碘溴甲基苯；
S4 2-溴-4-碘溴甲基苯与碱反应，生成2-溴-5-碘-苄醇；
工艺合成路线为，
Figure BDA0003099727930000021
<本发明达到的有益效果>
采用本申请的制备方法，工艺操作简单、产生三废少、利于工业化生产；本申请合成工艺中，碘化后的产物无异构体产生，无需氢化锂铝还原，能够有效避免采用氢化锂铝还原时产生的大量氢气，引起的操作风险大的问题；也可以避免采用过碳酸钠造成的大量废弃物或者经氢化锂铝处理后产生的大量铝盐，造成大量三废的问题。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供了一种2-溴-5-碘-苄醇的制备方法，包括如下步骤：
S1邻苯甲胺与相转移催化剂、弱碱性碳酸盐、碘化试剂发生碘代反应，生成2-甲基-4-碘苯胺；
S2 2-甲基-4-碘苯胺经重氮化、溴化反应，生成2-溴-4-碘甲苯；
S3 2-溴-4-碘甲苯与引发剂、N-溴代丁二酰亚胺反应，生成2-溴-4-碘溴甲基苯；
S4 2-溴-4-碘溴甲基苯与碱反应，生成2-溴-5-碘-苄醇；
工艺合成路线为，
Figure BDA0003099727930000031
本发明中，S1的具体工艺方法，1.0当量的邻苯甲胺、1.5当量的弱碱性碳酸盐以及相转移催化剂加入水中，搅拌，降温至10～15℃，分批加入碘化试剂，反应16～18h，过滤，滤饼采用乙酸乙酯重结晶；相转移催化剂的加入量占邻苯甲胺与弱碱性碳酸盐总重的3～8％。
本发明中，S1中，相转移催化剂为四丁基卤化铵或季铵盐，碘化试剂为单质碘或碘氯。
本发明中，四丁基卤化铵包括四丁基氯化铵或四丁基溴化铵，季铵盐包括三乙基苄基氯化铵或三乙基苄基溴化铵。
本发明中，S1中，弱碱性碳酸盐包括碳酸氢钠、碳酸氢铵、或碳酸氢钾中的任意一种。
本发明中，S2中重氮化的具体方法为，1.0当量的2-甲基-4-碘苯胺加入硫酸搅拌降温至10～15℃，滴加亚硝酸溶液反应1h，结束后，制得重氮盐溶液。
本发明中，S2中溴化反应的具体方法为，取0.55当量的溴化亚铜，同时加入氢溴酸搅拌并加热至85～90℃，滴加重氮化处理后的反应液进行反应。
本发明中，氢溴酸的浓度为45％。
本发明中，引发剂为偶氮二异丁腈，S3的具体方法为，1.0当量的2-2-溴-4-碘甲苯与0.3当量的偶氮二异丁腈加入至卤代短链烷烃中，搅拌加热至50～60℃，再分批加入1.6当量的N-溴化丁二酰亚胺反应10h，再经甲苯重结晶处理。
本发明中，卤代短链烷烃包括二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、或四氯甲烷中的任意一种。
本发明中，S4的具体方法为，1.0当量的2-溴-4-碘溴甲基苯溶于二甲基亚砜，滴加碱，降温至10～15℃，搅拌反应。
<实施例>
实施例1(2-甲基-4-碘苯胺的制备)
取邻甲苯胺(10g，93.32mmol，1.0eq)，碳酸氢钠(11.76g，0.14mol，1.5eq)，0.5g四丁基溴化铵，加入100ml水中，搅拌，降温至10～15℃。再分批加入单质碘(23.69g，93.32mmol，1.0eq)，溶液反应16～18h，析出固体，TLC测定反应终点，过滤得到滤饼，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得到结晶状产品2-甲基-4-碘苯胺，收率69.28％。
H NMR(400.1MHz,CDCl3):δ＝2.11(s,3H),3.61(br s,2H),6.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H).
实施例2(2-溴-4-碘甲苯的制备)
取2-甲基-4-碘苯胺(10g，42.91mmol，1.0eq)，加入85.81mmol/L硫酸溶液100ml，搅拌降温至10～15℃，滴加亚硝酸钠溶液(50ml，47.2mmol/L)，浑浊液逐渐变清，反应1h，制得重氮盐溶液。再取溴化亚铜(6.76g，23.6mmol，0.55eq)，40ml45％氢溴酸，搅拌，加热至85～90℃，滴加重氮盐溶液，有大量气泡产生，反应1h。TLC测定反应终点，冷却至室温，加入50ml甲苯萃取三次，用碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相至中性，用适量的无水硫酸钠干燥，浓缩，得到棕色液体产品2-溴-4-碘甲苯，收率83.5％。
H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J)2.2Hz,1H),7.33(dd,J)8.6,2.2Hz,1H),7.22(d,J)8.6Hz,1H),2.3(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ140.2,139.4,136.2,133.9,124.7,92.3,22.6.GC-MS m/z 298(M+1),296(M-1).
