CN105016963A - 一种2-溴-5-碘甲苯的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2-溴-5-碘甲苯的合成方法。以邻甲苯胺为起始原料，经碘代、重氮化溴代制得该产品。其中碘代步骤以碘粉为碘化试剂，以过碳酸钠为氧化剂，以乙酸乙酯/冰醋酸混合溶液为溶剂。重氮化和溴代步骤采用一锅法完成，以亚硝酸钠、氢溴酸为反应试剂，以铜粉/溴化亚铜为溴代催化剂。利用此工艺路线合成2-溴-5-碘甲苯的优点在于：碘代步骤的原料安全易得，工艺操作简便，反应条件温和，原料转化率高，对碘原子总摩尔收率可达72％以上；重氮化溴代步骤合并以一锅法完成，操作简便，副产物少，氢溴酸经处理后可多次套用，节约了成本且对环境更为友好。

Description

一种2-溴-5-碘甲苯的合成方法

技术领域

本发明属于有机化学品合成领域，涉及芳环卤代芳烃的合成方法，尤其涉及一种2-溴-5-碘甲苯的合成方法。

背景技术

2-溴-5-碘甲苯是治疗抑郁症、糖尿病、高血压、风湿病等疾病药物的重要合成原料，应用广泛。

文献(应用化学,2012，41(7)：1291-1293)报导一种2-溴-5碘甲苯的合成工艺改进，以邻甲苯胺为原料，经碘代、重氮化溴代路线制得产物。该文献报导的方法中，碘代步骤以高碘酸钠为氧化剂，在醋酐、冰醋酸、浓硫酸混合体系中进行碘代，中间体须经重结晶纯化后使用。在重氮化步骤中以硫酸为反应试剂，溴代步骤中以氢溴酸为溴代试剂，重氮化与溴代分开进行，总体收率66.1％。该方法使用原辅料种类较多，废酸因成分不单一，无法套用，处理成本大，对环境污染严重。

该文献中还提到了另一种合成路线，是以间甲基苯胺为原料，与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在微波作用下进行Vilsmeier-Haack反应制得4-溴-2-甲基苯胺，再经重氮化碘代后通过柱层析制得，总体收率51.8％。三氯氧磷属剧毒危险品，微波设备要求特殊，且产品经柱层析法分离，效率低下，并不适合规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2-溴-5-碘甲苯合成方法。

实现本发明目的的技术解决方案为：

以邻甲苯胺为起始原料，在乙酸乙酯/冰醋酸混合溶剂中，以过碳酸钠为氧化剂，碘为碘化试剂，经碘代反应后制得4-碘-2-甲基苯胺。4-碘-2-甲基苯胺在氢溴酸体系中，加入铜粉/溴化亚铜催化，经重氮化和溴代反应，一锅生成2-溴-5-碘甲苯。最后经有机溶剂萃取分层，有机相脱溶，高真空精馏得目标产物。回收的氢溴酸经纯化和再生后可多次套用。

具体步骤如下：

总合成路线

步骤1、邻甲基苯胺的碘代

反应方程式：

在乙酸乙酯/冰醋酸混合溶剂中，加入邻甲基苯胺、过碳酸钠和碘粉。在一定温度下保温反应。反应完毕加入亚硫酸钠除去过氧化物，再经过滤、蒸馏浓缩脱除溶剂，得到4-碘-2-甲基苯胺。蒸出的乙酸乙酯/冰醋酸混合溶剂重新经组分比例调整后可套用。

步骤2、4-碘-2-甲基苯胺的重氮化溴代

反应方程式：

将碘代所得产物投入氢溴酸中，加入铜粉和溴化亚铜，在一定温度下滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化溴代反应，反应完毕后过滤掉不溶盐分，再用氯仿萃取滤液中的反应产物，静置分层，回收含溴化亚铜的氢溴酸。有机相依次经水洗去酸、碱洗、水洗两次、脱溶、高真空精馏得到产物2-溴-5-碘甲苯。蒸出的氯仿直接套用。

