CN110655535A - 一种替诺福韦的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种替诺福韦的纯化方法，包括以下步骤：S1)将替诺福韦粗品溶解于碱液中，调节体系pH值为6～12；S2)用酸将体系pH值调节至2.8～3.4，分离固体，得到替诺福韦纯品。本发明首先将替诺福韦溶解于碱性环境中，使得其中的主要杂质‑缩合杂质发生水解反应，然后在酸性环境中析出产品，可以有效降低替诺福韦中的各项杂质，提高产品质量，收率和纯度均有了较大的提高，并且操作简便，易于应用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物提纯技术领域，尤其涉及一种替诺福韦的纯化方法。
背景技术
替诺福韦，化学名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(简称PMPA，结构如式I所示)，是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，已被确证对HIV病毒和HBV病毒具有良好的抗病毒活性。目前，已有两种以替诺福韦为体内活性成分的前药上市，即替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。这两种前药分别有多种成药制剂在市场销售，由于其良好的抗病毒活性和安全性，在抗艾滋病和抗乙肝领域成为了重要的治疗药物。替诺福韦二吡呋酯自2001年在美国上市以来，已在全球100多个国家被批准用于艾滋病和慢性乙肝的治疗。美国吉利德科学公司开发的含替诺福韦艾拉酚胺的Genvoya，2015年才获得批准上市，2016年销售额就已到达14.8亿美元。吉利德科学公司陆续地开发了多个含替诺福韦艾拉酚胺的复方制剂用于艾滋病和慢性乙肝的治疗。由于全球庞大的艾滋病和乙肝患者，因此对替诺福韦的需求也是巨大的。
目前，替诺福韦的工业化制备都是以腺嘌呤为原料，与(R)-碳酸丙烯酯发生取代反应制得(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，再与对甲苯磺酰氧甲基瞵酸二乙酯经取代反应和水解反应合成得到替诺福韦的粗品。在(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基瞵酸二乙酯的反应中，会生成多个杂质(如下式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式V所示)。反应所得的粗品中通常含有0.7％-1.0％的缩合杂质(如式II所示)，150-200ppm的基因毒杂质(如式III所示)和7.5％-8.5％的同分异构体杂质(如式IV所示)。同时，产品中还含有0.4％-0.7％由(R)-碳酸丙烯酯所含杂质衍生下来的S-异构体杂质(如式V所示)。粗品通常使用水进行重结晶得到替诺福韦的纯品；也有报道的方法先将粗品溶解在酸中，再用碱调节pH值到3.0，析出固体，分离干燥后得到替诺福韦的纯品。通过这两种纯化方法纯化后，所得替诺福韦的纯品中依然有0.25％-0.6％的缩合杂质(如式II所示)，100-150ppm的基因毒杂质(如式III所示)，0.1％-0.3％的同分异构体杂质(如式IV所示)和0.1％-0.3％的S-异构体杂质(如式V所示)。这些杂质严重影响了替诺福韦的质量品质，用于后续原料药-替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺的合成，增加了杂质含量和精制难度。因此研究开发更为有效的纯化方法可以提高产品质量，也会提高后续原料药的质量品质并简化纯化流程。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种替诺福韦的纯化方法，制备的替诺福韦具有较高的纯度。
为解决以上技术问题，本发明提供了一种替诺福韦的纯化方法，包括以下步骤：
S1)将替诺福韦粗品溶解于碱液中，调节体系pH值为6～12；
S2)用酸将体系pH值调节至2.8～3.4，分离固体，得到替诺福韦纯品。
本发明对所述替诺福韦粗品的制备方法并无特殊限定，可以为自行制备，或购买的纯度较低的替诺福韦粗品。
在本发明的一些具体实施例中，所述替诺福韦粗品按照以下方法制备：
式ⅩⅣ所示化合物与DESMP(式Ⅵ所示)经取代反应和水解反应合成得到替诺福韦粗品(式Ⅰ所示)。
本发明首先将替诺福韦粗品溶解于碱液中，调节体系pH值为6～12。
在本发明的一些具体实施例中，调节体系pH值为6～7。
在本发明的另外一些具体实施例中，调节体系pH值为7～8。