实施例3(2-溴-4-碘溴甲基苯的制备)
取2-溴-4-碘甲苯(10g，33.68mol，1.0eq)，偶氮二异丁腈(1.66g，10.1mmol，0.3eq)，加入100ml二氯甲烷中，搅拌，加热至50～60℃。然后分批加入N-溴代丁二酰亚胺(9.59g，53.88mmol，1.6eq)，反应约10h，TLC测定反应终点。向反应液中加入20ml亚硫酸氢钠溶液(1mol/L)洗涤两次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，甲苯重结晶得到2-溴-4-碘溴甲基苯，收率60.58％。
1H NMR(40MHz,CDCl3)d 4.48(2H,s),7.27(1H,d,J＝8.4Hz),7.45(1H,dd,J＝8.4Hz),7.75(1H,d,J＝2.0Hz).
实施例4(2-溴-4-碘苄醇的制备)
取2-溴-4-碘溴甲基苯(10g，26.75mmol，1.0eq)，溶于60ml二甲基亚砜，缓慢滴加至20ml氢氧化钠溶液(2.68mol/L)中，并降温至10～15℃，搅拌，反应12～16h，TLC测定反应终点。过滤，并用甲醇洗涤，真空干燥，得到结晶状产品2-溴-4-碘苯甲醇，收率92.3％。
1H NMR(40MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J)2.4Hz,1H),7.53(d,J)8.5Hz,1H),7.40(dd,J)8.5,2.4Hz,1H),5.58(t,J)5.4Hz,1H),4.49(d,J)5.4Hz,2H).
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于，四丁基溴化铵的加入量为0.35g，2-甲基-碘苯胺的收率为65.74％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于，四丁基溴化铵的加入量为0.85g，2-甲基-碘苯胺的收率为67.27％。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于，将四丁基溴化铵替换为三乙基苄基氯化铵，2-甲基-碘苯胺的收率为69.04％。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于，将碳酸氢钠替换为碳酸氢铵，加入量为1.5当量。2-甲基-碘苯胺的收率为68.97％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-溴-5-碘-苄醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1邻苯甲胺与相转移催化剂、弱碱性碳酸盐、碘化试剂发生碘代反应，生成2-甲基-4-碘苯胺；
S2 2-甲基-4-碘苯胺经重氮化、溴化反应，生成2-溴-4-碘甲苯；
S3 2-溴-4-碘甲苯与引发剂、N-溴代丁二酰亚胺反应，生成2-溴-4-碘溴甲基苯；
S4 2-溴-4-碘溴甲基苯与碱反应，生成2-溴-5-碘-苄醇；
工艺合成路线为，
Figure FDA0003099727920000011
2.根据权利要求1所述的2-溴-5-碘-苄醇的制备方法，其特征在于，S1的具体工艺方法，1.0当量的邻苯甲胺、1.5当量的弱碱性碳酸盐以及相转移催化剂加入水中，搅拌，降温至10～15℃，分批加入碘化试剂，反应16～18h，过滤，滤饼采用乙酸乙酯重结晶；相转移催化剂的加入量占邻苯甲胺与弱碱性碳酸盐总重的3～8％。
3.根据权利要求1或2所述的2-溴-5-碘-苄醇的制备方法，其特征在于，S1中，相转移催化剂为四丁基卤化铵或季铵盐，碘化试剂为单质碘或碘氯。
4.根据权利要求3所述的2-溴-5-碘-苄醇的制备方法，其特征在于，四丁基卤化铵包括四丁基氯化铵或四丁基溴化铵，季铵盐包括三乙基苄基氯化铵或三乙基苄基溴化铵。
5.根据权利要求1或2所述的2-溴-5-碘-苄醇的制备方法，其特征在于，S1中，弱碱性碳酸盐包括碳酸氢钠、碳酸氢铵、或碳酸氢钾中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的2-溴-5-碘-苄醇的制备方法，其特征在于，S2中重氮化的具体方法为，1.0当量的2-甲基-4-碘苯胺加入硫酸搅拌降温至10～15℃，滴加亚硝酸溶液反应1h，结束后，制得重氮盐溶液。
7.根据权利要求1或6所述的2-溴-5-碘-苄醇的制备方法，其特征在于，S2中溴化反应的具体方法为，取0.55当量的溴化亚铜，同时加入氢溴酸搅拌并加热至85～90℃，滴加重氮化处理后的反应液进行反应。
8.根据权利要求1或6所述的2-溴-5-碘-苄醇的制备方法，其特征在于，引发剂为偶氮二异丁腈，S3的具体方法为，1.0当量的2-2-溴-4-碘甲苯与0.3当量的偶氮二异丁腈加入至卤代短链烷烃中，搅拌加热至50～60℃，再分批加入1.6当量的N-溴化丁二酰亚胺反应10h，再经甲苯重结晶处理。
9.根据权利要求8所述的2-溴-5-碘-苄醇的制备方法，其特征在于，卤代短链烷烃包括二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、或四氯甲烷中的任意一种。
10.根据权利要求1或2所述的2-溴-5-碘-苄醇的制备方法，其特征在于，S4的具体方法为，1.0当量的2-溴-4-碘溴甲基苯溶于二甲基亚砜，滴加碱，降温至10～15℃，搅拌反应。
CN202110621758.7A 2021-06-03 2021-06-03 一种2-溴-5-碘-苄醇的制备方法 Active CN113233957B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110621758.7A CN113233957B (zh) 2021-06-03 2021-06-03 一种2-溴-5-碘-苄醇的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110621758.7A CN113233957B (zh) 2021-06-03 2021-06-03 一种2-溴-5-碘-苄醇的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113233957A true CN113233957A (zh) 2021-08-10