步骤3、回收氢溴酸的纯化和再生

回收氢溴酸先用氯仿萃取掉其中有机杂质进行纯化。将另一份清洁的氢溴酸加热，蒸出溴化氢气体，通入纯化的回收氢溴酸中，达到使用浓度后可进行套用，但受其中盐分逐步增高的影响，可套用次数约8次。含杂质的氯仿经再次蒸馏后套用。

其中，步骤1中使用的碘粉/碘粒为工业级；邻甲苯胺为工业级，含量≥99.0％，用量为碘粉重量的0.9倍；乙酸乙酯：冰醋酸＝4:5(V/V)；碘粉：混合溶剂＝1:9(W/V)；过碳酸钠为工业级，活性氧含量13～15％，用量为碘重量的0.65倍(W/W)。

步骤1中反应温度为梯度控制，前1.5小时反应温度为25～30℃，后3小时反应温度为45～50℃。

步骤1中无水亚硫酸钠为工业品，用量约为过碳酸钠的1/10(W/W)，在反应体系中搅拌至少30分钟除尽过氧化物。

步骤1中脱溶为二段脱溶操作，并以循环热水箱为供热源，水温95℃。脱溶时80℃之前常压蒸馏，80℃后改为-0.075Mpa真空下减压蒸馏，至基本无溶剂蒸出。

步骤1中蒸出的混合溶剂用比重计测量比重。高于标准值则补充乙酸乙酯，低于标准值则补充冰醋酸。标准值以实际温度下标准混合溶剂比重为准。调节误差控制在0.1g/cm³以内。

步骤2中氢溴酸为工业级，含量≥48％，用量为碘的20倍(W/W)；亚硝酸钠为工业级，含量≥98％，用量为碘的0.8倍(W/W)，配制成40％水溶液使用。铜粉为电解铜粉，颗粒应小于200目，用量为碘的1/100(W/W)；溴化亚铜为工业级，用量为碘的1/100(W/W)；如使用回收氢溴酸，因其本身含有溴化亚铜，只需补加1/500(W/W)的铜粉即可。

步骤2中先将铜粉和溴化亚铜投入4-碘-2-甲基苯胺的氢溴酸溶液中，升温至30℃，搅拌30分钟后再开始滴加亚硝酸钠水溶液。

步骤2中滴加亚硝酸钠水溶液时保持温度在30～35℃，滴加时间3～3.5小时。滴加完毕后将温度提高至40～45℃保温1小时。

步骤2中萃取用氯仿为工业品，用量为氢溴酸重量的1/3(W/W)，萃取两次，萃取温度40～50℃，每次萃取搅拌15分钟，静置15分钟分层，合并两次萃取的有机相。

步骤2中有机相碱洗，使用2％碳酸钠水溶液为碱洗水，用量为有机相的1/2(W/W)，洗涤温度不超过40℃。

步骤2中的有机相水洗，使用常水，每次用量为有机相的1/3(W/W)，将有机相pH值洗至7～8之间。

步骤2中脱溶为二段脱溶操作，并以循环热水箱为供热源，水温95℃。脱溶时80℃之前常压蒸馏，80℃后改为-0.09Mpa真空下减压蒸馏，至基本无溶剂蒸出。

步骤2中高真空精馏操作，-0.097Mpa下，收集148～153℃馏分，含量≥98％，产品冷至40℃以下后塑料容器灌装，于避光，阴凉处保存。釜残留在釜内与下一批次物料一起精馏，当正馏分颜色开始加深，含量下降趋势明显时再清空釜残。

步骤3中萃取回收氢溴酸中的杂质，使用工业级氯仿，用量为氢溴酸重量的1/3(W/W)，萃取一次，萃取温度40℃，搅拌15分钟，静置30分钟分层。

步骤3中纯化的回收氢溴酸再生，使用工业级48％氢溴酸为溴化氢供给源，搅拌加热后，将逸出的溴化氢气体通入10℃以下的回收氢溴酸中，待回收氢溴酸浓度达到48％以后可以套用。作为溴化氢供给源的氢溴酸可以多次使用，直至加热温度达95℃后仍无明显溴化氢气体逸出为止。