在本发明的另外一些具体实施例中，调节体系pH值为8～9。
在本发明的另外一些具体实施例中，调节体系pH值为9～10。
在本发明的另外一些具体实施例中，调节体系pH值为10～11。
在本发明的另外一些具体实施例中，调节体系pH值为11～12。
优选的，调节体系pH值为9～12，制备的替诺福韦具有更高的收率和纯度。
本发明所采用的碱液为碱性化合物的水溶液；所述碱性化合物的水溶液浓度优选为20％～40％，更优选为20％～30％。
上述碱性化合物可以为本领域技术人员熟知的碱性化合物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。
优选的，所述步骤S1)具体为：
将替诺福韦粗品溶解于碱液中，调节体系pH值为6～12，搅拌反应1～2h。
然后用酸将体系pH值调节至2.8～3.4，体系有大量固体析出。
所述酸优选为无机酸的水溶液，所述无机酸的水溶液浓度优选为20％～40％，更优选为30％～36％。
上述无机酸可以为本领域技术人员熟知的无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸等。
将体系pH值调节至2.8～3.4后，优选的，继续搅拌1～2小时，分离固体。
本发明对上述分离固体的方式并无限定，可以为本领域技术人员熟知的方式，如离心、抽滤等。
本发明优选的，分离固体后，还包括：
将所述固体溶解于热水中，加入活性炭脱色，热过滤后，滤液经阶梯式降温至0～10℃，析出晶体，得到替诺福韦纯品。
所述阶梯式降温优选具体为：
以0.05～0.15℃/min的速度降温至70-75℃，保温1～2h；
以0.05～0.15℃/min的速度降温至40-45℃，保温1～2h；
以0.03～0.07℃/min的速度降温至0～10℃，保温2～3h。
在本发明的某些具体实施例中，所述阶梯式降温具体为：
以0.1℃/min的速度降温至70℃，搅拌1小时；以0.1℃/min的速度降温至45℃，搅拌1小时；继续以0.05℃/min的速度降温至0℃，保温搅拌2-3小时。
上述降温过程，形成的晶体晶型更为完整，杂质去除的更加彻底，产物纯度更高。
析出的晶体为替诺福韦的一水合物，分离并干燥，即可得到高纯度的替诺福韦纯品。
本发明对上述分离固体的方式并无限定，可以为本领域技术人员熟知的方式，如离心、抽滤等。
使用上述纯化方法制备的替诺福韦纯品，纯度>99.5％，缩合杂质<0.2％，基因毒杂质仅30-50ppm，S-异构体杂质<0.08％，同分异构体<0.08％。
更进一步的，可以得到替诺福韦纯度>99.7％，缩合杂质<0.1％，基因毒杂质10-20ppm，S-异构体杂质<0.05％，同分异构体<0.05％。
与现有技术相比，本发明提供了一种替诺福韦的纯化方法，包括以下步骤：S1)将替诺福韦粗品溶解于碱液中，调节体系pH值为6～12；S2)用酸将体系pH值调节至2.8～3.4，分离固体，得到替诺福韦纯品。本发明首先将替诺福韦溶解于碱性环境中，使得其中的主要杂质-缩合杂质发生水解反应，然后在酸性环境中析出产品，可以有效降低替诺福韦中的各项杂质，提高产品质量，收率和纯度均有了较大的提高，并且操作简便，易于应用于工业化生产。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的替诺福韦的纯化方法进行详细描述。
实施例1
在氮气保护下，向50L反应釜内加入1.25kg化合物XIV、6.0kg DMF和0.73kg异丙醇镁。升温至65℃，搅拌反应1小时。降温至45～55℃，向反应釜中分批缓慢滴加DESMP(式VI)，加完后45～55℃保温搅拌10小时。HPLC检测确定反应完成，减压浓缩DMF及异丙醇。向浓缩物中加入6.25kg浓盐酸，升温至90℃，搅拌反应10小时。反应结束后，降温至10-15℃，搅拌20-30分钟。过滤，滤饼用1.0kg稀盐酸溶液洗涤，滤饼弃去。滤液转移至反应釜中，加入2.0kg二氯甲烷，搅拌15分钟，静置30分钟。分液，收集水相，减压浓缩盐酸。向浓缩物中加入7.5kg水，升温至40℃，搅拌至溶清。缓慢滴加40％NaOH水溶液调节pH值至3.0。滴加完后，50℃，保温搅拌3小时。自然降温至室温，搅拌10～12小时。过滤，滤饼用0.8kg水洗涤，得替诺福韦粗品。
纯度96.7％，含缩合杂质0.78％，基因毒杂质160ppm，S-异构体杂质0.58％，同分异构体1.83％。
实施例2
向反应瓶中加入300mL的水，开启搅拌。加入110g合成得到的替诺福韦粗品，搅拌10分钟。向反应釜内缓慢滴加30％液碱，调节体系pH值为6-7。搅拌溶清后，在室温下继续搅拌1小时。向澄清溶液中，缓慢滴加36％的盐酸，调节体系pH为2.8-3.4，析出大量固体。调节完后，室温下搅拌2小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。
向另一反应瓶中加入500mL水，加热至95℃。将滤饼转入反应瓶中，搅拌溶清。加入2.0g的活性炭，搅拌脱色30分钟。用布氏漏斗将反应液趁热过滤，滤液转入反应瓶中。以0.1℃/min的速度降温至70℃，搅拌1小时；以0.1℃/min的速度降温至45℃，搅拌1小时；继续以0.05℃/min的速度降温至0℃，保温搅拌2-3小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。滤饼真空干燥得纯品95g替诺福韦，收率86.36％，纯度99.54％，含缩合杂质0.19％，基因毒杂质19.4ppm，S-异构体杂质0.08％，同分异构体0.08％。
实施例3
向反应瓶中加入300mL的水，开启搅拌。加入110g合成得到的替诺福韦粗品，搅拌10分钟。向反应釜内缓慢滴加30％液碱，调节体系pH值为7-8。搅拌溶清后，在室温下继续搅拌1小时。向澄清溶液中，缓慢滴加36％的盐酸，调节体系pH为2.8-3.4，析出大量固体。调节完后，室温下搅拌2小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。
向另一反应瓶中加入500mL水，加热至95℃。将滤饼转入反应瓶中，搅拌溶清。加入2.0g的活性炭，搅拌脱色30分钟。用布氏漏斗将反应液趁热过滤，滤液转入反应瓶中。以0.1℃/min的速度降温至70℃，搅拌1小时；以0.1℃/min的速度降温至45℃，搅拌1小时；继续以0.05℃/min的速度降温至0℃，保温搅拌2-3小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。滤饼真空干燥得纯品94g替诺福韦，收率85.4％，纯度99.60％，含缩合杂质0.17％，基因毒杂质21.2ppm，S-异构体杂质0.07％，同分异构体0.07％。
实施例4
向反应瓶中加入300mL的水，开启搅拌。加入110g合成得到的替诺福韦粗品，搅拌10分钟。向反应釜内缓慢滴加30％液碱，调节体系pH值为8-9。搅拌溶清后，在室温下继续搅拌1小时。向澄清溶液中，缓慢滴加36％的盐酸，调节体系pH为2.8-3.4，析出大量固体。调节完后，室温下搅拌2小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。
向另一反应瓶中加入500mL水，加热至95℃。将滤饼转入反应瓶中，搅拌溶清。加入2.0g的活性炭，搅拌脱色30分钟。用布氏漏斗将反应液趁热过滤，滤液转入反应瓶中。以0.1℃/min的速度降温至70℃，搅拌1小时；以0.1℃/min的速度降温至45℃，搅拌1小时；继续以0.05℃/min的速度降温至0℃，保温搅拌2-3小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。滤饼真空干燥得纯品96g替诺福韦，收率87.2％，纯度99.58％，含缩合杂质0.14％，基因毒杂质21.4ppm，S-异构体杂质0.06％，同分异构体0.05％。
实施例5
向反应瓶中加入300mL的水，开启搅拌。加入110g合成得到的替诺福韦粗品，搅拌10分钟。向反应釜内缓慢滴加30％液碱，调节体系pH值为9-10。搅拌溶清后，在室温下继续搅拌1小时。向澄清溶液中，缓慢滴加36％的盐酸，调节体系pH为2.8-3.4，析出大量固体。调节完后，室温下搅拌2小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。
向另一反应瓶中加入500mL水，加热至95℃。将滤饼转入反应瓶中，搅拌溶清。加入2.0g的活性炭，搅拌脱色30分钟。用布氏漏斗将反应液趁热过滤，滤液转入反应瓶中。以0.1℃/min的速度降温至70℃，搅拌1小时；以0.1℃/min的速度降温至45℃，搅拌1小时；继续以0.05℃/min的速度降温至0℃，保温搅拌2-3小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。滤饼真空干燥得纯品96.5g替诺福韦，收率87.2％，纯度99.65％，含缩合杂质0.13％，基因毒杂质15.2ppm，S-异构体杂质0.06％，同分异构体0.06％。
实施例6
向反应瓶中加入300mL的水，开启搅拌。加入110g合成得到的替诺福韦粗品，搅拌10分钟。向反应釜内缓慢滴加30％液碱，调节体系pH值为10-11。搅拌溶清后，在室温下继续搅拌1小时。向澄清溶液中，缓慢滴加36％的盐酸，调节体系pH为2.8-3.4，析出大量固体。调节完后，室温下搅拌2小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。
向另一反应瓶中加入500mL水，加热至95℃。将滤饼转入反应瓶中，搅拌溶清。加入2.0g的活性炭，搅拌脱色30分钟。用布氏漏斗将反应液趁热过滤，滤液转入反应瓶中。以0.1℃/min的速度降温至70℃，搅拌1小时；以0.1℃/min的速度降温至45℃，搅拌1小时；继续以0.05℃/min的速度降温至0℃，保温搅拌2-3小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。滤饼真空干燥得纯品97g替诺福韦，收率88.2％，纯度99.68％，含缩合杂质0.10％，基因毒杂质14.7ppm，S-异构体杂质0.05％，同分异构体0.06％。
实施例7
向反应瓶中加入300mL的水，开启搅拌。加入110g合成得到的替诺福韦粗品，搅拌10分钟。向反应釜内缓慢滴加30％液碱，调节体系pH值为11-12。搅拌溶清后，在室温下继续搅拌1小时。向澄清溶液中，缓慢滴加36％的盐酸，调节体系pH为2.8-3.4，析出大量固体。调节完后，室温下搅拌2小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。
向另一反应瓶中加入500mL水，加热至95℃。将滤饼转入反应瓶中，搅拌溶清。加入2.0g的活性炭，搅拌脱色30分钟。用布氏漏斗将反应液趁热过滤，滤液转入反应瓶中。以0.1℃/min的速度降温至70℃，搅拌1小时；以0.1℃/min的速度降温至45℃，搅拌1小时；继续以0.05℃/min的速度降温至0℃，保温搅拌2-3小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。滤饼真空干燥得纯品93.5g替诺福韦，收率85.0％，纯度99.71％，含缩合杂质0.09％，基因毒杂质10.4ppm，S-异构体杂质0.06％，同分异构体0.05％。
实施例8
向反应瓶中加入300mL的水，开启搅拌。加入110g合成得到的替诺福韦粗品，搅拌10分钟。向反应釜内缓慢滴加30％的氢氧化钾水溶液，调节体系pH值为11-12。搅拌溶清后，在室温下继续搅拌1小时。向澄清溶液中，缓慢滴加36％的盐酸，调节体系pH为2.8-3.4，析出大量固体。调节完后，室温下搅拌2小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。
向另一反应瓶中加入500mL水，加热至95℃。将滤饼转入反应瓶中，搅拌溶清。加入2.0g的活性炭，搅拌脱色30分钟。用布氏漏斗将反应液趁热过滤，滤液转入反应瓶中。以0.1℃/min的速度降温至70℃，搅拌1小时；以0.1℃/min的速度降温至45℃，搅拌1小时；继续以0.05℃/min的速度降温至0℃，保温搅拌2-3小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。滤饼真空干燥得纯品95.7g替诺福韦，收率87.0％，纯度99.71％，含缩合杂质0.08％，基因毒杂质25.3ppm，S-异构体杂质0.05％，同分异构体0.06％。
实施例9
向反应瓶中加入300mL的水，开启搅拌。加入110g合成得到的替诺福韦粗品，搅拌10分钟。向反应釜内缓慢滴加30％的氢氧化锂的水溶液，调节体系pH值为11-12。搅拌溶清后，在室温下继续搅拌1小时。向澄清溶液中，缓慢滴加36％的盐酸，调节体系pH为2.8-3.4，析出大量固体。调节完后，室温下搅拌2小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。
向另一反应瓶中加入500mL水，加热至95℃。将滤饼转入反应瓶中，搅拌溶清。加入2.0g的活性炭，搅拌脱色30分钟。用布氏漏斗将反应液趁热过滤，滤液转入反应瓶中。以0.1℃/min的速度降温至70℃，搅拌1小时；以0.1℃/min的速度降温至45℃，搅拌1小时；继续以0.05℃/min的速度降温至0℃，保温搅拌2-3小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。滤饼真空干燥得纯品92.8g替诺福韦，收率84.3％，纯度99.69％，含缩合杂质0.10％，基因毒杂质18.4ppm，S-异构体杂质0.06％，同分异构体0.07％。
实施例10