CN113233957B CN113233957B (zh) 2023-05-02

Family

ID=77136632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110621758.7A Active CN113233957B (zh) 2021-06-03 2021-06-03 一种2-溴-5-碘-苄醇的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113233957B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105016963A (zh) * 2014-04-22 2015-11-04 江苏威格瑞斯化工有限公司 一种2-溴-5-碘甲苯的合成方法
CN107207430A (zh) * 2015-02-04 2017-09-26 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的n‑磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN107954861A (zh) * 2017-12-12 2018-04-24 金凯(辽宁)化工有限公司 一种2-溴-5-碘苄醇的制备方法
CN111655678A (zh) * 2018-01-05 2020-09-11 广州市恒诺康医药科技有限公司 细胞凋亡信号调节激酶-1抑制剂及其应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105016963A (zh) * 2014-04-22 2015-11-04 江苏威格瑞斯化工有限公司 一种2-溴-5-碘甲苯的合成方法
CN107207430A (zh) * 2015-02-04 2017-09-26 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的n‑磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN107406380A (zh) * 2015-02-04 2017-11-28 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的n‑磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN107954861A (zh) * 2017-12-12 2018-04-24 金凯(辽宁)化工有限公司 一种2-溴-5-碘苄醇的制备方法
CN111655678A (zh) * 2018-01-05 2020-09-11 广州市恒诺康医药科技有限公司 细胞凋亡信号调节激酶-1抑制剂及其应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BENJAMIN BRADSHAW，ET AL.: ""Synthesis of 5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-[1H]-2-benzazepin-4-ones:selective antagonists of muscarinic (M3) receptors"", 《ORG. BIOMOL. CHEM.》 *
刘长春等: ""2-溴-5-碘甲苯的合成工艺改进"", 《应用化工》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113233957B (zh) 2023-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4611984B2 (ja) ポリハロゲン化ジアマンタン類及びその誘導体の製造方法
CN108129258B (zh) 一种4-溴-4’-丙基联苯的合成工艺
CN113233957A (zh) 一种2-溴-5-碘-苄醇的制备方法
CN110698352B (zh) 一种3-溴-5-氨基邻苯二酚二甲醚的合成方法
CN103641686B (zh) 2,3,5,6-四氟-1,4-对苯二甲醇的合成方法
JPH02501748A (ja) ４，４’‐ジブロモジフェニルエーテルの製造法
JP2010030991A (ja) ３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法
CN108911989B (zh) 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
CN101674835A (zh) 制备加兰他敏的方法
CN114409566B (zh) 一种碘佛醇水解物的制备方法
CN102516133A (zh) 一种苯甲磺酸衍生物的制备方法
CN102675148B (zh) 对羟基苯乙腈的制备方法
JP5036243B2 (ja) ３，５−ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピル）フェノールの製造方法
CN114230540A (zh) 一种合成α-BPDA的方法
CN108191611B (zh) 一种2,5-二甲基苯酚的连续化合成方法
JP2021161106A (ja) ５−ブロモ−４−アルコキシ−２−アルキル安息香酸の製造方法
JP2007045820A5 (zh)
CN107253899B (zh) 一种氟代联苯类液晶单体及其制备方法
KR20130117316A (ko) 3-아미노-6-클로로톨루엔-4-설폰산의 제조방법
JP6917612B2 (ja) ペリレンテトラカルボン酸二無水物の臭素一置換体の製造方法及び精製方法。
KR101469497B1 (ko) 3-아미노-6-클로로톨루엔-4-설폰산의 제조방법
JP4956760B2 (ja) ３−ブロモ安息香酸またはそのアルキルエステルの製造方法
CN117486747A (zh) 一种n-(4-氨基-2,5-二乙氧基苯基)苯甲酰胺的合成方法
JP2003002855A (ja) アントラセンジエーテルの製造方法
CN117143026A (zh) 一种杂芳基三氟甲基化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant