CN113214261A - 一种依鲁替尼晶型a的纯化方法 - Google Patents

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竺伟
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明公开了一种依鲁替尼晶型A的纯化方法，该方法为利用晶型转化实现依鲁替尼晶型A的纯化，具体过程为将依鲁替尼晶型A粗品溶解、加入晶种E后得到依鲁替尼晶型E，再将晶型E溶解、结晶得到纯度更高的依鲁替尼晶型A。本发明所述的依鲁替尼晶型A的纯化方法工艺简单、产率高，解决了依鲁替尼结晶A中难除杂质的纯化问题。

Description

一种依鲁替尼晶型A的纯化方法
技术领域：
本发明属于晶型药物技术领域，具体涉及一种依鲁替尼晶型A的纯化方法。
背景技术：
依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的新药，该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合,不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。2013年11月，美国食品药品管理局批准其上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)，2014年7月，美国食品药品管理局批准其用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗。其商品名为 Imbruvica，其化学名称为：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，结构式如下：
Figure BDA0002377229190000011
药理研究表明，不同的晶型，其溶解度、溶解速率、保存的稳定性会有差异，有的甚至会产生显著的改变，所以在药物的生产过程中对原料药晶型的要求是比较严格的，因此方便而又稳定的获得原料药需要的晶型十分重要。
PHARMACYCLICS公司在专利CN104736178中公开了抗癌药物依鲁替尼的多种晶型，其中晶型A是目前的药用晶型。
现有技术合成得到的依鲁替尼晶型A的原料药含量一般在99％左右，单个杂质的含量不能稳定地达到药物的标准，尤其是杂质I和杂质II的含量超过 0.1％。目前文献没有研究利用晶型转化来制备高纯度依鲁替尼晶型A的方法。
Figure 1
发明内容：
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种操作简单易于产业化的依鲁替尼晶型A的纯化方法。
本发明提供了一种依鲁替尼晶型A的纯化方法，具体包括如下步骤：将含有特定单杂的依鲁替尼晶型A粗品转化为晶型E，得到的晶型E再溶解结晶，得到纯度更高的依鲁替尼晶型A。
进一步，所述晶型A的2theta值为5.7°±0.1°，13.6°±0.1°，16.1°±0.1°， 18.9°±0.1°，21.3°±0.1°，21.6°±0.1°。
进一步，所述依鲁替尼晶型A粗品中的特定单杂为杂质I和杂质II。
进一步，将所述依鲁替尼晶型A粗品溶解于二氯甲烷中。
更进一步，将溶解于二氯甲烷的依鲁替尼晶型A用甲苯套蒸，得到的液体冷却。
进一步，向冷却的液体中加入晶种E，转化为依鲁替尼晶型E。
更进一步，将依鲁替尼晶型E溶解于二氯甲烷，用甲醇套蒸。
更进一步，加水析出固体得到纯度更高的依鲁替尼晶型A。
具体的技术方案为：将含有特定单杂的依鲁替尼晶型A粗品溶于二氯甲烷后分别用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和纯化水洗涤，有机相浓缩后再用甲苯套蒸，所得液体冷却并加入晶种E结晶，将得到的依鲁替尼晶型E再用二氯甲烷溶解后用甲醇套蒸，再加入水析出固体得到纯度更高的依鲁替尼晶型A。
本发明的有益效果在于本发明采用的依鲁替尼晶型A的纯化方法，工艺简单，收率高，适合工业化生产，解决了目前依鲁替尼晶型A生产过程中存在单杂难除的问题，使杂质控制达到依鲁替尼原料药的要求。
附图说明
图1实施例1中依鲁替尼晶型A粗品的HPLC图
图2实施例2中依鲁替尼晶型E的XPRD图
图3实施例2中纯化后依鲁替尼晶型A的XPRD图
图4实施例2中纯化后依鲁替尼晶型A的HPLC图
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1依鲁替尼晶型A粗品的制备
Figure BDA0002377229190000041
室温下向250mL反应瓶中加入6.0g化合物I和90mL二氯甲烷。氮气保护下，缓慢滴加4.23g N,N-二异丙基乙胺至反应中，控制温度为0～10℃，搅拌 0.5h；将1.10g丙烯酰氯滴加到反应体系中，搅拌反应1h；然后加入60mL水，搅拌，静置，分液，减压浓缩有机相至干；加入40mL甲醇并加热至45～50℃搅拌溶清，降温至0～10℃并搅拌0.5h；过滤，滤饼用10mL甲醇/水洗涤，得到7.5g湿品，在45℃真空烘箱烘干至恒重得到依鲁替尼晶型A粗品。HPLC图见附图1。
实施例2依鲁替尼晶型A的纯化
室温下将10g依鲁替尼晶型A粗品溶于100mL二氯甲烷中，然后分别用 100mL 0.5N稀盐酸、100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL纯化水洗涤，有机相浓缩，再用100mL甲苯套蒸至小体积，所得液体冷却并加入晶种E，将得到的依鲁替尼晶型E再用40mL二氯甲烷溶解后用30mL甲醇套蒸除去二氯甲烷，再加入水析出8.33g依鲁替尼晶型A固体，纯度为99.85％。晶型E的XPRD图见附图2，晶型A的XPRD图见附图3，纯化后的晶型A的HPLC图见附图4。
实施例3依鲁替尼晶型A的纯化
室温下将100g依鲁替尼晶型A粗品溶于600mL二氯甲烷中，然后分别用 600mL0.5N稀盐酸、600mL饱和碳酸氢钠水溶液和600mL纯化水洗涤，有机相浓缩，再用200mL甲苯套蒸至小体积，所得液体冷却并加入晶种E，将得到的依鲁替尼晶型E再用400mL二氯甲烷溶解后用150mL甲醇套蒸除去二氯甲烷，再加入水析出84.2g固体依鲁替尼晶型A，纯度为99.81％。
实施例4依鲁替尼晶型A的纯化
室温下将500g依鲁替尼晶型A粗品溶于2L二氯甲烷中，然后分别用2L 0.5N稀盐酸、2L饱和碳酸氢钠水溶液和2L纯化水洗涤，有机相浓缩，再用 400mL甲苯套蒸至小体积，所得液体冷却并加入晶种E，将得到的依鲁替尼晶型E再用1L二氯甲烷溶解后用500mL甲醇套蒸除去二氯甲烷，再加入水析出 423g固体依鲁替尼晶型A，纯度为99.81％。
实施例5依鲁替尼晶型A的纯化
室温下将1kg依鲁替尼晶型A粗品溶于5L二氯甲烷中，然后分别用5L 0.5 N稀盐酸、5L饱和碳酸氢钠水溶液和5L纯化水洗涤，有机相浓缩，再用5L 甲苯套蒸至小体积，所得液体冷却并加入晶种E，将得到的依鲁替尼晶型E再用2L二氯甲烷溶解后用2L甲醇套蒸除去二氯甲烷，再加入水析出0.86kg固体依鲁替尼晶型A，纯度为99.73％。