向反应瓶中加入300mL的水，开启搅拌。加入110g合成得到的替诺福韦粗品，搅拌10分钟。向反应釜内缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节体系pH值为7-8。搅拌溶清后，在室温下继续搅拌1小时。向澄清溶液中，缓慢滴加36％的盐酸，调节体系pH为2.8-3.4，析出大量固体。调节完后，室温下搅拌2小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。
向另一反应瓶中加入500mL水，加热至95℃。将滤饼转入反应瓶中，搅拌溶清。加入2.0g的活性炭，搅拌脱色30分钟。用布氏漏斗将反应液趁热过滤，滤液转入反应瓶中。以0.1℃/min的速度降温至70℃，搅拌1小时；以0.1℃/min的速度降温至45℃，搅拌1小时；继续以0.05℃/min的速度降温至0℃，保温搅拌2-3小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。滤饼真空干燥得纯品93.8g替诺福韦，收率85.3％，收率86.3％，纯度99.58％，含缩合杂质0.16％，基因毒杂质35.4ppm，S-异构体杂质0.08％，同分异构体0.07％。
实施例11
向反应瓶中加入300mL的水，开启搅拌。加入110g合成得到的替诺福韦粗品，搅拌10分钟。向反应釜内缓慢滴加饱和碳酸钠水溶液，调节体系pH值为8-9。搅拌溶清后，在室温下继续搅拌1小时。向澄清溶液中，缓慢滴加36％的盐酸，调节体系pH为2.8-3.4，析出大量固体。调节完后，室温下搅拌2小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。
向另一反应瓶中加入500mL水，加热至95℃。将滤饼转入反应瓶中，搅拌溶清。加入2.0g的活性炭，搅拌脱色30分钟。用布氏漏斗将反应液趁热过滤，滤液转入反应瓶中。以0.1℃/min的速度降温至70℃，搅拌1小时；以0.1℃/min的速度降温至45℃，搅拌1小时；继续以0.05℃/min的速度降温至0℃，保温搅拌2-3小时。用布氏漏斗抽滤，滤饼用50mL水洗涤，抽干。滤饼真空干燥得纯品95.8g替诺福韦，收率87.1％，纯度99.61％，含缩合杂质0.15％，基因毒杂质32.1ppm，S-异构体杂质0.06％，同分异构体0.07％。
比较例1
43g替诺福韦粗品在20-25℃下用5％盐酸溶解，再用5％氢氧化钠调pH值至2.5，降温至0-5℃，保温1h，抽滤，固体用水淋洗两次，100℃-105℃烘干得替诺福韦纯品20.9g。收率48.6％，HPLC纯度99.4％，缩合杂质0.29％，基因毒杂质136.7ppm，S-异构体杂质0.26％，同分异构体0.23％。
由上述实施例及比较例可知，本发明提供的纯化方法，得到的替诺福韦具有更高的收率和纯度。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.一种替诺福韦的纯化方法，包括以下步骤：
S1)将替诺福韦粗品溶解于碱液中，调节体系pH值为6～12；
S2)用酸将体系pH值调节至2.8～3.4，分离固体，得到替诺福韦纯品。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤S1)中，调节体系pH值为9～12。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述碱液为碱性化合物的水溶液；所述碱性化合物的水溶液浓度为20％～40％。
4.根据权利要求3所述的纯化方法，其特征在于，所述碱性化合物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述酸为无机酸的水溶液，所述无机酸的水溶液浓度为20％～40％。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤S1)具体为：
将替诺福韦粗品溶解于碱液中，调节体系pH值为6～12，搅拌反应1～2h。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤S2)分离固体后，还包括：
将所述固体溶解于热水中，加入活性炭脱色，热过滤后，滤液经阶梯式降温至0～10℃，析出晶体，得到替诺福韦纯品。
8.根据权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，所述阶梯式降温具体为：
以0.05～0.15℃/min的速度降温至70-75℃，保温1～2h；
以0.05～0.15℃/min的速度降温至40-45℃，保温1～2h；
以0.03～0.07℃/min的速度降温至0～10℃，保温2～3h。
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