CN104844604B - 一种别嘌醇钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度别嘌醇钠的制备方法，是在隔离空气的条件下，将钠碱溶于极性溶剂中，温度≤30℃，加别嘌醇搅拌溶解，过滤，滤液加沉淀剂析晶，过滤，固体于140‑150℃减压干燥2‑3h，即得别嘌醇钠。本发明方法制备的别嘌醇钠的纯度大于99.9%，工艺简捷，操作方便，收率高，成本低，产品纯，更适合工业化生产。

Description

一种别嘌醇钠的制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种已知药物的制备方法，具体地说是一种高纯度别嘌醇钠的制备方法，属于医药技术领域。
二、背景技术
别嘌醇钠(Allopurinonol sodium)，化学名为1,5-二氢-4H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-单钠盐，是用于治疗痛风和防止痛风性肾病、继发性高尿酸血症以及重症癫痫的辅助治疗药物别嘌醇的钠盐，其结构式如下：
别嘌醇水溶性差，只能做成口服固体制剂，临床应用受限，如果将别嘌醇做成钠盐，则水溶性好，可制成注射剂。1996年5月，别嘌醇钠注射用粉针(50mg/瓶，商品名：AloprimTM)在美国上市，治疗白血病、淋巴瘤和各种实体瘤癌症患者由于化疗和放疗引起的体内血和尿中的尿酸水平升高者，和不能耐受口服给药治疗的患者。
别嘌醇钠为弱酸强碱盐，易吸收二氧化碳和水分解成别嘌醇及碳酸氢钠，稳定性差；别嘌醇钠的溶剂化效应强于别嘌醇，在结晶精制过程中往往优先析出别嘌醇，难以得到高纯度的别嘌醇钠结晶；别嘌醇钠原料的制备方法目前未见有专利及文献报道。CN101023950A直接将临床使用量的别嘌醇加氢氧化钠水溶液成盐，脱色，过滤，冻干，制得别嘌醇钠无菌粉末。此方法在原料中引入杂质，并且成盐反应副产物不能有效清除，将全部转入制剂成品中，成品质量可控性不高。
三、发明内容
本发明旨在提供一种高纯度别嘌醇钠的制备方法，所要解决的技术问题是提高别嘌醇钠的纯度和收率，操作简便，成本低，适宜工业化生产。
本发明高纯度别嘌醇钠的制备方法是以别嘌醇为起始原料，在隔离空气的条件下，经成盐结晶，得到高纯度别嘌醇钠，具体过程如下：
在隔离空气的条件下，将钠碱溶于极性溶剂中，控温30℃以下，加别嘌醇搅拌溶解，过滤，滤液加沉淀剂析晶，过滤，固体于140-150℃减压干燥2-3h，即得别嘌醇钠。
所述隔离空气的条件为真空或惰性气体氛围下，其中惰性气体选自氮气或氩气。
所述钠碱选自氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠，优选氢氧化钠。
所述极性溶剂选自水、甲醇、乙醇中的一种或几种，优选水。
所述别嘌醇与钠碱的摩尔比为1:1-1.5。
所述钠碱与极性溶剂的质量体积比为1g:5-10mL。
所述沉淀剂选自四氢呋喃、丙酮、乙二醇二甲醚中的一种或几种，优选丙酮。
所述别嘌醇与沉淀剂的质量体积比为1g:10-15mL。
本发明中别嘌醇钠的具体合成路线可用如下化学反应过程表示：
本发明制得的别嘌醇钠为白色固体，不含结晶水，在395℃分解，热分析（TGA、DSC）结果见图1-2。
本发明制得的别嘌醇钠X-衍射谱特征见图3。
本发明采用杂质对照法检测制得的别嘌醇钠，已知杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E及杂质F均未检出，纯度大于99.9%（HPLC法），结果见表1，色谱图见图4-5。分析方法如下：
色谱柱：YMC-Pack ODS-A C18（250mm×4.6mm，5.0μm）
流动相A：磷酸二氢钾溶液（称取1.25g磷酸二氢钾，加水1000ml使溶解。）；
流动相B：甲醇；
检测波长：220nm；
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
进样量：20μl；
样品浓度：0.6mg/ml
洗脱梯度：
时间（分） 流动相A（%） 流动相B（%）
0.0 90 10
30.0 65 35
35.0 65 35
36.0 90 10
46.0 90 10
表1别嘌醇钠有关物质检测结果
名称 相对保留时间 含量
杂质A 0.57 0.011%
杂质C 0.81 0
杂质B 0.85 0
别嘌醇钠 1 99.962%
杂质D 3.79 0
杂质E 4.04 0
杂质F 5.44 0
其他最大单杂 1.20 0.027%
总杂 / 0.038%
本发明制得的别嘌醇钠含水量小于0.2%（费休氏法）。