本发明与现有技术相比，其显著优点是：

1.碘代反应中所用的氧化剂过碳酸钠与其他氧化剂如碳酸钠、高碘酸钠、过氧化脲、过硼酸钠等相比，氧化性能可靠，性质相对安全稳定，便宜易得，且对环境友好。

2.碘代反应中使用的乙酸乙酯/冰醋酸混合溶剂，比硫酸/醋酐/冰醋酸混合体系的组分简单，且能减少氧化碘代过程中焦油类副产物的生成，利于提高产品质量，并可以被简单处理后套用，减少了成本。

3.重氮化溴代反应一锅完成，大大减少了设备投入，不需要考虑重氮液的低温储存，同时简化了操作，重氮和溴代过程中仅使用同一种酸，减少了原料种类，减少了溴代过程中因重氮液中硫酸存在而导致的副产物的生成，提高了产质量。

4.含溴化亚铜的氢溴酸可以套用，使得催化剂和氢溴酸的消耗大大减少，降低了成本，减轻了环保压力。

5.不需要复杂的中间体纯化处理，简化了操作，达到了节能降耗的目的。

所用设备均为常规设备，投入小，操作简单；反应条件温和，控制难度小。

附图说明

图1是本发明2-溴-5-碘甲苯的合成方法的工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细描述。

实施例1

步骤1碘代

在500mL四口烧瓶中投入乙酸乙酯82mL和冰醋酸101mL，再投入碘粉20.43g、过碳酸钠13.57g，18.41g邻甲苯胺，有酸碱中和放热，在常水冷却条件下搅拌，得到深棕色澄清溶液，悬浮有少量醋酸钠固体小颗粒。用恒温水浴保持反应温度27℃±1℃反应1小时30分钟后，将水浴加热升温至53℃，使反应液温度上升至48℃，继续保温反应2小时32分钟后，反应液颜色已明显变浅。取反应液滴于滤纸，观察5分钟，棕色斑点颜色稳固，无碘升华导致的褪色现象，说明碘基本反应完毕。继续保温30分钟后，加入1.48g亚硫酸钠，搅拌30分钟后抽滤掉不溶盐分。将过滤后的清液重新投入四口烧瓶，用恒温水浴加热升温，常压下蒸出乙酸乙酯和醋酸共沸物，根据出馏情况逐步抬升水浴温度，当水浴温度达95℃仍蒸不出溶剂时，改用真空减压蒸馏，-0.075Mpa约25分钟后，基本无溶剂蒸出，最终真空-0.085Mpa，水浴95.6℃，瓶内气相温度88℃。结束蒸馏，剩余棕褐色粘稠液为4-碘-2-甲基苯胺。

步骤2重氮化溴代

往蒸馏剩余物中加入新鲜48％氢溴酸399.46g，充分搅拌，有浅棕色盐生成。加入0.23g电解铜粉和0.21g溴化亚铜，用水浴加热反应液至32℃，保温搅拌30分钟。在乙醇制冷***中，将反应液降温至25℃。开始缓慢滴加40％亚硝酸钠水溶液(16.32g亚硝酸钠+24.74g常水)，当反应温度上升至28℃时，开启乙醇制冷搅拌，设定制冷液温度18℃温度，持续移除反应热。反应温度维持在32～34℃之间。亚硝酸钠水溶液滴加总耗时约3小时10分钟，滴加完毕后，将四口瓶移至恒温水浴***，缓慢加热反应液至44℃，在该温度继续保温反应1小时左右，得到深褐色反应液，夹杂棕黄色盐粒。用两层耐酸滤布铺设于漏斗中，抽滤掉反应液中固体不溶物，得到深褐色澄清液。在清液中加入148.3g氯仿，在44℃搅拌萃取15分钟后，将反应液移入用分液漏斗中，静置15分钟后分层。将分出的酸层重新投入四口瓶，再加入131.5g氯仿，在41℃搅拌萃取15分钟，转移入分液漏斗中静置15分钟后分层，合并两次萃取的有机层。最终得到深褐色有机相和浅绿色澄清回收氢溴酸。在有机层中加入108g常水，常温下搅拌洗涤15分钟后静置分去水层，洗去大部分酸。再加入2％碳酸钠水溶液152g，在23℃搅拌15分钟后静置分去水层，使有机层呈碱性。最后再用106g水常温下搅拌洗涤15分钟后静置分层去水，再次用103g常水重复上述水洗分层过程，最终有机层pH在7～8左右。将有机层转入500mL四口烧瓶，恒温水浴95℃左右，常压浓缩至剩余1/3，再将物料转入100mL单口瓶，继续蒸馏至基本无出馏。将单口瓶接高真空油泵，磁力搅拌油浴加热，在-0.097Mpa下进一步减压蒸馏，收集148℃～153℃馏分。最终得到浅褐色油状产物2-溴-5碘甲苯27.18g，GC检测含量98.74％，对碘重量收率1.33，对碘原子摩尔收率72.2％。