Claims (2)

1.一种依鲁替尼晶型A的纯化方法，其特征在于，将含有特定单杂的依鲁替尼晶型A粗品转化为晶型E，得到的晶型E再溶解结晶，得到纯度更高的依鲁替尼晶型A。
2.一种如权利要求1所述的依鲁替尼晶型A的纯化方法，其特征在于，所述依鲁替尼晶型A粗品中含有的特定单杂为杂质I和杂质II。
Figure 2
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130338172A1 (en) * 2012-06-04 2013-12-19 Pharmacyclics, Inc. Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CN104327085A (zh) * 2013-11-27 2015-02-04 苏州晶云药物科技有限公司 Pci-32765的晶型a及其制备方法
CN105440040A (zh) * 2015-12-23 2016-03-30 浙江京新药业股份有限公司 依鲁替尼的纯化方法
CN106153798A (zh) * 2015-04-22 2016-11-23 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种用于分析依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质的hplc方法以及这些杂质做参比标准的用途
CN106188062A (zh) * 2015-05-08 2016-12-07 苏州鹏旭医药科技有限公司 依鲁替尼的制备方法、依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法
CN109053738A (zh) * 2018-08-29 2018-12-21 浙江工业大学 一种依鲁替尼的溶剂化物及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130338172A1 (en) * 2012-06-04 2013-12-19 Pharmacyclics, Inc. Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CN104327085A (zh) * 2013-11-27 2015-02-04 苏州晶云药物科技有限公司 Pci-32765的晶型a及其制备方法
CN106153798A (zh) * 2015-04-22 2016-11-23 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种用于分析依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质的hplc方法以及这些杂质做参比标准的用途
CN106188062A (zh) * 2015-05-08 2016-12-07 苏州鹏旭医药科技有限公司 依鲁替尼的制备方法、依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法
CN105440040A (zh) * 2015-12-23 2016-03-30 浙江京新药业股份有限公司 依鲁替尼的纯化方法
CN109053738A (zh) * 2018-08-29 2018-12-21 浙江工业大学 一种依鲁替尼的溶剂化物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
徐悦等: "依鲁替尼4种晶型的制备、表征与稳定性研究", 《化学工业与工程》 *

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