《中国药典》规定原料药残留溶剂四氢呋喃≤0.072%、丙酮≤0.5%、乙二醇二甲醚≤0.01%、甲醇≤0.3%、乙醇≤0.5%。本发明制得的别嘌醇钠采用气相色谱法检测可能残留溶剂含量，四氢呋喃、丙酮、乙二醇二甲醚、甲醇或乙醇均未检出，溶剂残留量均符合现行药典规定。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供一种可作注射用原料使用的高纯度别嘌醇钠的合成工艺，克服了现有别嘌醇钠冻干技术中的缺陷和不足，具有明显的创造性，具备较大的积极进步效果和实际应用价值；本发明合成原料及反应试剂廉价易得，反应条件 温和，操作简便，收率高，适合工业化制备。
四、附图说明
图1是别嘌醇钠差热（DSC）分析图。从图1可以看出，本发明制得的别嘌醇钠DSC图在350℃以下没有明显的吸热峰，本品分解温度约395℃。
图2是别嘌醇钠热重（TGA）分析图。从图2可以看出，本发明制得的别嘌醇钠TGA图在350℃以下为平台，约370℃开始快速分解失重，表明本品不含结晶水。
图3是别嘌醇钠X-衍射图。从图3可以看出，本发明制得的别嘌醇钠具有良好的结晶性。X射线衍射数据见表2。
图4是别嘌醇钠已知杂质定位色谱图。图4中所示的色谱峰，杂质A、杂质C、杂质B、别嘌醇钠、杂质D、杂质E、杂质F依次出峰，保留时间分别为：3.848、5.427、5.728、6.725、25.498、27.148、36.570min。
图5是别嘌醇钠有关物质HPLC色谱图。从图5可以看出，杂质C、杂质B、杂质D、杂质E及杂质F均未检出，杂质A（保留时间：3.883min）含量为0.011%，未知杂质（保留时间：8.157min）含量为0.027%。
五、具体实施方式
实施例1：
向1L的四口瓶中通入氮气，加水160ml、氢氧化钠32g，搅拌溶解，控温20-30℃，分批加入别嘌醇100g，搅拌溶解，过滤，滤液转移至2L四口瓶，通氮气保护，控温15-25℃，1h内滴加丙酮600ml，滴毕，搅拌析晶1h，过滤，用丙酮适量洗涤，收集固体，140-150℃减压干燥2h，得白色粉末95g，收率81.8%，纯度99.96%（HPLC法）。
元素分析为C5H3N4Na
分析项目 C（%） H（%） N（%） Na（%）
理论值 37.99 1.91 35.44 14.54
实测值 37.91 1.93 35.44 14.55
TOF-MS[M-Na]+：135.1
IR(KBr)ν(cm-1)：3199，3103，3001，1595，1530，1299
1HNMR(D2O)δ：8.12（s,1H,CH），8.13(m,1H,CH)
X射线衍射数据见表2。
表2本发明别嘌醇钠的X射线衍射数据
编号 2θ角 d值
1 8.650 10.214
2 10.817 8.172
3 13.417 6.594
4 15.134 5.850
5 16.772 5.282
6 17.371 5.101
7 19.161 4.628
8 21.152 4.197
9 28.502 3.129
实施例2：
向1L的四口瓶中通入氮气，加甲醇400ml、甲醇钠40g，搅拌溶解，控温10-15℃，分批加入别嘌醇100g，搅拌溶解，过滤，滤液转移至2L四口瓶，通氮气保护，控温15-25℃，1h内滴加四氢呋喃600ml，滴毕，搅拌析晶1h，过滤，用丙酮适量洗涤，收集固体，140-150℃减压干燥3h，得白色粉末92g，收率79.2%，纯度99.92%（HPLC法）。
实施例3：
向1L的四口瓶中通入氮气，加乙醇500ml、乙醇钠50g，搅拌溶解，控温0-10℃，分批加入别嘌醇100g，搅拌溶解，过滤，滤液转移至2L四口瓶，通氮气保护，控温15-25℃，1h内滴加乙二醇二甲醚900ml，滴毕，搅拌析晶1h，过滤，用乙二醇二甲醚适量洗涤，收集固体，140-150℃减压干燥3h，得白色粉末88g，收率75.8%，纯度99.95%（HPLC法）。

Claims (4)

1.一种别嘌醇钠的制备方法，其特征在于按以下步骤操作：
在隔离空气的条件下，将钠碱溶于极性溶剂中，温度≤30℃，加别嘌醇搅拌溶解，过滤，滤液加沉淀剂析晶，过滤，固体于140-150℃减压干燥2-3h，即得别嘌醇钠；
所述隔离空气的条件为真空或惰性气氛，所述惰性气体为氮气或氩气；
所述钠碱选自氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠；
所述极性溶剂选自水、甲醇、乙醇中的一种或几种；
所述别嘌醇与钠碱的摩尔比为1:1-1.5；
所述钠碱与所述极性溶剂的质量体积比为1g:5-10mL；所述别嘌醇与所述沉淀剂的质量体积比为1g:10-15mL；
所述沉淀剂选自四氢呋喃、丙酮、乙二醇二甲醚中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述钠碱为氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述极性溶剂为水。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述沉淀剂为丙酮。
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