实施例2

步骤1碘代

在2000mL四口烧瓶中投入乙酸乙酯323mL和冰醋酸406mL，再投入碘粉81.23g、过碳酸钠53.84g，73.21g邻甲苯胺，在常水冷却条件下搅拌，得到深棕色澄清溶液，悬浮有少量醋酸钠固体小颗粒。用恒温水浴保持反应温度29℃±1℃反应1小时30分钟左右，再将水浴加热升温至54℃，反应液温度上升至49℃，继续保温反应3小时左右。加入6.23g亚硫酸钠，搅拌30分钟后抽滤掉不溶盐分。将滤清液用水浴加热，常压下蒸脱混合溶剂，再改用真空-0.075Mpa下减压蒸馏，约40分钟后，基本无溶剂蒸出，最终真空-0.085Mpa，水浴96.7℃，瓶内气相温度89℃，瓶内残留棕褐色粘稠液为4-碘-2-甲基苯胺。

步骤2重氮化溴代

往蒸馏剩余物中加入新鲜48％氢溴酸1598.46g，0.92g电解铜粉和0.97g溴化亚铜，用水浴加热反应液至34℃，保温搅拌30分钟。将反应液降温至25℃左右，缓慢滴加40％亚硝酸钠水溶液(65.08g亚硝酸钠+99.36g常水)，用乙醇制冷***将反应温度维持在33～34℃之间，滴加耗时约3小时40分钟。滴加完毕后，将四口瓶移至恒温水浴***，将反应液加热至45℃，继续保温反应1小时左右。过滤掉不溶物后在清液中加入598.54g氯仿，在40℃搅拌萃取15分钟后，将反应液移入用分液漏斗中，静置15分钟后分层。再次用598.13g氯仿在40℃萃取一次，合并两次萃取的有机层。将有机层用403.66g常水室温下洗涤去酸。再用605.71g2％碳酸钠水溶液室温下洗涤分层。最后经常水400g/次洗涤分层两次，得近中性有机相。将有机层转入1000mL四口烧瓶，恒温水浴95℃左右，常压浓缩至剩余1/3，再将物料转入250mL单口瓶，继续蒸馏至基本无出馏。再于-0.097Mpa下减压蒸馏，收集148℃～153℃馏分。最终得到浅褐色油状产物2-溴-5碘甲苯109.26g，GC检测含量98.61％，对碘重量收率1.34，对碘原子摩尔收率73.1％。

实施例3

步骤1碘代

在2000mL四口烧瓶中投入乙酸乙酯407mL和冰醋酸502mL，再投入碘粉101.84g、过碳酸钠67.08g，91.44g邻甲苯胺。用恒温水浴保持反应温度29℃±1℃反应1小时30分钟左右，再将水浴加热升温至54℃，反应液温度上升至48℃，继续保温反应3小时左右。加入7.36g亚硫酸钠，搅拌30分钟后过滤掉不溶盐。水浴加热下将滤清液常压下蒸脱混合溶剂，再改用真空-0.075Mpa下减压蒸馏，约40分钟后，基本无溶剂蒸出，最终真空-0.085Mpa，水浴96.4℃，瓶内气相温度约87℃，瓶内残留棕褐色粘稠液为4-碘-2-甲基苯胺。

步骤2重氮化溴代

往蒸馏剩余物中加入48％回收氢溴酸2003.4g，0.21g电解铜粉(因使用回收氢溴酸，本身含有溴化亚铜，故只补加少量铜粉)，用水浴加热反应液至35℃，保温搅拌30分钟。将反应液降温至25℃，缓慢滴加40％亚硝酸钠水溶液(81.17g亚硝酸钠+120.95g常水)，用乙醇制冷***将反应温度维持在32～33℃之间，滴加耗时约3小时30分钟。滴加完毕后，将四口瓶移至恒温水浴***，将反应液加热至45℃，继续保温反应1小时。保温完毕后过滤掉不溶盐后在清液中加入683.51g氯仿，在43℃搅拌萃取15分钟后静置分层，。再次用677.96g氯仿在40℃萃取一次，合并两次萃取的有机层。有机层用481.84g常水室温下洗涤去酸。再用2％碳酸钠水溶液662.30g在室温下洗涤分层。最后经常水450g/次洗涤分层两次，有机相pH7～8。将有机层转入2000mL四口烧瓶，恒温水浴95℃左右，常压浓缩至剩余1/3，再将物料转入500mL单口瓶，磁力搅拌油浴加热，继续9在5℃蒸至无出馏。再于-0.097Mpa下真空蒸馏，收集148℃～153℃馏分。最终得到浅褐色油状产物2-溴-5碘甲苯136.26g，GC检测含量98.59％，对碘重量收率1.33，对碘原子摩尔收率72.7％。

上述3个实施例中，成品均为单批次蒸馏，如果蒸馏釜残参与套用蒸馏，对碘原子摩尔收率会达到73％～74％。

实施例4

步骤3回收氢溴酸的纯化和再生

在1000mL四口烧瓶中(预先称重)，无搅拌，投入858.74g回收氢溴酸，浓度38.83％(经计算，溴化氢须增重151g左右才能恢复到48％。)。用乙醇制冷***冷却至8℃。另一1000mL单口瓶中投入1007.36g新鲜48％氢溴酸，并架设气路连通至回收氢溴酸底部，气路接触氢溴酸部分采用直径0.5cm玻璃管。回收氢溴酸的四口瓶放空口接尾气碱破装置。将新鲜氢溴酸用电热夹套缓慢加热，磁力搅拌下升温，挥发出的溴化氢气体经气路进入回收氢溴酸中。通溴化氢时温度控制在10℃以下，通入气流大小控制在连续少量鼓泡的程度。通溴化氢1小时30分钟后，连四口瓶一起称重，去瓶重后，净增重128.42g，继续通15分钟，称重计算后，净增重142.39g，继续通10分钟后再次称重，净增重150.71g，继续通8分钟后，撤去新鲜氢溴酸加热，此时液温83℃，用常水浴冷却至20℃左右，断开气路连接。通好的氢溴酸经滴定检测，含量48.27％，新鲜氢溴酸剩余浓度36.43％。

Claims (10)

1.一种2-溴-5-碘甲苯的合成方法，其特征在于：以邻甲苯胺为起始原料，在乙酸乙酯/冰醋酸混合溶剂中，以过碳酸钠为氧化剂，碘为碘化试剂，经碘代反应后制得4-碘-2-甲基苯胺；4-碘-2-甲基苯胺在氢溴酸体系中，加入铜粉和溴化亚铜催化剂，滴加亚硝酸钠水溶液，经重氮化和溴代反应，一锅生成2-溴-5-碘甲苯。

2.根据权利要求1所述2-溴-5-碘甲苯的合成方法，其特征在于：所述邻甲苯胺用量为碘重量的0.9倍(W/W)；乙酸乙酯：冰醋酸＝4:5(V/V)；碘粉：混合溶剂＝1:9(W/V)；过碳酸钠用量为碘重量的0.65倍(W/W)；氢溴酸用量为碘重量的20倍(W/W)，亚硝酸钠用量为碘重量的0.8倍(W/W)，配制成40wt％水溶液使用，铜粉为为电解铜粉，颗粒应细于200目大小，用量为碘的1/100(W/W)，溴化亚铜用量为碘的1/100(W/W)。

3.根据权利要求1所述2-溴-5-碘甲苯的合成方法，其特征在于：所述碘代反应，反应温度为梯度控制，前1.5小时反应温度为25～30℃，后3小时反应温度为45～50℃；重氮化和溴代反应，滴加亚硝酸钠水溶液时保持温度在30～35℃，滴加时间3～3.5小时，滴加完毕后将温度提高至40～45℃保温1小时。

4.根据权利要求1所述2-溴-5-碘甲苯的合成方法，其特征在于：4-碘-2-甲基苯胺后处理为反应结束后，加入无水亚硫酸钠粉末，搅拌，除去过氧化物，无水亚硫酸钠用量为过碳酸钠的1/10(W/W)，再经过滤、蒸馏浓缩脱除溶剂，得到4-碘-2-甲基苯胺，蒸出的乙酸乙酯/冰醋酸混合溶剂重新经组分比例调整后可套用。

5.根据权利要求4所述2-溴-5-碘甲苯的合成方法，其特征在于：所述蒸馏浓缩脱除溶剂具体步骤为二段脱溶，二段脱溶操作以循环热水箱为供热源，水温95℃，脱溶时80℃之前常压蒸馏，80℃后改为-0.075Mpa真空下减压蒸馏，至基本无溶剂蒸出。

6.根据权利要求4所述2-溴-5-碘甲苯的合成方法，其特征在于：蒸出的乙酸乙酯/冰醋酸混合溶剂重新经组分比例调整后可套用，具体步骤为，使用比重计测量比重的手段来为组分比例调节提供依据，高于标准值则补充乙酸乙酯，低于标准值则补充冰醋酸，标准值以实际温度下标准混合溶剂比重为准，比重调节误差控制在0.1g/cm³以内。

7.根据权利要求1所述2-溴-5-碘甲苯的合成方法，其特征在于：2-溴-5-碘甲苯的后处理为反应结束后，混合液过滤掉不溶盐分，再用氯仿萃取滤液中的反应产物，静置分层，回收含溴化亚铜的氢溴酸；有机相依次经水洗去酸、碱洗、水洗两次、脱溶、高真空精馏得到产物2-溴-5-碘甲苯，蒸出的氯仿直接套用。

8.根据权利要求7所述2-溴-5-碘甲苯的合成方法，其特征在于：经过二段脱溶来蒸出氯仿溶剂，以循环热水箱为供热源，水温95℃。脱溶时80℃之前常压蒸馏，80℃后改为-0.09Mpa真空下减压蒸馏，至基本无溶剂蒸出。

9.根据权利要求7所述2-溴-5-碘甲苯的合成方法，其特征在于：产品脱溶后经高真空精馏获得，真空-0.097Mpa，馏分148～153℃，精馏釜残留在釜内与下一批次物料一起精馏，当正馏分颜色开始加深，含量下降趋势明显时再清空釜残。

10.根据权利要求7所述2-溴-5-碘甲苯的合成方法，其特征在于：氢溴酸可回收再生，具体步骤为，采用向回收氢溴酸中通入溴化氢气体的方法使浓度恢复至48％达到再生目的，使用新鲜氢溴酸为溴化氢气体供给源，搅拌加热后，将逸出的溴化氢气体通入回收氢溴酸中，气体溶解温度控制在10℃以下。作为溴化氢供给源的氢溴酸可以多次使用，直至加热温度达95℃后仍无明显溴化氢气体逸出为止。